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他由翁啟惠帶領進入醣世界,在台灣開創一片天—中研院醣分子專家吳宗益專訪——《科學月刊》

科學月刊_96
・2016/03/25 ・4182字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 542 ・八年級

作者/ 許雅筑|《科學月刊》編輯,臺灣大學動物所碩士。理想是用平易近人、充滿樂趣的方式把科學傳達給大眾。

 

專心致志做自己喜愛且擅長的事,並獲頒美國化學會醣科學「年輕研究學者獎」,這個和生物題材息息相關的化學獎項,標誌著吳宗益從化學踏足到生物領域的初步成功。「其實是巧合。」吳宗益帶著親切的笑容,侃侃而談他投入醣科學研究的歷程。事實上他在高中性向測驗的結果適合文組,他說,當時自己的確對數學不在行,但台中一中大多數班級都是理組,因此吳宗益在選組時有些猶豫,後來跟導師討論後,才決定唸第二類組。但他很快地就在高二的化學中找到興趣,不論是課堂上的聽講,或是在自然科學研習社裡的實驗,都很喜歡,「我那時就很喜歡做菜,做有機化學實驗的感覺尤其像在煮菜一樣,非常有趣」。

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美國化學會醣科學「年輕研究學者獎」證書。

從有機化學啟蒙,在合成中悠遊

填大學志願時,吳宗益篤定地都填了最愛的化學系,也順利的進入交通大學應用化學系,在那裡他遇到了研究的啟蒙者──吳獻仁老師。吳老師的有機化學課程很精采,在大二升大三的暑假,他與許多同學都找吳老師做專題研究。然而要忍受實驗中硫分子所散發的惡臭實在不容易,「過了一個暑假,十個人跑掉了七個。」但吳宗益繼續堅持,加上遇到很好的學長帶領,努力了兩個暑假,他們終於合成出結構像藝術品般的籠狀化合物。

之後吳宗益繼續在交大應化系唸碩、博班,一路也都是在吳獻仁老師的指導下,持續合成這類像籠狀、碗形的化合物,期待它們的特定構型,可以作為捕捉金屬離子的武器。吳宗益在升碩二時成功設計合成出一個化合物,本想多做些延伸的課題後再發表,沒想到過幾個月後,同領域的印度學者也說合成出類似的東西了,為了搶得先機,他們等不及完成後續研究,只能趕緊投稿至國際期刊。這次經驗,讓吳宗益體會到研究的競爭性與即時發表的壓力。

在博士班時期,指導教授給他很大的自主空間,「我喜歡有自己的想法,可以自己設計實驗去做出來。」他去清大修習汪炳鈞老師的高等有機課程時,從臭氧裂解後結合氨水的反應中得到啟發。回去做實驗後,他成功的把籠狀化合物五個端點上的氧置換成氮,之後還能再置換成硫,等於可隨心所欲地改造。不過最後測試這些分子卻一點也沒有金屬結合力,原來這些碗公狀的分子在反應過程中,就像收納碗盤一樣自行堆疊起來了,變成了柱狀結構,甭論去抓離子。雖然這個意外的結果讓他感到些許挫折,不過他的確創造出來很多分子,「那時把分子合成出來,其實就已經很興奮了。」他打趣回憶說,「我每次一做出來就回家跟老婆講:『發了!做出來了!』」

從生物找問題,向化學找工具

生命現象中有許多問題等待人們克服,有時得從其他領域找解法。吳宗益說,生物和化學兩個領域是息息相關的,「我們從生物方面去找問題,當要解決問題時,常常需要化學的工具,唯有化學才能創造分子出來。」2000 年吳宗益博士畢業後到了中研院服國防役,他幸運地進到化學所翁啟惠(現任中研院院長)的實驗室,自始進入生物學的領域。沒想到翁啟惠對吳宗益的第一個問題竟是:「你博士班做這個要幹嘛?」翁啟惠接著告訴他,研究工作不能單只考慮有不有趣,因為研究生涯有限,應該要慎選能發揮最大貢獻的題目。這段談話對吳宗益猶如醍醐灌頂,「我開始感覺(研究這件事)好像不太一樣了。」

