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紅辣椒火辣辣,鎮痛減肥抗癌症

credit: CC by L'Olio@flickr

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文 / Moheb Costandi

編譯 / 不懂世的豬

起初有一種歡愉的刺痛感,隨後你的整個口腔會有著火一般的燒灼感。你大汗淋漓,眼淚與鼻涕橫流。你喘著粗氣喝水,卻感覺沒有東西能澆滅這團火焰。然而一旦這種痛感消退,你就懷疑自己會在下次尋找更大的刺激。

享用過咖哩的人都知道這種感受。數個世紀以來,大廚們一直在運用紅辣椒和其他辣椒來調配他們的烹飪試驗。但直到大約十幾年前,科學家才開始理解我們如何品味辛辣食物。現在,他們不但知道怎麼解釋紅辣椒和青芥末的火熱感,也能解釋薄荷腦之類的香料如何產生冰涼感。

該發現的意義不僅局限於食物烹飪。同樣的機制構建了身體內部的「測溫儀」,一些動物甚至利用這個機制在黑暗中視物。理解這種機制,讓小小的紅辣椒開啟了研究的新領域。這個領域的內容很豐富,涉及到慢性疼痛、肥胖症和癌症等等。

故事要從1997年說起。雖然長期以來人們都在嘗試推測辣椒火熱感的來源,但直到這一年,美國加利福尼亞大學舊金山分校戴維·朱麗葉斯(David Julius)的團隊才第一次發現,其關鍵組分辣椒素(capsaicin )是如何「點燃」我們口腔的。我們絕大多數的感覺取決於特定細胞表面的特定「通道」,每一個通道與不同類型的刺激相關。當這個通道被激活時,細胞上的孔打開,允許電荷以離子形式(帶電粒子)流入。這些離子通道常在神經上發現,離子的流入能引發電脈衝。

與辣椒素對應的通道可能有很多,但經過一些精妙的基因學研究,朱麗葉斯將它確定了下來——就是被稱之為TRPV1的通道。至關重要的是,朱麗葉斯隨後指出,這個通道與令人難受的高溫(大約43℃以上)相關聯,這樣的溫度足以損傷組織。這就簡單明了地解釋了,為什麼吃紅辣椒的感覺像是把口腔點著了似的。

先前人們就認為,其他的TRP通道與一系列感覺有關,但發現它們構建了我們的內部測溫儀,這還是第一次。沒過多久,相關的蛋白質通道就被人發現,可以用來解釋其他溫度和食物相聯的感覺。比如2002年,朱麗葉斯發現了TRPM8通道,該通道會被相對冰涼的溫度所激活,對應的溫度大約是10℃到30℃。這個通道也能被薄荷腦激活,從而給人帶來冰涼感。

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我們體內不同的TRP蛋白對應於不同的溫度範圍,也能被不同的食物激活。因此,紅辣椒才會火辣辣,薄荷才會涼絲絲。圖片來源:《新科學家》

溫度感知

在確認了TRPM8通道後,朱麗葉斯和他的同事改造了一批小鼠的基因,以進行下一步試驗。這些小鼠攜帶了該通道基因的兩份有缺陷的拷貝,正常情況下這個基因編碼的是該通道的蛋白質。隨後他們將這些小鼠置於有兩個小隔間的盒子中,每個小隔間的環境溫度不一樣,藉此來測試動物對寒冷的敏感度,並與那些正常的同窩幼崽的行為進行對比。

試驗結果顯示,正常的小鼠有一種強烈的選擇偏好,即選擇溫度保持在30℃的小隔間,而基因工程改造過的小鼠能長時間愉悅地待在較冷的小隔間裡,只有當溫度低於15℃之後才傾向於選擇暖和的小隔間。同時,比起正常的同窩幼崽,它們識別冰涼和溫暖表面的能力要弱很多。

研究者正在填補我們對身體恆溫器理解的其他空白。他們的研究使得我們清楚認識到,有些動物進化出了令人驚奇的恆溫機制。比如,響尾蛇和吸血蝙蝠就有一種極度敏感的TRPA1通道的變體,這種通道變體與大約10℃的溫度相對應,與它們的紅外熱成像系統相協作。

然而,這種對感覺的新理解只引起了一半的興奮,正如隨後所顯露的那樣,這些通道的職責很廣,很可能在一系列紊亂中發揮作用。在與痛覺刺激對應的神經上發現這些通道,引起了人們特別的興趣——這些通道可以起到一種開關的作用,能放大或降低神經的敏感性。當這些機制由於特定的變異而起反作用時,即使在最輕微的溫度變化也能產生劇烈的疼痛。但另一方面,這些通道為研究新型鎮痛劑打開了一扇充滿希望的大門,利用這些通路作為控制疼痛的切入點,具有潛在的可能性。

