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不用觀落陰,DNA帶你重回人類大歷史現場 ——古代DNA追追追(上)

生命逝去,但DNA 還在

DNA 是生物代代相傳的遺傳物質,藉由定序、比較 DNA 序列,遺傳學家能夠獲取大筆訊息。絕大多數 DNA 研究的樣本來自活跳跳的生物,可是古代 DNA(ancient DNA),卻是由死去多時的遺骸,甚至是幾萬、幾十萬年前的化石或沉積物中,取得研究材料。

古代 DNA 是近來發展最迅速,取得成果最豐富的學術領域之一。如帕波(Svante Pääbo)所言:「除了非常聰明的人之外,重大突破幾乎都伴隨重大的科技進展。」古代 DNA 的研究歷史,本身就是一部科技發展史。

帕波在 1980 年代初期,是瑞典一位鑽研免疫學的博士學生,在學習當年最先進的分子生物學之餘,仍保有對神秘古埃及的熱愛,於是異想天開的試圖結合兩者——取得埃及木乃伊的 DNA,沒想到還真的讓他成功了。他把成果正式發表後,成為史上最早研究人類古代 DNA 的論文,隨後帕波正式轉行,開創了古代 DNA 此一全新學門。[1]

從 1985 年到現在,30 多年來,生物學研究的方法不斷進步。帕波 1985 年發表論文時,PCR 仍尚未發明,要靠培養細菌大量複製 DNA;接下來有了 PCR,讓實驗方便、加速許多,帕波也靠著 PCR,率先取得尼安德塔人的粒線體 DNA。[2]

非常聰明的帕波。圖/取自 wiki

從 PCR 到次世代定序

PCR 的全名是聚合酶連鎖反應(polymerase chain reaction),無疑是劃時代的偉大發明,只要針對特定目標設計引子,就能抓到 DNA 片段,大量複製,接著加以定序,造福無數生物研究者。然而,即使證實可以用 PCR 取得古代 DNA,它一次只能定序幾百個核苷酸,要重現多達 30 億個核苷酸,如尼安德塔人基因組這般的龐然大物,PCR 實在力有未逮。

假如每次幾百、幾百的定序,30 億數量雖大,精衛填海也不是不可能。問題是,古代 DNA 的樣本來源有限,假如想定序古埃及法老圖坦卡門的基因組,只能從他的木乃伊取樣,可是 DNA 定序會摧毀樣本,難道為了得知圖坦卡門的基因組,要將如此珍貴的古文物毀滅嗎?

圖坦卡門黃金面具。圖/取自 wiki

至於尼安德塔人的遺骸,儘管不能說少,卻也是幾萬年前的寶貴化石,限量是很殘酷的。何況生物去世後,DNA 就會開始分解、破壞,所以很多古代樣本中,其實早已沒有 DNA 留存。另一方面,古代樣本被現代 DNA 汙染的問題,PCR 也不太容易處理。

要是沒有次世代定序(next generation sequencing,簡稱 NGS),不可能發展基因體學,也不會有如此豐收的古代 DNA 研究成果。次世代定序大致上,會將樣本內的 DNA 斷成小段,然後將符合標準的一網打盡,通通定序,再拼湊回完整的基因組。對於古代 DNA 而言,由於其年久失修,本來就會斷成小片段,因此十分適合次世代定序。

修改自:Ryan Somma@Flickr

帕波為了取得尼安德塔基因組,引進當時最先進的次世代定序技術,順利克服古代 DNA 樣本稀缺,以及容易汙染兩大問題,終於在 2010 年,發表了第一個尼安德塔人的基因組。[3]

沒有古代 DNA,你不可能會知道的人類大歷史

尼安德塔人於約 4 萬年前消失之前,大部份住在歐洲,至少延續 40 萬年之久。他們與智人的祖先有過混血嗎?尼安德塔基因組告訴我們,不但歐洲人有,而且非洲以外的人通通都有!