化學所中有豐沛的資源,而翁啟惠的領導風格也是讓下屬擁有自主性,喜歡自己發想的吳宗益在那裡如魚得水。2003 年臺灣爆發SARS 疫情,深切讓他感受到生物研究的重要性,那時翁啟惠是研發抗病毒新藥的計畫主持人,實驗室匯集了從全國各地提供的藥物等待篩檢,甚至連民間的祖傳祕方都有,藥品堆積如山!吳宗益接下這項任務,開始處理藥品,過著天天與藥為伍的日子,經由當初任職於三峽預防醫學研究所的中校詹家琮的幫忙,他最後篩選到可用的藥物,也將研究成果發表在《美國國家科學院院刊》(PNAS)。這就是他第一篇與生物學相關的論文,他直言:「真的寫得很痛苦!」但他因此開始涉略到應用性的研究了。

退伍後吳宗益到美國的斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute)做了兩年博士後研究,2006 年他回國進入中研院基因體中心,開始深入參與許多生物學研究。他從疫苗相關的題目,接觸免疫學,了解細胞膜上的分子構型深深影響生理運作,進而關注在醣分子的研究上。

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一醣一世界

醣類在人體內除了供應能量之用外,其實它本身的複雜結構還有著更多的生理角色,醣分子是細胞辨識的標記,也影響著細胞傳遞訊息,也因此醣科學在近年成為一個蓬勃發展的學門。

目前醣化學領域的兩個重要問題包括:一、演化上越高階的生物體醣化的方式越複雜,並花費很大的能量合成與修飾醣類,顯示醣化與生物體的功能演進高度相關;二、癌細胞表面醣類的構型和正常細胞的不太一樣,它們有哪些影響?

鑽研了近十年,吳宗益認為醣化學領域中未知的問題仍然很多,「在我接下來幾十年的研究工作裡,我能夠解決這裡面的一、兩個重要的問題,那已經不簡單了。」因此並未想到再轉向去研究其他的問題。

沒想過要出國,就是留在臺灣

吳宗益碩士班畢業時就結婚了,也因此他沒想過出國攻讀博士學位。他笑說:「那時候只是怕考不上研究所。」一心一意的就是要留在臺灣好好完成學業。雖然他之後到了美國做博士後研究,因為是領取公費補助,兩年後也必須回國。吳宗益說會留在學術單位是由於喜歡做創造性的工作,所以不考慮進入大多在改善製程、做固定產品的工業界;又因為比起教學他更志在研究,於是最後進入中研院。

吳宗益所受的研究訓練幾乎是在國內養成,問他臺灣研究環境跟在國外兩年所見有何差異?他覺得中研院的硬體設備其實更好,「最大的不同,是想問題的角度,臺灣學生自己想題目的動力較少。」通常學生都全盤接受老師分配的題目,或許是學生太「尊師重道」,不太敢反駁老師。「在國外看到學生和指導教授爭得面紅耳赤,是稀鬆平常的事。」在「探討問題」面前,人人的地位是平等的。他很認同許多好的研究其實也不是原先所意料的樣子,有了懷疑和不斷改變策略,或許會有更好的發展。

就國內外博士的程度差別來說,吳宗益認為在英文能力上難免有落差,但這是可以克服的,如有參加國外研討會或國際合作的需求,就會去增進練習;另外現在資訊發達,可以透過網路了解各地學者的研究內容,並與他們溝通聯繫。所以待在國外和國際觀沒有直接關係。他覺得有志學術研究不一定要出國,而是個人適性選擇,例如日本因為國內有很完整的學術訓練,學生就不太會選擇出國,因為留學歸國的人有時候反倒不容易融入已自成體系的學術圈。吳宗益認為:「你在選擇題目時,怎麼去看問題,會比較重要。」訓練找到重要問題的能力,比單單「在國外待很長的時間」還有用。

怎麼選擇重要的題目?

在中研院裡,他很推崇一個稱為「mentor system」的制度,這對年輕學者很有幫助。院內的研究人員,每隔一段時間就能與國內外頂尖的學者討論所從事的課題,甚至會受到嚴厲的批評,但這樣的過程能夠適時的提醒年輕研究者投入的方向與策略,不會一個人埋頭鑽牛角尖。就像他和翁啟惠討論時可得到很棒的啟發,讓他在醣研究上一路挺進。

從化學到生物領域,等於進入一座新的、龐大複雜的知識寶山,吳宗益不可能一下子全部吸收,他的方法是先從一個點開始,例如針對某種疾病,找出相關的醣分子將之合成出來,確定結構之後再往回推究原因,看看實際上哪些相關機制出了問題,以此來解析問題會稍微簡單一些。