最初,絕大多數的研究著眼於TRPV1——朱麗葉斯發現的第一個通道。不幸的是,通過這個途徑來改變痛覺遠比開始看起來要困難,因為人們很快就發現,潛在藥物會產生不需要的並可能有危險的副作用。因為TRPV1與高溫監測有關,任何封閉它功能的東西都會使得人們對造成疼痛的高溫不夠敏感。這意味著會更容易受傷,比如在淋熱水浴時燙傷自己。此外,鑑於該通道與核心體溫調節相關,封閉這個通道的藥物能導致危險的高燒。 「每一個主要的製藥公司都擠進來了,」英國倫敦大學學院的疼痛學家約翰·伍德(John Wood)說,「投入了大約600億美元用來嘗試製造基於TRPV1的藥物。我們製造了數百個候選藥物,並仔細研究了它們的特徵,但沒有一個是有用的。」

這樣的問題讓許多研究人員灰心喪氣,但是如果我們更好地理解這些通道與它們臨近環境的相互作用,也許還有辦法。 2013年,英國劍橋大學的彼得·麥克諾頓(Peter McNaughton)及其同事發現了一種蛋白質,能在發炎時調節TRPV1的功能。這種被稱為AKAP79的蛋白質,似乎能將細胞的分子轉變為特定構造。 「它能將一些信號通路的組分聚集到細胞內的合適位置,以便在通路開啟後能整裝待發,」同在劍橋大學領導這項研究的瓊·貝特西(Joan Btesh)解釋說。當這種蛋白質過量時,TRPV1通道產生神經脈衝的閾值會降低。這就意味著,通常無害的溫度會讓人感覺到疼痛——這便是慢性疼痛的一系列問題,包括纖維性肌痛、偏頭痛以及某些損傷。

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研究與紅辣椒有關的TRP蛋白,已經成為醫藥界的一大熱門方向,有望開發出針對慢性疼痛、肥胖甚至癌症的新藥物。圖片來源:《新科學家》

嘴角流涎

幸運的是,應該會有途徑能夠逆轉這個效應。麥克諾頓和貝特西的團隊發現了一種化學物質,可以阻止AKAP79蛋白與TRPV1蛋白通道的結合,從而減少與炎症相關的疼痛。而且至關重要的是,它不會減少對熱度的敏感性。貝特西說:「通過封閉兩種蛋白的相互作用,我們減少了與刺激相關的可用TRPV1通道的數量,並防止已經位於細胞膜上的通道發生修飾。」到目前為止,小鼠試驗是肯定這一點的。

其他人正在尋找將這些藥物小範圍運用於身體的方法,以製造更好的局部鎮痛劑。目前,牙醫用的局部麻醉藥有一個很不愉快的效果,那就是它放倒了你所有的神經細胞,包括那些與肌肉運動相關的神經,讓你的面部暫時麻痺。其中一個解決方案就是,運用紅辣椒中的辣椒素或者相應的分子,作為一種優先關閉疼痛神經的鑰匙:通過臨時打開熱通道,建立一個鎮痛劑的入口,隨後在細胞內以自己的方式起作用。由於與肌肉運動相關的神經沒有相同的受體,它們就不受到影響,因此受藥者就不至於口水橫流了。

考慮到神經細胞上有許多溫度通道,因此可能還會有許多其他靶點。舉例來說,在許多疼痛狀態下,比如骨關節炎,眾所周知降溫有一定的鎮痛效果,且對炎症有舒緩作用。這很可能與TRPM8有關,但其他的TRP通道也可能會起作用,因而情況相當複雜。鑑於這些通路過於活躍可能會引起對寒冷的過度敏感,想找到一個舒服的平衡點不太容易。

與此同時,其他研究人員正在研究如何利用這些通道來對抗肥胖。其中一個思路是,利用這些通道擾亂身體的恆溫器,以控制能量消耗,從而燃燒多餘的體重。很明顯,這必須很謹慎——除了可能出現那些在緩解疼痛研究中遇到的危險,其益處也是不可預測的。例如,你可以認為破壞熱度感受機制能夠使其產生處在寒冷溫度時的反應,激發自動機制以燃燒更多熱量來補償。但是動物研究的結果是矛盾的:一些研究中,缺乏TRPV1受體的小鼠體重減輕,而在另一些試驗中體重卻在增加。

溫和地刺激TRPV1受體,可能是一個解決方案。舉例來說,激活TRPV1通道似乎壓制了脂肪細胞的產生,而這種細胞專門以脂肪的形式來儲存能量。其他研究則暗示,刺激該通道能燃燒已經形成的脂肪。由於它與味覺有關,可能對飯後飽腹感也有貢獻,可以防止我們吃得過多。

