文 / Moheb Costandi
編譯 / 不懂世的豬
起初有一種歡愉的刺痛感，隨後你的整個口腔會有著火一般的燒灼感。你大汗淋漓，眼淚與鼻涕橫流。你喘著粗氣喝水，卻感覺沒有東西能澆滅這團火焰。然而一旦這種痛感消退，你就懷疑自己會在下次尋找更大的刺激。
享用過咖哩的人都知道這種感受。數個世紀以來，大廚們一直在運用紅辣椒和其他辣椒來調配他們的烹飪試驗。但直到大約十幾年前，科學家才開始理解我們如何品味辛辣食物。現在，他們不但知道怎麼解釋紅辣椒和青芥末的火熱感，也能解釋薄荷腦之類的香料如何產生冰涼感。
該發現的意義不僅局限於食物烹飪。同樣的機制構建了身體內部的「測溫儀」，一些動物甚至利用這個機制在黑暗中視物。理解這種機制，讓小小的紅辣椒開啟了研究的新領域。這個領域的內容很豐富，涉及到慢性疼痛、肥胖症和癌症等等。
故事要從1997年說起。雖然長期以來人們都在嘗試推測辣椒火熱感的來源，但直到這一年，美國加利福尼亞大學舊金山分校戴維·朱麗葉斯（David Julius）的團隊才第一次發現，其關鍵組分辣椒素（capsaicin ）是如何「點燃」我們口腔的。我們絕大多數的感覺取決於特定細胞表面的特定「通道」，每一個通道與不同類型的刺激相關。當這個通道被激活時，細胞上的孔打開，允許電荷以離子形式（帶電粒子）流入。這些離子通道常在神經上發現，離子的流入能引發電脈衝。
與辣椒素對應的通道可能有很多，但經過一些精妙的基因學研究，朱麗葉斯將它確定了下來——就是被稱之為TRPV1的通道。至關重要的是，朱麗葉斯隨後指出，這個通道與令人難受的高溫（大約43℃以上）相關聯，這樣的溫度足以損傷組織。這就簡單明了地解釋了，為什麼吃紅辣椒的感覺像是把口腔點著了似的。
先前人們就認為，其他的TRP通道與一系列感覺有關，但發現它們構建了我們的內部測溫儀，這還是第一次。沒過多久，相關的蛋白質通道就被人發現，可以用來解釋其他溫度和食物相聯的感覺。比如2002年，朱麗葉斯發現了TRPM8通道，該通道會被相對冰涼的溫度所激活，對應的溫度大約是10℃到30℃。這個通道也能被薄荷腦激活，從而給人帶來冰涼感。
溫度感知
在確認了TRPM8通道後，朱麗葉斯和他的同事改造了一批小鼠的基因，以進行下一步試驗。這些小鼠攜帶了該通道基因的兩份有缺陷的拷貝，正常情況下這個基因編碼的是該通道的蛋白質。隨後他們將這些小鼠置於有兩個小隔間的盒子中，每個小隔間的環境溫度不一樣，藉此來測試動物對寒冷的敏感度，並與那些正常的同窩幼崽的行為進行對比。
試驗結果顯示，正常的小鼠有一種強烈的選擇偏好，即選擇溫度保持在30℃的小隔間，而基因工程改造過的小鼠能長時間愉悅地待在較冷的小隔間裡，只有當溫度低於15℃之後才傾向於選擇暖和的小隔間。同時，比起正常的同窩幼崽，它們識別冰涼和溫暖表面的能力要弱很多。
研究者正在填補我們對身體恆溫器理解的其他空白。他們的研究使得我們清楚認識到，有些動物進化出了令人驚奇的恆溫機制。比如，響尾蛇和吸血蝙蝠就有一種極度敏感的TRPA1通道的變體，這種通道變體與大約10℃的溫度相對應，與它們的紅外熱成像系統相協作。
然而，這種對感覺的新理解只引起了一半的興奮，正如隨後所顯露的那樣，這些通道的職責很廣，很可能在一系列紊亂中發揮作用。在與痛覺刺激對應的神經上發現這些通道，引起了人們特別的興趣——這些通道可以起到一種開關的作用，能放大或降低神經的敏感性。當這些機制由於特定的變異而起反作用時，即使在最輕微的溫度變化也能產生劇烈的疼痛。但另一方面，這些通道為研究新型鎮痛劑打開了一扇充滿希望的大門，利用這些通路作為控制疼痛的切入點，具有潛在的可能性。
