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製作可樂和毒品的天然原料!管制作物「古柯」的馴化起源研究

研之有物│中央研究院_96
・2021/06/11 ・4627字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文│寒波
  • 美術設計│林洵安

古柯:可口可樂與古柯鹼的原料

古柯(Coca)是什麼?古柯是受到嚴格管制的作物,既可以拿來製造一級毒品古柯鹼(Cocaine),也可以做成大家都愛喝的可口可樂(Coca-Cola)。古柯是南美洲最具文化意義的藥用植物,古印加人將古柯稱為「神聖之葉」,因嚼食葉片會讓人有精神,相關品種的種植歷史已達上千年之久。在這悠遠的歷史中,不禁讓科學家好奇:現今人工種植的古柯都從哪裡來?有沒有單一的起源?還是說不同時空背景下人類各自馴化了不同的古柯呢?一起來看看中研院生物多樣性研究中心的黃仁磐助研究員怎麼說。

人類馴化古柯已超過 8000 年

古柯原產於南美洲,嚼食葉片有提神興奮的作用,人類馴化與種植古柯的歷史,可能已超過 8000 年。現今人工種植的古柯有 4 種,它們從何而來?是只有單一起源,後來傳向各地,衍生出多個品種嗎?又或是不同地點的古柯愛好者,在不同時期獨自馴化了不同的古柯呢?黃仁磐 2021 年 1 月發表於《系統生物學》(Systematic Biology)的論文指出:4 種馴化的古柯經歷過多次的獨立起源。

現在的 4 種古柯經歷過多少次馴化?

黃仁磐在美國的密西根大學取得博士,後來前往芝加哥的菲爾德自然史博物館(Field Museum of Natural History)從事博士後研究,主要的研究對象其實是甲蟲和地衣,之所以會接觸古柯研究,是因為他善於族群遺傳學、分子演化學領域的分析技術,於是一位當時在博物館的博士生 Dawson M White 便邀請黃仁磐合作,一同探討古柯的馴化。

所謂馴化,就是人為挑選野生的植物或動物,經過一代一代培育,將其改造為適應人類特定目的之品系。源自南美洲的馴化植物非常豐富,例如馬鈴薯、蕃薯、花生、可可等等。野生古柯種類很多,多樣性最大的是亞馬遜地區;曾經有學者推論,人為馴化的古柯皆起源自亞馬遜,後來傳播到各地,衍生出各色變化。

人類種植的古柯可分為型態各異的 4 個品種(varieties),原本各有地盤。亞馬遜古柯(Amazonian coca)位於亞馬遜雨林西部,主要是巴西及其鄰國,其餘 3 種都算分佈於安地斯地區。哥倫比亞古柯(Colombian coca)位於南美洲西北部的哥倫比亞;瓦努科古柯(Huánuco coca)位於秘魯和波利維亞海拔較高之處,又稱玻利維亞古柯(Bolivian coca);特魯西優古柯(Trujillo coca )位於秘魯海拔較低處,值得一提的是,可口可樂傳說中的配方,就包含特魯西優古柯的萃取物。

南美洲的古柯分佈圖(不記非法種植區),不同品種對應不同圖示,圖示位置即館藏樣本的紀錄地點,而有標星號的圖示則是少數實地採樣的採集地點。圖中包含 4 種人工種植古柯(亞馬遜古柯、哥倫比亞古柯、特魯西優古柯和瓦努科古柯)以及 2 種野生古柯(Erythroxylum cataractarumErythroxylum gracilipes)。圖/研之有物(資料來源│黃仁磐)

由博物館百年收藏來回答

探討古柯起源最大的問題在於,如今古柯鹼是毋庸置疑的毒品,能用於生產古柯鹼的古柯植物,都受到法規嚴厲管制。另一方面,隨著近期的人為交流和傳播,許多古柯被移植到新的地點,不再限於原本的產地,可能會影響判斷。幸運的是,上述兩個問題,博物館都能解決!

老牌而資源充裕的菲爾德自然史博物館,蒐集各種樣本的歷史超過一百年。大約介於 1920 到 1960 年,博物館收藏不少各地採樣回來、紀錄清楚的古柯。此一年代的採樣,足以代表最近的人為干擾以前,野生與馴化古柯的分佈情形。

生物的親疏遠近,能由不同個體間的 DNA 差異判斷,通常兩者間的親戚關係愈近,彼此的遺傳差異也愈少。黃仁磐的分析對象是博物館收藏的古柯樣本(> 90%)以及少數新採樣本,並從中選出 424 個基因……咦?等一下,為什麼是這個意味不明的數字?

