阿維菌素哎唷喂–諾貝爾生醫獎得主惹的禍

一個月前，2015年諾貝爾生理醫學獎頒給了發現青蒿素的屠呦呦（相關報導），以及共同研發伊維菌素的威廉·塞西爾·坎貝爾和大村智（相關報導一、相關報導二），以表彰他們在對抗寄生蟲醫藥上的貢獻。他們的發現，從肆虐的寄生蟲口中拯救了億萬人的性命，也讓放牧的家畜得以擺脫寄生蟲的威脅，挽救許多人的身家財產。獲得諾貝爾獎的殊榮，對他們而言是實至名歸。

但是今天，這篇文章不是要來歌功頌德，而是要來控訴的。具體的說，是要來控訴威廉坎貝爾和志村健大村智兩位，因為他們研發的阿維菌素，其實有著不容忽視的副作用。

且聽我娓娓道來。

阿維菌素，好威

1975年，大村智在靜岡縣川奈高爾夫球場土壤中發現的新種放射菌中，找到了可麻痺寄生蟲與昆蟲的抗生物質阿維菌素（Avermectin），並且以其為基礎開發出一系列抗寄生蟲藥品如伊維菌素（ivermectin）、Selamectin、由多拉A夢代言的多拉菌素和Abamectin。阿維菌素系列藥品的作用模式仍未十分了解，但與無脊椎動物特有的開口型麩胺酸鹽氯離子通道（glutamate-gated chloride ion channels）、以及無脊椎動物肌肉中γ-胺基丁酸氯離子通道（GABA-activated chloride channels）活化之抑制有關。這些阿維菌素的抑制作用會導致細胞膜對氯離子通透性增加，造成細胞膜過極化，讓寄生蟲肌肉麻痺及死亡[1]。

而且這些專一性受器，出現在線蟲、昆蟲及蛛形綱這類的節肢動物身上，雖然未出現在絛蟲與吸蟲上，但已經足以解決許多惱人的寄生蟲疾病，例如知名的犬心絲蟲防治藥物犬心寶，就是以阿維菌素系列藥品中的伊維菌素為有效成份。

另外，這些開口型配體（ligand-gated）氯離子通道，雖然也部分表現在哺乳動物的中樞神經系統，但它們跟阿維菌素的親和性低，而且受到血腦障壁（blood-brain barrier）保護。因此，阿維菌素的功效強大更保有高選擇性的優勢，只要以低濃度就能殺死寄生蟲而不傷及宿主簡直是五洲製藥先研究不傷身體再講求效果的好典範。所以阿維菌素系列藥品從人類、寵物到家畜通通可以使用，可以口服、注射或局部滴施，自1980年代開始就廣泛展現其威力，拯救了千萬生靈，其中的伊維菌素甚至被列在世界衛生組織基本藥物標準清單裡頭，這是基本醫療制度中最重要的藥物清單，其重要性可見一斑。

BUT，人生總有個BUT，連志村健大村智也沒料到。

從威脅潛伏到屎力覺醒

2006年，阿維菌素系列藥品廣泛使用的近三十年後，阿根廷與加拿大學者合作的研究發現，阿維菌素系列藥品中的伊維菌素（Ivermectin）從畜養的牛隻體內隨著糞便排出後，似乎會影響糞便的分解和糞便中的生物多樣性。他們使用兩群牛群，在實驗組牛群皮下注射了伊維菌素，取施打後1天、3天、7天、14天、和21天拉出來的糞便，接著在各個糞便拉出來後的第1、3、7、14、21、30和60天進行檢驗，測量裡頭的伊維菌素濃度、有機質比例、以及其中的生物群落組成，並且和控制組的牛糞比對。

他們發現，和沒有施打伊維菌素的控制組牛群的牛糞比起來，實驗組施打後1天和3天的牛糞顯然含有更高濃度的伊維菌素，有機質含量也較高，也就是分解速度較慢。另外，實驗組牛糞中的節肢動物數量和多樣性也較控制組牛糞低，尤其以施打後1天、3天、和7天的牛糞為最，這正好也是牛糞中伊維菌素濃度最高的時候[2]。

簡而言之，上述實驗暗示了伊維菌素可以通過牛隻的代謝，隨著糞便排出進入環境中卻不改變其性質。同時期的其他研究也發現，伊維菌素在哺乳動物體內不怎麼會被代謝，因此有六成到幾乎全部的伊維菌素可能會在性質毫無改變的狀況下直接隨著糞便排出[3]。伊維菌素在家畜體內殺得了寄生蟲，那麼性質不變而排出體外之後當然也保有其功效，甚至長達一個月有效。既然伊維菌素能夠影響昆蟲和蛛形綱寄生蟲，那麼環境中的非寄生性昆蟲和蛛形綱等節肢動物們也一樣得遭殃了。