談到獲得了醣科學「年輕研究學者獎 」,吳宗益覺得獲獎固然是榮譽,但「好像沒有那麼大的差別」,因為從獲獎前到獲獎後,他依然是不斷的在醣科學領域努力!不過他想這可能有鼓舞國內年輕學者的作用吧,一般他們較不敢主動申請國際獎項。其實不用妄自菲薄,當初也是翁啟惠建議他主動申請這個獎項的,主動出擊就可能有機會。

基礎與實用之間

政府推動國內生技產業的計畫進行十多年了,問到吳宗益如何看待國內生技產業,他表示相當樂觀,認為熱度持續在加溫中。就如他們實驗室所研發的東西很多都有專利,而且不少技術已轉移給能夠承接的生技公司。但在許多實驗室紛紛以技轉為研究目標的同時,吳宗益也提醒,研究人員不必一窩蜂追求熱門主題,基礎的研究還是需要有人做,研究只要有價值就會有產出。

高中生選大學校系也是,他建議還是要依照自己的興趣。吳宗益雖然對數學苦惱,但兒子對數學卻展露出興趣和天分,他納悶說:「不曉得他自己怎麼弄會的?」他鼓勵兒子朝自己喜愛的方向發展,如果不確定要唸哪些應用性質的科系,就選數學系也不錯。「基礎科學就像練武功,練好內力,其他的招數也很容易能練成。」吳宗益舉例就像是《金庸》裡的張無忌先練成了九陽神功,才會在短時間內練成乾坤大挪移。他贊同有些大學推行大一、大二不分系的學制,不一定早早就要下決定選系,多體會之後再轉換跑道發展也可以。

他等待學生,太太等待他

吳宗益目前的研究人力大多是博士後研究人員,他解釋大學因為擔負教育的義務,所以研究主力是學生;但中研院是研究單位,所以希望是已受過訓練的人員加入。他帶領部屬的方式,一如他過去的老師,也是給予一個方向,然後等待,沒有太多限制,最後再看看他們需要什麼幫助。他建議研究生衡量自己的能力和興趣選擇實驗室,如果是個性較被動的人,跟著小實驗室的新老師一步一步地做研究,能夠學到很多;而大實驗室的老師大多很忙碌無法親自指導學生,但有充裕的資源,適合能自主做研究的人。

吳宗益做合成化學所投入的時間非常多,他懇切的說,研究人員必須要耐得住做實驗的寂寞與結果不如預期的挫折。事實上,吳宗益很乾脆的承認自己在家庭與研究間沒有達到平衡,他語氣有點抱歉地認為,自己撥給太太的時間沒有很多,「我太太說跟我談話還要抽號碼牌──而且都是最後一號。」雖然沒有言明,但可以想見吳宗益感謝太太的體諒,並做為他最強大的後援支柱,讓他能夠無後顧之憂的在研究領域中不斷前進,探索化學的美好。

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〈本文選自《科學月刊》2016年3月號〉

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就是想知道十萬個植物的為什麼!解開植物生長之謎的駭客兼翻譯——蔡宜芳專訪

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/04/06 ・3848字 ・閱讀時間約 8 分鐘

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃,泛科學企劃執行。

2018 年「台灣傑出女科學家獎」傑出獎第十一屆傑出獎得主

  • 中研院分子生物研究所特聘研究員蔡宜芳,畢業自台灣大學植物系,在美國卡內基美隆大學(Carnegie Mellon University, CMU)取得博士,後於加州大學聖地牙哥分校(University of California, San Diego, UCSD)進行博士後研究,研究專長為植物分子生物學。主要從事細胞膜蛋白的功能研究,在硝酸鹽轉運蛋白研究領域有卓越貢獻。2021 年蔡宜芳特聘研究員榮獲美國國家科學院(National Academy of Sciences, NAS)外籍院士(international members)。

如果妳撿到蔡宜芳掉的手機,可能很難立即知道失主是誰,甚至有點摸不著頭緒:因為她手機裡超過 80% 的照片,都是植物。為何會選擇植物作為研究領域?身為中研院分子生物研究所特聘研究員,在植物分子生物學領域貢獻卓著的她卻說,這個決定其實「不太科學」,因為起心動念是自己「真的很喜歡植物」。