不只如此,2010 年除了尼安德塔人以外,帕波戰隊還發表另一個古代基因組:來自西伯利亞南方的丹尼索瓦洞穴,樣本是一位小蘿莉的一塊小指骨頭,根本看不出型態,可是其中卻蘊藏著她極為完整的基因組。令人大驚的是,她不是智人,也不是尼安德塔人,是一種沒見過的全新古人類,因此以其發現地點,被稱為丹尼索瓦人。

尼安德塔人、丹尼索瓦人、智人,與胡瑟裂谷人四者,細胞核 DNA 間的親緣關係,與估計的分化年代。圖/改編自 〈Nuclear DNA sequences from the Middle Pleistocene Sima de los Huesos hominins

過往所有古人類,像是直立人、北京人、澎湖原人,都是先找到化石,再描述型態,最後定義是什麼人;丹尼索瓦人卻是史上第一個,以 DNA 得知、定義的全新型號(不過沒有正式命名新種)。這反映古代 DNA 這門領域已經成熟,果然之後幾年,新發現源源不絕。

後來又有一位住在丹尼索瓦洞穴的尼安德塔人,其基因組被完整定序 [4];而克羅埃西亞的文迪亞洞穴,此一提供過第一版尼安德塔基因組的遺址,也再度貢獻另一個高品質尼安德塔基因組 [5]。比較古人類的 DNA 序列,讓我們建構出大家的遺傳史:尼安德塔人與丹尼索瓦人比較親近,兩者於 40 多萬年前分家;而智人與他們的共同祖先,生活在 55 到 77 萬年前。

文迪亞與丹尼索瓦洞穴的位置。圖/改編自 The Geopolitical Realities of Eurasia

智人,重新定義

除了分家的年代以外,多次上演的遺傳交流也讓人感到有趣。如今非洲族群以外,每個人的基因組都有約 2% 源自尼安德塔人(以及丹尼索瓦人),表示我們的祖先曾經與尼安德塔人發生關係,融入過他們的遺傳物質。然而這樣的狀況顯然不只發生過一兩次,目前看來不同的人類族群間,曾經多次發生類似的情慾流動;而我們已知的,仍然十分有限。

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已知的古人類間情慾流動事件。圖/取自〈Evidence mounts for interbreeding bonanza in ancient human species

假如我們與尼安德塔人、丹尼索瓦人是不同物種,那麼彼此之間能夠混血,似乎動搖了傳統「生物種(biological species)」的定義:「同一種生物,能夠一起生育具備繼續生殖能力的後代,不同種之間不行」。值得重視的是,近年來基因體學普及後,發現所謂的「跨物種遺傳交流」並非特例,這些新的資訊有什麼意義,我們對生命世界的認知該如何改變,都需要新的想法,有關議題仍在發展。

另一方面,幾萬年前發生的遠古混血,對於智人各族群歷年來的演化,甚至時至幾萬年後的今日,仍在許多方面影響著現代人。最有名的例子,莫過於青藏高原的族群,配備源自丹尼索瓦人的基因 EPAS1,有助其適應高海拔。另外像是膚色、髮色、心理狀態、免疫反應等等特徵,已經滅亡幾萬年的古人類,遺留的遺傳訊息仍持續發揮實質影響力 [6]。相關研究方興未艾,而這些事情,假如沒有古代 DNA、古代基因組,都不可能得知。

古代 DNA,就像凍結在時空中的切片一般,讓我們能夠重回特定的歷史現場。除了滅絕多時的尼安德塔人、丹尼索瓦人,更多古代 DNA 的研究對象,其實是我們智人自己。

To Be Continued……

下集這裡走:啊~ 追著你的人、追著你從哪來、追著你的發展歷史——古代DNA追追追(下)

延伸閱讀:

參考文獻:

  1. Pääbo, S. (1985). Molecular cloning of ancient Egyptian mummy DNA. nature, 314(6012), 644-645.
  2. Krings, M., Stone, A., Schmitz, R. W., Krainitzki, H., Stoneking, M., & Pääbo, S. (1997). Neandertal DNA sequences and the origin of modern humans. Cell, 90(1), 19-30.
  3. Green, R. E., Krause, J., Briggs, A. W., Maricic, T., Stenzel, U., Kircher, M., … & Hansen, N. F. (2010). A draft sequence of the Neandertal genome. Science, 328(5979), 710-722.
  4. Prüfer, K., Racimo, F., Patterson, N., Jay, F., Sankararaman, S., Sawyer, S., … & Li, H. (2014). The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains. Nature, 505(7481), 43-49.
  5. Prüfer, K., de Filippo, C., Grote, S., Mafessoni, F., Korlević, P., Hajdinjak, M., … & Reher, D. (2017). A high-coverage Neandertal genome from Vindija Cave in Croatia. Science, eaao1887.
  6. Dannemann, M., & Kelso, J. (2017). The Contribution of Neanderthals to Phenotypic Variation in Modern Humans. The American Journal of Human Genetics, 101(4), 578-589.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

 

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關於作者

寒波

生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。