這是因為古柯的遺傳學研究至今不多,科學家仍不清楚它們有多少基因;因此這項研究只著重在這 424 個有足夠了解的基因,分析起來比較方便。

來自菲爾德自然史博物館的特魯西優古柯 (Trujillo Coca) 樣本。
圖/Smithsonian Institution(CC BY-NC-SA 4.0)

古柯馴化可能兩次或三次,反正不只一次

如何回答「不同品種,只有一次或是多次馴化」這問題?首先,畫演化樹。

把 4 款人為種植的馴化古柯,和一大群野生親戚擺在一塊,根據親疏遠近畫出演化樹。假如馴化古柯只有單一起源,和野生親戚相比,它們在遺傳上應該最接近,演化樹上就會被畫在一起;相對地,倘若各地古柯是分別被馴化,它們應該會和各地的野生親戚關係更近,演化樹上將會被歸類到不同分支。

演化樹的結果相當明確,4 款品種都位於不同分支,即使考量到可能有些誤差,也能清楚看出它們不能歸類到同一個共同祖先。由此推論:馴化古柯曾經歷過多次起源。

為方便說明,上圖為簡化過後的古柯樣本演化樹,從樣本的結果來看,4 款人工種植品種都位於不同分支,由此可以知道古柯馴化並非單一起源。圖/研之有物(資料來源│黃仁磐)

為了進一步強化論點,接下來進行模擬。大意是先人為假設不同品種間,各種不同的演化關係,再分別以程式模擬,計算各種關係的機率。獲得結果為,只有一次起源可能性非常低,可以直接排除。

機率最高的可能性,是馴化古柯經過兩次獨立起源;首先從某種野生古柯,衍生出哥倫比亞和特魯西優,後來才又由另一種野生古柯,培育出瓦努科和亞馬遜。

至於經歷三次起源的可能性,模擬所得的機率較低,卻也無法排除。在這個劇本下,野生古柯首先馴化出哥倫比亞和特魯西優,接著另一種野生古柯衍生出瓦努科,最後又一種野生古柯被改造成亞馬遜。這兒的疑惑是,瓦努科和亞馬遜古柯被馴化的年代離現在太近,累積的差異還很少,不太容易分辨。

古柯不同品種演化關係的模擬結果,機率最高的是:馴化古柯經過兩次獨立起源。首先從某種野生古柯,衍生出哥倫比亞和特魯西優,後來才又由另一種野生古柯,培育出瓦努科和亞馬遜。
圖/研之有物(資料來源│黃仁磐)

不過不管怎麼比較,古柯被馴化不只一次,是很明確的結果。各地人為種植的古柯,遺傳上也比較接近附近生長的野生親戚,符合預期。

有趣的是,野生古柯多樣性最高的地方是亞馬遜,但是人為種植的亞馬遜古柯,反而最晚才被馴化;野生種類比較有限的安地斯地區,反倒較早品味到古柯的奧秘。

另一個發現是,某些野生古柯存在和馴化品種一樣的基因變異,應該是由馴化往野生傳播的 DNA 流動所致;相對地,馴化古柯們都沒有見到野生基因。推測原因大概是精心培育的古柯,一旦混進野生成分而影響到風味,就被人類淘汰了。人類真的很嚴格!

用遺傳多樣性喪失,推估馴化開始的時間

探討馴化史,還有個問題是馴化從什麼時候開始?此一問題有不同的回答方法,黃仁磐與 Dawson 的研究是參考「有效族群量」(effective population size)的變化。所謂有效族群量,意思是一個時空之下,參與生殖、繁衍後代的個體總數有多少;此一數值,可以由樣本間的遺傳差異估計。

思路是這樣:人類如果在某個時刻挑選特定的植物培育,刻意一代一代繁衍,不再與野生同類雜交,如此一來,遺傳多樣性將會變得很狹隘。所以只要在歷史上的某個時候,見到有效族群量突然驟減,也就是當時的遺傳多樣性大幅降低,便有機會反映出馴化最初的階段。這項分析再度佐證之前的結果:哥倫比亞和特魯西優最資深,瓦努科較資淺,亞馬遜最年輕。