因為喜歡所以好奇,因為好奇而想要知道更多:許多 love story 都是這樣開始的,而研究領域的開展又何嘗不是一場超浪漫故事呢?也因為一般人都不夠認識植物,聽不懂植物的細語呢喃,更需要蔡宜芳這般熱愛植物的科學家,擔任植物駭客兼翻譯,讓不辨菽麥者也能偷聽花開的聲音。

故事,從一株異變的阿拉伯芥開始說起。

植物對於氮肥的攝取機制與調控方法正是蔡宜芳的研究主題。圖/劉志恒攝影

分子生物學突破:發現植物吸收硝酸鹽的關鍵蛋白 CHL1

上世紀 50 年代起的「綠色革命」,大幅提升了糧食生產量,餵飽了激增的地球人口,「氮肥」在其中功不可沒。它對植物開花結果至關重要,然而植物透過什麼機制攝取氮肥?如何調控才能更有效地吸收?蔡宜芳研究的正是其中的分子機制。

氮,是生物存活的重要元素;從推動光合作用的葉綠素、各種代謝反應的酵素,到與遺傳相關的核酸中,都有氮的存在。但對植物來說,要取得氮元素卻出乎意料地困難;大氣的組成中近五分之四為氮氣,但是除了藉由少數有固氮能力的微生物以外,植物只能使用在土壤中非常少量的氮源,吸收的型態有「氨鹽」與「硝酸鹽」,其中又以硝酸鹽為主。

但是,硝酸鹽是帶電離子,無法自行通過脂質構成的細胞膜,那到底植物如何利用硝酸鹽呢?為了解開這個長年來的謎題,蔡宜芳將目光投向一棵無法正常吸收硝酸鹽的阿拉伯芥突變株,並利用當時最新發展出來的分子生物技術,試圖找到出關鍵基因。蔡宜芳表示,這個無法正常吸收硝酸鹽的突變株,在她約 10 歲時就被荷蘭研究者發現,這麼多年來在傳統技術底下被研究得相當透徹;卻直到她開始進行博士後研究,伴隨植物分子生物相關技術發展,才有方法找到關鍵的轉運蛋白。

這樣的研究自然充滿了挑戰,因為新技術還不穩固,就連實驗室老闆都曾勸她放棄。不願投降的她,決定一邊持續研究氮代謝,一邊到其他研究室學細胞膜研究的新技術,1994 年,蔡宜芳從美國回到台灣,持續研究進一步發現, 位在植物細胞膜上的 CHL1 硝酸鹽轉運蛋白,除了作為硝酸鹽的「搬運工」,還有其他異想不到的功能。在你我的印象當中,植物是被動的吸收養分:但其實當土壤中的的硝酸鹽變化時,植物會主動改變硝酸鹽的運作模式,這就是蔡宜芳團隊在 2003 年的重大發現。運作模式的改變正來自於 CHL1 蛋白的磷酸化轉換,因此 CHL1 蛋白也具備作為「傳令兵」的功能。透過 CHL1,植物便能感應周圍的硝酸鹽濃度,幫助植物調控基因表現,以便能更有效率地利用硝酸鹽。

掌握硝酸鹽吸收的調控,在農業領域十分有發展潛力,蔡宜芳的研究進一步轉向,對接實際應用,期盼為農業的永續未來提供新解方。除了 CHL1硝酸鹽轉運蛋白的機制外,她也針對阿拉伯芥如何吸收與輸送硝酸鹽到不同組織的分子機制展開探索。近期更研究探討是否能以育種或基因調控的方式,增進植物吸收硝酸鹽的效率。由於硝酸鹽非常容易在環境中流失,因此多數的氮肥施放到田間後,植物也往往吸收不了;如果可以改善植物的吸收效率,就能減少施肥的浪費,連帶減少製造氮肥耗用的能源,也讓農作物長得更好。

好消息是,透過基因調控,蔡宜芳團隊已經在阿拉伯芥、菸草及水稻上實驗成功,並取得相關專利,期待未來將授權給生物科技公司進行下一步。

培養科學研究必備品:好奇心、科學思辯與毅力

蔡宜芳從事研究的初衷是因為對植物的喜愛與好奇心,對她來說和植物有關的十萬個為什麼,猶如始終永遠拼不完的大型拼圖,從小時候就在蔡宜芳的心中佔據了重要位子,於是她「追根究柢」(如字面上意義),想靠自己解開植物現象背後的秘密。