最初，絕大多數的研究著眼於TRPV1——朱麗葉斯發現的第一個通道。不幸的是，通過這個途徑來改變痛覺遠比開始看起來要困難，因為人們很快就發現，潛在藥物會產生不需要的並可能有危險的副作用。因為TRPV1與高溫監測有關，任何封閉它功能的東西都會使得人們對造成疼痛的高溫不夠敏感。這意味著會更容易受傷，比如在淋熱水浴時燙傷自己。此外，鑑於該通道與核心體溫調節相關，封閉這個通道的藥物能導致危險的高燒。 「每一個主要的製藥公司都擠進來了，」英國倫敦大學學院的疼痛學家約翰·伍德（John Wood）說，「投入了大約600億美元用來嘗試製造基於TRPV1的藥物。我們製造了數百個候選藥物，並仔細研究了它們的特徵，但沒有一個是有用的。」
這樣的問題讓許多研究人員灰心喪氣，但是如果我們更好地理解這些通道與它們臨近環境的相互作用，也許還有辦法。 2013年，英國劍橋大學的彼得·麥克諾頓（Peter McNaughton）及其同事發現了一種蛋白質，能在發炎時調節TRPV1的功能。這種被稱為AKAP79的蛋白質，似乎能將細胞的分子轉變為特定構造。 「它能將一些信號通路的組分聚集到細胞內的合適位置，以便在通路開啟後能整裝待發，」同在劍橋大學領導這項研究的瓊·貝特西（Joan Btesh）解釋說。當這種蛋白質過量時，TRPV1通道產生神經脈衝的閾值會降低。這就意味著，通常無害的溫度會讓人感覺到疼痛——這便是慢性疼痛的一系列問題，包括纖維性肌痛、偏頭痛以及某些損傷。
嘴角流涎
幸運的是，應該會有途徑能夠逆轉這個效應。麥克諾頓和貝特西的團隊發現了一種化學物質，可以阻止AKAP79蛋白與TRPV1蛋白通道的結合，從而減少與炎症相關的疼痛。而且至關重要的是，它不會減少對熱度的敏感性。貝特西說：「通過封閉兩種蛋白的相互作用，我們減少了與刺激相關的可用TRPV1通道的數量，並防止已經位於細胞膜上的通道發生修飾。」到目前為止，小鼠試驗是肯定這一點的。
其他人正在尋找將這些藥物小範圍運用於身體的方法，以製造更好的局部鎮痛劑。目前，牙醫用的局部麻醉藥有一個很不愉快的效果，那就是它放倒了你所有的神經細胞，包括那些與肌肉運動相關的神經，讓你的面部暫時麻痺。其中一個解決方案就是，運用紅辣椒中的辣椒素或者相應的分子，作為一種優先關閉疼痛神經的鑰匙：通過臨時打開熱通道，建立一個鎮痛劑的入口，隨後在細胞內以自己的方式起作用。由於與肌肉運動相關的神經沒有相同的受體，它們就不受到影響，因此受藥者就不至於口水橫流了。
考慮到神經細胞上有許多溫度通道，因此可能還會有許多其他靶點。舉例來說，在許多疼痛狀態下，比如骨關節炎，眾所周知降溫有一定的鎮痛效果，且對炎症有舒緩作用。這很可能與TRPM8有關，但其他的TRP通道也可能會起作用，因而情況相當複雜。鑑於這些通路過於活躍可能會引起對寒冷的過度敏感，想找到一個舒服的平衡點不太容易。
與此同時，其他研究人員正在研究如何利用這些通道來對抗肥胖。其中一個思路是，利用這些通道擾亂身體的恆溫器，以控制能量消耗，從而燃燒多餘的體重。很明顯，這必須很謹慎——除了可能出現那些在緩解疼痛研究中遇到的危險，其益處也是不可預測的。例如，你可以認為破壞熱度感受機制能夠使其產生處在寒冷溫度時的反應，激發自動機制以燃燒更多熱量來補償。但是動物研究的結果是矛盾的：一些研究中，缺乏TRPV1受體的小鼠體重減輕，而在另一些試驗中體重卻在增加。
溫和地刺激TRPV1受體，可能是一個解決方案。舉例來說，激活TRPV1通道似乎壓制了脂肪細胞的產生，而這種細胞專門以脂肪的形式來儲存能量。其他研究則暗示，刺激該通道能燃燒已經形成的脂肪。由於它與味覺有關，可能對飯後飽腹感也有貢獻，可以防止我們吃得過多。
雖然準確原因還在討論，但到目前為止，人體試驗是充滿希望的。舉例來說，實驗對象每天攝入一定常規劑量的辣椒素，能量消耗會出現適度的增加——足以在數月後產生穩定的體重減輕。