這其中，就以氣喘吁吁整天推著大便跑來跑去的糞金龜為最。

我不殺伯仁，伯仁因我而死

糞便裡的動物群落之中，糞金龜因為多樣性高、數量多、個體重量通常又比其他食糞動物高、而且處理糞便的功能性強，因此重要性數一數二。於是，有好些研究便試圖了解糞便中的伊維菌素對糞金龜會有什麼樣的影響。研究顯示，糞金龜的幼蟲對於伊維菌素比較敏感，而成蟲則「可能」沒有任何影響。但說歸說，還是有研究發現糞金龜成蟲羽化時可能會因為伊維菌素的影響而死亡，雌蟲產卵的過程也會改變。於是一不做二不休，今年（2015）十一月由西班牙和法國科學家組成的團隊剛發表一篇最新研究，便直接測量在牛糞中殘留的低劑量伊維菌素下，糞金龜會有什麼樣的生理和行為上的改變[3]。

他們的研究結果顯示，即使每公斤濕牛糞中只有1微克（1/1000000 克）的伊維菌素，糞金龜還是受到極大的影響：糞金龜用來嗅聞糞便氣味的觸角神經活動會變得遲鈍、用來切割雕塑糞便讓蝙蝠俠奉為典範的鋸齒狀前腳肌肉會變得無力、尋找美味糞便的覓食行為也不再精準迅速而得要花上更久時間。整體而言糞金龜變得遲緩又短命，簡直整組壞光光。

而一般放牧牛隻拉出的每公斤濕牛糞裡頭，殘留的伊維菌素在三天後至少都還有100微克以上，甚至高達300微克之多。整整是糞金龜會受到影響的濃度（1微克）的百倍！

於是長久下來，一如今年這篇研究所觀察到的，伊維菌素施打區域的牛糞分解速度整整慢了30％，這可能就是三十年來糞金龜族群不斷的衰弱的結果。這不但意味著每年每公頃有將近350公斤的糞便因為缺少糞金龜而留在地面上，弱化了牧場的品質，讓草長不出來，也減緩物質循環的速度。更不用說伊維菌素可能因此進入食物鏈裡頭，繼續影響其他的生物[4]。

志村健大村智和威廉坎貝爾興高采烈的發現阿維菌素時，一定沒有想到會有這樣間接傷害的結果吧。

想我不體面卻重要的兄弟們

在伊維菌素依然是最有效的寄生蟲用藥，讓人類不得不繼續使用的現實下，糞金龜的前景實在堪慮。若不盡快制定新的用藥規範，讓伊維菌素在家畜糞便中的殘量低於糞金龜的敏感劑量，糞金龜的多樣性恐怕會走到無法挽回的局面。

但說來諷刺，這也不是人類第一次促成這種窘況了。印度的白背兀鷲（Gyps bengalensis）原本是印度次大陸最常見的猛禽之一，1990開始其族群突然災難式的重跌95％，現在和另外兩種相近兀鷲一起悽慘地名列嚴重瀕危鳥類名錄之中。究其原因，居然是因為在人類和家畜身上使用的常見消炎藥待克菲那（DICLOFENAC），當家畜死亡後在體內殘留的待克菲那被撿屍食腐的兀鷲吃下肚，就會造成兀鷲腎衰竭死亡[5]。

想想糞金龜也好，兀鷲也好，這些動物既不體面，食性又讓人退避三舍，卻是自然界中非常重要的角色。當我們努力發明藥物，期望能夠減少人類和身邊動物的病痛之時，似乎變得更光鮮亮麗的美好生活背後的陰影中，那些我們無意間造成的巨大傷害，卻總是這些動物默默承擔。

希望人類真的有能力，還來得及扭轉乾坤。

參考資料：

[1]【2015諾貝爾生醫獎特別報導】阿弗麥克素及青蒿素-對抗寄生蟲疾病的革命性治療法。高瞻平台[ 2015/10/26 ]

[2]Environmental impact of ivermectin excreted by cattle treated in autumn on dung fauna and degradation of faeces on pasture. Springer [04 July 2006]

[3]Low doses of ivermectin cause sensory and locomotor disorders in dung beetles. Nature[03 March 2015]

[4]Decline in dung beetle populations due to use of preventative medicine for livestock. Science daily[November 6, 2015]

[5]Diclofenac residues as the cause of vulture population decline in Pakistan. Nature[28 January 2004]

延伸閱讀：

• 高瞻平台諾貝爾生理醫學獎特別報導一
• 高瞻平台諾貝爾生理醫學獎特別報導二
• 高瞻平台諾貝爾生理醫學獎特別報導三