人們對自己不了解又無法回嘴的植物充滿了誤解,往往覺得植物跟動物一點也不同,然而在蔡宜芳看來絕非如此,她表示,已經有研究發現,當我們這些動物咬下蔬菜的瞬間,植物裡頭負責傳導的的鈣離子就會產生變化。「大家都覺得植物不會動不會叫,但其實植物是有感知的。」蔡宜芳表示,植物其實都知道,只是用我們不懂的方式在表達,要靠研究才能一句一句地破解植物的密語。

圖/劉志恒攝影

當然研究也不能自己埋頭苦幹,交流非常重要。蔡宜芳擔任植物學期刊 《Plant Physiology》 編輯多年,但回憶起剛建立獨立實驗室的階段,面對那麼多來自審稿人的刁鑽問題,當時的自己也難免生氣。一旦轉換身份成為審稿人,被審的經驗也讓她更明白審查論文時該注意的重點,一來一往的思辨與答辯,反而讓她覺得很好玩。

「我自己有個突破,是因為被質疑的時候很生氣,可是不能光氣,也要想辦法解決。就在生氣的時候,想出來的方法,最後變成我們實驗室很新的工具。」而她也認為自己在替《Nature》等重要期刊審稿時,認真地給出言之有物的評論,幫她累積了領域內的信譽,才讓期刊編輯的位置找到了她。

蔡宜芳曾擔任植物學期刊《Plant Physiology》編輯。圖/《Plant Physiology》網頁截圖

像投稿審稿這般來回思辨的訓練,對科學家的養成非常重要,然而蔡宜芳觀察,科學思辨在台灣教育裡比較缺乏。她舉例,在美國課堂上,老師會要學生先讀一篇論文,接下來整堂課則要學生批評論文有什麼問題。「我們在台灣被訓練的人,都會把 paper 當作傳世經書在讀,讀懂它就覺得很開心了——要去批評它,我們真的沒有習慣。」蔡宜芳坦言那過程對她來說曾經非常痛苦,但會痛就代表該變。

她就此改變了思路:面對知識,蔡宜芳要求自己不僅要讀懂,還要有餘力批評它,說出對、錯在哪裡。蔡宜芳認為,科學就是得永遠抱持著質疑的態度,在不疑處有疑,才能找到真正的答案。「在我自己的實驗室裡面,我也一直在逼學生要去思考」。

蔡宜芳在實驗室中,會不斷要求學生思考、批判。圖/劉志恒攝影

而除了好奇心及思辨能力之外,蔡宜芳認為「毅力」也是科學家在科學界持續前進的重要特質。經驗告訴她,在科學研究中遇見失敗比遇見成功的次數多太多了,革命十次稀鬆平常,如何二十次甚至三十次之後還能繼續往前走?那絕對需要強大的毅力來抗壓才行。

說到壓力,身為科學界的女性,蔡宜芳認為,自己的成長環境中,性別造成的影響並不大,以她所在的中研院分生所為例,研究人員性別比例很平均。但若深入細究,「無意識偏見」(unconscious bias)仍難以避免。她以自己帶過的學生為例,生科領域在大學時期男女比例大約是各半,但隨著碩士、博士一路往上,男性的比例逐漸多於女性。因為許多女學生在面臨職涯選擇的時候,往往會被迫以家庭或是男性伴侶的事業為優先,這種狀況回過頭來又讓部分老師覺得「教育女生有時會是浪費」,成為惡性循環。

榮獲過許多科學成就獎項的她,時常是唯一獲獎的女性,而就在接受採訪不久前,她又獲頒一個獎項,直到頒獎當天的照片寄回到所上,「一片黑西裝裡面,就我穿黃色!」她笑道。所上第五屆台灣女科學家傑出獎得主鍾邦柱老師看到照片時,也對她苦笑說:「哎,革命尚未成功,同志仍需努力。」

「先不要去想會有這個東西,做該做的事情。真正不平的時候,不要安靜不講。」儘管環境仍待改變,蔡宜芳建議女科學人自己先跨出一步,就如同她自己一路走來的態度。

一株莫名異變的阿拉伯芥,遇上一位不放棄的科學家兼植物迷,造就了改變農業、甚至是整體生態未來的契機。如果妳的手機也跟蔡宜芳一樣,裝的幾乎全是自己感興趣、想研究的東西的照片,請別質疑自己是不是怪怪的,或許妳也將靠著研究,改變世界,這是我能想到最浪漫的事了。

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