雖然準確原因還在討論,但到目前為止,人體試驗是充滿希望的。舉例來說,實驗對象每天攝入一定常規劑量的辣椒素,能量消耗會出現適度的增加——足以在數月後產生穩定的體重減輕。

也許最為驚人的發現是,這些通道可能與腫瘤生長相關。比如說,TRPM8,允許我們品嚐薄荷的通道,已知在前列腺癌中有著異常高的含量。癌症越嚴重,這種蛋白在癌細胞中含量就越高。動物研究揭示,這個通道可能與引起細胞分化的細胞信號通路協作。由於這些通道也在血管上皮細胞中發現,它們通過促進滋養腫瘤的血管形成,可能對癌症的擴散也有貢獻。

因此以TRPM8離子通道為靶點,可以提供一個控制癌細胞增長的方法。其中一個實驗表明,抑制TRPM8活性的化學物質能減緩在培養皿中生長的前列腺癌細胞的增殖速度。這樣的試驗會最終有望產生阻止癌症擴散的藥物。事實上,有一項臨床試驗正在進行中。

朱麗葉斯最初的研究只是想揭示紅辣椒導致火辣的秘密,而現在這些前景已遠遠超越了這個目的。曾經看起來像是咖哩大愛的好奇心,如今卻在醫療事業上刻上了濃重的一筆。

目前至少有一件事我們可以確定,那就是現在的醫藥領域,幾乎沒有哪個領域的研究能這麼熱門了。

編譯自:《新科學家》,Curry cure: Chillies are the hot new thing in medicine

延伸閱讀

比分娩還慘

極度的熱或冷會讓我們所有人感覺到疼痛,但是對一些人來說,即使是很小的溫度變化也會很難受。 2010年,英國倫敦大學學院的約翰·伍德及其同事在一戶哥倫比亞家庭中,識別了一種稱為家族偶發性疼痛綜合徵的疾病,他們自述有嚴重的疼痛綜合徵。

「在變冷或疲勞的情況下,這些人會遭受胸痛的折磨,能他們疼暈過去,」伍德說,「他們要兩個小時後才能緩解過來,但已經疼得精疲力竭。女人們則說,這種疼痛比分娩時還厲害。」

伍德的團隊在對該家庭成員的基因組測序後,識別出TRPA1基因上的一個突變,看起來是這個家庭悲劇的幕後元兇。這個基因編碼細胞表面的受體蛋白,或稱為通道,先前認為與極冷的溫度相關。伍德及他的同事們所識別的這個突變,不是使TRPA1失效,而是使這個通道更為敏感,因此TRPA1蛋白質在應該休息時卻變得很活躍。

伍德補充道,這種疼痛綜合徵可能是發現這種突變的哥倫比亞家庭所獨有的。所以即使這個研究給出了有益的洞見,即疼痛與TRP通道相關,醫藥​​公司也不太可能會花錢來研發緩解這個家庭急性不適的方法。

他們叫他冰人……

維姆·霍夫(Wim Hof​​)這位59歲的荷蘭人,有著非凡的長時間抵禦極低溫度的能力。這種能力讓他獲得了至少20項的世界紀錄。 2009年,霍夫用兩天時間就完成乞力馬扎羅山的登頂,除了一條短褲什麼都沒穿。同年晚些時候,他在芬蘭緯度高於北極圈的地方跑完了全程馬拉松,溫度大約-20℃——同樣,僅穿了短褲。 2011年,他打破了自己保持的冰水忍耐的世界紀錄,浸沒在冰水中長達近2小時。

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被稱為「冰人」的維姆·霍夫。圖片來源:rnw.nl

霍夫將這歸於自己用意識控制肉體功能的能力。 「精神戰勝物質,」他說,「我通過呼吸訓練學習控制神經、心血管和免疫系統。這使得我能在寒冷中停留更長時間,忍受更大的疼痛。」

霍夫的聲明得到了科學證據的支持。荷蘭奈梅亨拉德邦大學2012年的案例研究指出,他的冥想法看起來能產生受控的壓力反應,減少通常來自於冰冷天氣的不舒適感。

基因學很可能也起到了一些作用,因為有個特定的基因能產生寒冷敏感度的個體差異。這個基因編碼一種受體蛋白或通道,稱為TRPM8,通常存在於疼痛感受神經纖維的亞組中。特定的TRPM8變體可以使人們對能產生疼痛的低溫更敏感或更不敏感,有某些突變甚至可能使人們對低溫徹底沒有感覺。

「我還不知道任何人類TRPM8基因的可識別的突變,」美國加利福尼亞大學舊金山分校的生理學家朱麗葉斯說,「但是一些人,比如霍夫,聽起來像是可進行DNA測序的合適人選。」

 

轉載自果殼網

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