不過,在這邊要先提醒大家,生物的演化史常常比侷限取樣呈現的更加複雜;短期內族群量驟減,不一定是人類馴化造成,還有氣候轉變不利生存等許多可能因素。回答「什麼時候起源」這類問題時,不能只有單一證據,最好還要參考其他遺傳學分析方法,以及考古學的多重證據,才能得到更為可靠的答案。

想研究各地古柯馴化,除了博物館收藏外,還有些樣本是在南美洲當地採樣。各國法規不同,某些國家不允許本國的樣本出境,有些國家限制則沒那麼嚴格,只要有當地人合作即可。黃仁磐表示,想讓研究順利進行,獲得當地學者的協助不可或缺。

總之,在黃仁磐的有力參與下,第一作者 Dawson M White 順利完成了古柯起源的論文,並發表在知名期刊。

原產於南美洲的古柯樹。圖/Liseth Daniela Martinez Atehortua(CC BY-NC 4.0)

博物館對學術研究的價值

研究古柯,以及在菲爾德自然史博物館數年的體驗,也讓黃仁磐體會到:博物館對學術研究的長期發展相當重要!

科學研究中,材料常常很有價值,沒有好的材料,不容易做出優秀的研究。各種性質的研究單位相比,博物館是最適合定期蒐集、長期保存大量收藏的機構。現在入館收藏的樣本,也許相當長一段時間都只是放著,卻有可能在 50 年、100 年,甚至更久以後發揮價值──探討古柯起源的研究便是如此。因此,博物館除了日常展示、教育的功能以外,也不可忽視其支援學術研究的角色。

博物館除了日常展示、教育的功能以外,也不可忽視其支援學術研究的角色。

然而,假如缺乏足夠的經費與資源,博物館當然無法發揮它應有的價值。黃仁磐提到,在美國的文化氛圍下,許多博物館能夠維持營運,甚至蓬勃發展,除了政府預算之外,靠的是大量私人贊助,例如菲爾德自然史博物館,主要便仰賴民間有力人士的支持。

奉獻學術的風氣興盛,樂於捐款給大學、博物館等研究機構,這也是讓美國科學能蓬勃發展並領先世界的基礎之一,如哈佛大學、芝加哥大學等世界頂級的研究單位都是私立機構。

新的研究方向:量化評估保育政策

回到台灣後,黃仁磐除了鑽研多年的地衣、甲蟲以外,也嘗試新的方向:量化評估保育政策。例如為了保護野生動物,各地成立許多保育區,更在特定地點禁用 LED 燈等措施。然而,種種保育政策也常引起爭議,眾說紛紜。

身為專業的生物科學家,黃仁磐關注的問題是:如何用基因定序的技術來量化政府保育政策的有效性?解決現代問題,需要現代手段,面對現代的保育問題,黃仁磐認為可以利用族群遺傳學的手段評估保育成效。

例如某地的甲蟲,由於人類捕捉,30 年來族群數量下跌,後來 2010 年開始成立保育區保護,經過 10 年復甦的效果如何?假如能夠用族群遺傳學的分析手法,估計甲蟲族群的增減軌跡,將能獲得比較大量客觀的科學證據,評估保育政策的有效性。

此研究方向目前才剛開始,隨著氣候變遷帶來的海拔溫度改變,黃仁磐選擇海拔 1000 ~ 2000 公尺的範圍收集樣本,因為預期這區的棲地會有很大影響,將取樣長臂金龜、鍬形蟲、地衣、蘭花等多種生物,比較同一地點的不同生物,探討保育政策對整個生態系的影響,可望在未來提供保育政策的科學指引。

回到台灣後,黃仁磐除了鑽研多年的地衣、甲蟲以外,也嘗試新的方向,開始利用族群遺傳學來量化評估保育政策。圖/研之有物

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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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當學名藥的價格殺紅了眼,還能確保藥物品質嗎?——《謊言之瓶》

臉譜出版_96
・2021/06/24 ・3520字 ・閱讀時間約 7 分鐘
  • 作者 / 凱瑟琳.埃班  (Katherine Eban)
  • 譯者 / 高子梅

二○○五年十二月 賓州卡農斯堡(Canonsburg)