也許最為驚人的發現是，這些通道可能與腫瘤生長相關。比如說，TRPM8，允許我們品嚐薄荷的通道，已知在前列腺癌中有著異常高的含量。癌症越嚴重，這種蛋白在癌細胞中含量就越高。動物研究揭示，這個通道可能與引起細胞分化的細胞信號通路協作。由於這些通道也在血管上皮細胞中發現，它們通過促進滋養腫瘤的血管形成，可能對癌症的擴散也有貢獻。
因此以TRPM8離子通道為靶點，可以提供一個控制癌細胞增長的方法。其中一個實驗表明，抑制TRPM8活性的化學物質能減緩在培養皿中生長的前列腺癌細胞的增殖速度。這樣的試驗會最終有望產生阻止癌症擴散的藥物。事實上，有一項臨床試驗正在進行中。
朱麗葉斯最初的研究只是想揭示紅辣椒導致火辣的秘密，而現在這些前景已遠遠超越了這個目的。曾經看起來像是咖哩大愛的好奇心，如今卻在醫療事業上刻上了濃重的一筆。
目前至少有一件事我們可以確定，那就是現在的醫藥領域，幾乎沒有哪個領域的研究能這麼熱門了。
編譯自：《新科學家》，Curry cure: Chillies are the hot new thing in medicine
延伸閱讀
比分娩還慘
極度的熱或冷會讓我們所有人感覺到疼痛，但是對一些人來說，即使是很小的溫度變化也會很難受。 2010年，英國倫敦大學學院的約翰·伍德及其同事在一戶哥倫比亞家庭中，識別了一種稱為家族偶發性疼痛綜合徵的疾病，他們自述有嚴重的疼痛綜合徵。
「在變冷或疲勞的情況下，這些人會遭受胸痛的折磨，能他們疼暈過去，」伍德說，「他們要兩個小時後才能緩解過來，但已經疼得精疲力竭。女人們則說，這種疼痛比分娩時還厲害。」
伍德的團隊在對該家庭成員的基因組測序後，識別出TRPA1基因上的一個突變，看起來是這個家庭悲劇的幕後元兇。這個基因編碼細胞表面的受體蛋白，或稱為通道，先前認為與極冷的溫度相關。伍德及他的同事們所識別的這個突變，不是使TRPA1失效，而是使這個通道更為敏感，因此TRPA1蛋白質在應該休息時卻變得很活躍。
伍德補充道，這種疼痛綜合徵可能是發現這種突變的哥倫比亞家庭所獨有的。所以即使這個研究給出了有益的洞見，即疼痛與TRP通道相關，醫藥公司也不太可能會花錢來研發緩解這個家庭急性不適的方法。
他們叫他冰人……
維姆·霍夫（Wim Hof）這位59歲的荷蘭人，有著非凡的長時間抵禦極低溫度的能力。這種能力讓他獲得了至少20項的世界紀錄。 2009年，霍夫用兩天時間就完成乞力馬扎羅山的登頂，除了一條短褲什麼都沒穿。同年晚些時候，他在芬蘭緯度高於北極圈的地方跑完了全程馬拉松，溫度大約-20℃——同樣，僅穿了短褲。 2011年，他打破了自己保持的冰水忍耐的世界紀錄，浸沒在冰水中長達近2小時。
霍夫將這歸於自己用意識控制肉體功能的能力。 「精神戰勝物質，」他說，「我通過呼吸訓練學習控制神經、心血管和免疫系統。這使得我能在寒冷中停留更長時間，忍受更大的疼痛。」
霍夫的聲明得到了科學證據的支持。荷蘭奈梅亨拉德邦大學2012年的案例研究指出，他的冥想法看起來能產生受控的壓力反應，減少通常來自於冰冷天氣的不舒適感。
基因學很可能也起到了一些作用，因為有個特定的基因能產生寒冷敏感度的個體差異。這個基因編碼一種受體蛋白或通道，稱為TRPM8，通常存在於疼痛感受神經纖維的亞組中。特定的TRPM8變體可以使人們對能產生疼痛的低溫更敏感或更不敏感，有某些突變甚至可能使人們對低溫徹底沒有感覺。
「我還不知道任何人類TRPM8基因的可識別的突變，」美國加利福尼亞大學舊金山分校的生理學家朱麗葉斯說，「但是一些人，比如霍夫，聽起來像是可進行DNA測序的合適人選。」
轉載自果殼網