原廠藥不管在製造上有多複雜和多困難,都必然得遵守自己的一套祕方,譬如:混合十五分鐘,形成顆粒,噴霧處理直到成分含水量達到百分之四,再混合三十分鐘。但要製造出一款仿製版的學名藥,就需要另外想出一套祕方,理想上這套祕方必須能更快地製造出產品,且能產生類似藥效。而這種逆向工程都是交由化學工藝師在處理。

在化學工藝師的圈子裡,拉吉夫.馬利克堪稱是佼佼者。在旁遮普省待過眾多實驗室的他,擁有六十幾項逆向工程的工藝專利。他在蘭伯西待了十七年,一路爬了上來,當上配方研發和法規事務的負責人。對於收拾實驗室裡的災難,他也是經驗老到,譬如蘭伯西專治青春痘的學名藥 Sotret 藥效全無的那件事。他後來說是因為他的同僚們選擇繼續銷售有瑕疵劑型,這種「不理性之舉」促成了他離職的決定。他在二○○三年六月提出辭呈。

把一個 A-B-C-D-E-F-G 的八步驟化學合成法改成 G-C-B-F,不是個簡單的任務。這套配方必須要有成果,而且這個成果得經得起監管機關的檢驗和專利權律師的法律質疑才行。馬利克從事的工作就是找到對策解決別人解決不了的問題。說話像機關槍、個性樂觀的他有一張溫暖的笑臉,一頭花白的椒鹽色頭髮,話裡習慣夾雜著幾句髒話。

馬利克離開蘭伯西的時候,正逢美國仰賴印度公司幫非洲製造廉價藥物的當口。也因此顯著的改變隨之而來。印度公司開始將觸角探進美國市場,美國公司也將他們的營運作業遷往印度,這一切都發生在一個像有渦輪推進器一樣的全球化市場裡,而這種市場最倚重的就是馬利克的特殊長才。

他離開蘭伯西的兩年半後,就當上了矩陣實驗室的營運長。這家公司位在海德拉巴,是某位印度實業家所創辦。他在蘭伯西的一些同事也跟著他跳槽。他們合力將矩陣實驗室打造成全球第二大活性成分製造商,尤其專注在 PEPFAR 所採購的 AIDS 藥物上。在那裡的馬利克其實是高居在一種全新生態體系的頂端位置,而這體系是靠西普拉的尤蘇夫.哈密德博士對這世界做出保證後才被創造出來的。印度藥廠可以用便宜的價格製造出大量的有效藥物,並遵守西方監管機關所要求的優良藥品製造標準。

要說印度公司是如何完成此壯舉?印度科學界裡著名的傳道人古納特.阿南特.馬謝卡博士(Raghunath Anant Mashelkar)提出了一種說法:印度的科學家很擅長重新思考舊有的流程,將它們改造得更有效率,因為他們的工程能力很強,而且都經歷過貧困的生活。馬謝卡說這種成果就是所謂的「甘地式創新」(Gandhian innovation)。甘地的基本信條之一是科學的創新是為了公眾利益。馬謝卡認為是印度資源的缺乏逼得他們不得不發展出一種「聰明的做事方法」,才能靠較低的成本為更多人服務。

但有些人還是認定印度公司位在食物鏈的底層,靠著別人嘔心瀝血的研發和創新成果所剩下來的殘羹剩飯為生。但馬謝卡認為,「價格負擔得起」不代表「品質比較差」。它通常也代表「更好」的意思。在矩陣實驗室裡,馬利克傑出的成就令人矚目。沒多久,西方世界就自動找上門。

位在阿帕拉契山脈的學名藥公司邁蘭實驗室(Mylan Laboratories)是道地的美國公司。一九六一年,兩名戰地軍醫在西維吉尼亞州白硫磺泉鎮(White Sulphur Springs, West Virginia)一處廢棄的溜冰場上創辦這家公司,向來以道德思想著名,就像創辦者之一邁克.普斯卡(MikePuskar)所闡述:「要嘛把它做對,要嘛就不要做。」它的旗艦工廠位在西維吉尼亞州的摩根城(Morgantown),占地二十二英畝,堪稱全球最大的藥廠之一。它的重要性和規模之大,使得 FDA 幾乎經常出現在那裡。誠如那本邁蘭所贊助的書《邁蘭:五十年不落俗套的成功》(Mylan:50 Years of Unconventional Success)所詳述的,FDA 調查員會站在樓梯上面,伸出戴著白色手套的手指劃過製造設備的外殼(法規要求所有設施表面都必須乾淨無塵)。公司高層看見戴著手套的指頭仍「潔白如新」,才終於舒了口氣。

圖/Amazon

這家工廠會要求技師一定要講究細節。準員工得先看一部十五分鐘的影片(內容跟製藥無關),再接受測驗,回答影片中看到什麼:第一個出現什麼?第二個又是什麼?「在 GMP(優良藥品製造標準)的環境裡,你希望他們是照著指示的方法在做事。」凱文.科拉爾( KevinKolar)解釋道,他是製造技術支援部的前任副總。「萬一有誰犯錯,調查就會上門。」

任何負責任的製藥商都會設法降低犯錯的風險。不過二○○五年年底的時候,邁蘭的執行長羅伯特.寇里(Robert Coury)面臨到一個未知變數:邁蘭的市占率正在被印度藥廠攻城掠地,後者都是自行製造活性成分,以最低的成本在生產。相反的,邁蘭則是向中國和印度的供應商訂購活性成分,所以價格上根本打不過印度公司,除非它也加入它們,走向世界。

寇里只好求助邁蘭的其中一家成分供應商:矩陣實驗室。二○○五年十二月,他在新澤西州的候機貴賓室與矩陣的董事長碰面,兩人在一張餐巾紙上喬出一樁交易。邁蘭於是成了買下上市印度公司的第一家美國公司。二○○七年一月結案的這樁交易,賜給了邁蘭一個全球的平台。不過邁蘭從這次收購裡所獲得的最大資產也許是拉吉夫.馬利克本人,後者成了邁蘭的執行副總,負責全球技術營運。他帶來了幾位以前跟他在蘭伯西一起打拚、很靠譜的團隊成員。

在邁蘭,他成了美國管理團隊的一分子。寇里旁邊坐的是營運長希瑟.布雷施(HeatherBresch),她是當時西維吉尼亞州民主黨州長喬依.曼欽(Joe Manchin ,現在是美國的資深參議員)的女兒。印度人和美國人都喜歡把矩陣和邁蘭的合併作業形容成天衣無縫的結合。誠如邁蘭贊助的那本書所寫到的:「布雷施和寇里在看矩陣的團隊時就像在看鏡子裡的邁蘭一樣:他們有同樣的企圖心,一樣工作認真、品質至上。」交易一完成,「我們就開始說一樣的語言,」馬利克說道。在他們第一場的慶功宴上,大夥兒全都在吃印度菜。邁蘭多數的高層從小吃慣大魚大肉,從沒嘗過印度食物。

不過這兩個團隊之間的差異,終究還是跟他們出身的世界一樣完全不同。在印度,學名藥公司是市場上的明星,股價的一舉一動都會成為商業新聞的焦點。但在美國,學名藥公司的運作相對默默無名。馬利克在匹茲堡的醫生社區裡安頓下來時,才驚覺到,「X 的根本沒有人知道邁蘭是什麼東東。」

而馬利克以前的老闆跟現在老闆兩者之間,一個重要的差異就在於對品質的要求態度上。理論上,監管為嚴格市場製造藥物的公司,全都在一個靠成本、速度和品質構成的三角框裡運作。而在這三個要素裡,品質理當是固定不動的點,它的條件是由法規來訂定。製程必須透明、可以反覆進行、可以接受調查,不容許任何異常或偏差。但是這些學名藥製造商所面臨到的巨大壓力是他們必須降低成本,而且還要加快開發的速度,才能搶先提出申請。因此他們必須思索的是:能把成本砍到多低?還有可以趕在品質開始變差之前,把開發的速度加到多快?

在這個產業裡,有些人說要完全遵守像美國這種監管嚴格的市場所要求的優良藥品製造標準,成本至少得多出百分之二十五才可能能辦到。而這就讓那些公司陷入了兩難。要是一根無菌拖把得花四塊美元(比一般拖把貴很多),而且一天通常就要用掉九根拖把,那該怎麼辦?要是你的顧客要的是單一劑量四分美元的疫苗,可是製造成本卻是單一劑量四十分美元,又該怎麼辦?不過整個核心問題在於學名藥的營運模式。如果一個一天成本高達十四塊美元的原廠藥得在第二天變成成本只有四分美元的學名藥,要怎麼維持住品質呢?誠如馬利克本人所承認,這樣的落差「不可能激勵你去多做投資」以維持住優良的製造品質。

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