HIV+B肝帶原：談雞尾酒療法選擇

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《B 肝口服抗病毒藥物，可望逆轉肝硬化、降低肝癌風險，胃腸肝膽專科醫師圖文解析》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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「醫師，這次的抽血報告還好嗎？」30 多歲的陳先生問。

「數值又進步了！」醫師翻開病歷說，「這次的血小板是 16 萬／UL，已經在正常範圍。」

「肝硬化的狀況呢？」陳先生問。

「肝臟也有漸漸改善喔。」

患者從小便是 B 型肝炎帶原，但都沒有追蹤治療。當初到門診檢查時，已進展到肝硬化。高雄長庚紀念醫院胃腸肝膽科主任洪肇宏醫師指出，正常的血小板濃度約 15 萬／UL 至 45 萬／UL，患者的血小板濃度只有 5 萬／UL，相當不理想。

經過討論後，患者開始接受 B 肝口服抗病毒藥物治療，口服抗病毒藥物能夠有效降低體內的病毒量。洪肇宏醫師說，經過長期治療後，我們能觀察到肝臟的狀況逐漸改善，血小板濃度也回復到正常範圍內。

「B 型肝炎帶原者一定要定期追蹤，及早接受治療。」洪肇宏醫師強調，「肝硬化是有機會逆轉的！」

肝病是台灣的國病，B 型肝炎是導致慢性肝炎的主要原因之一。洪肇宏醫師說，B 肝帶原者多數沒有症狀，必須抽血檢測才知道是否有 B 型肝炎帶原。過去，台灣有很多 B 型肝炎帶原者是經由母嬰傳染，也就是由媽媽傳給嬰兒。如果知道母親有 B 型肝炎的民眾特別需要去檢測，確認自己是否有 B 型肝炎帶原。

B 型肝炎病毒可能爆肝又致癌

B 型肝炎病毒在造成慢性肝炎的時候常常沒有明顯症狀，容易讓人輕忽。洪肇宏醫師說，部分患者可能出現倦怠、噁心、食慾不振、黃疸、茶色尿等症狀。如果出現猛爆性肝炎，會導致嚴重黃疸、肝腦病變，患者可能昏迷，甚至死亡。

長期發炎的肝臟會漸漸進展為肝硬化，洪肇宏醫師說，患者可能出現腹水、黃疸、凝血功能障礙、食道靜脈瘤出血、肝昏迷等狀況。

過去 B 型肝炎的治療是使用干擾素，採用皮下注射，副作用較多，效果也不甚理想。洪肇宏醫師說，目前大多使用 B 型肝炎口服抗病毒藥物，透過抑制病毒複製，有效降低血中的病毒量。

新一代 B 型肝炎抗病毒藥物採用口服，一天一顆，且不會受到飲食影響，可於飯前或飯後使用。此外，新一代 B 型肝炎抗病毒藥物較不受肝、腎功能影響，不須隨肝、腎功能調整劑量，便利性高。相較於干擾素類藥物，口服抗病毒藥的副作用較小。

接受治療時，請留意幾個重點。洪肇宏醫師提醒，第一個是要規則服藥、一天一顆，不可以任意改成兩天吃一顆或三天吃一顆，因為藥物濃度不穩定容易使病毒產生突變。

第二個是要規則追蹤，因為病毒可能產生抗藥性，所以在服藥期間，必須規則追蹤，若發現有抗藥性，便得更換藥物。第三個是在療程結束後，也要按時回診，因為 B 型肝炎病毒可能再復發，而有產生急性肝炎的可能性。

很多 B 型肝炎帶原者都有一些慢性疾病，例如糖尿病、高血壓等，洪肇宏醫師說，這些慢性病的藥物與口服抗病毒藥物大多沒有衝突，患者在使用口服抗病毒藥物時，也可以服用原來的藥物。因為新一代口服抗病毒藥物，不需要因為肝腎功能來調整劑量，對慢性病患者較為方便。

「在健保提供的療程結束後，患者一定要規則追蹤。」洪肇宏醫師說，「因為約 5% 患者會產生急性肝炎，約 1% 患者會產生猛爆性肝炎，必須提高警覺。如果擔心停藥後出現急性肝炎的風險，也可以選擇自費使用 B 肝口服抗病毒藥物，持續抑制 B 型肝炎病毒。」

接受 B 型肝炎口服抗病毒藥物治療雖然無法根治 B 型肝炎，但是長期接受口服抗病毒藥物治療，有助於改善肝臟的狀況，可望逆轉肝硬化，而且也能夠將低罹患肝癌的風險。

貼心小提醒

B 型肝炎會導致肝硬化，甚至肝癌，但是很多 B 型肝炎帶原者卻因為沒有明顯症狀，而容易忽略。洪肇宏醫師說，目前國健署有提供免費肝炎篩檢，45 歲至 79 歲民眾（原住民提早至 40 歲），都可以接受一次 B 型、C 型肝炎篩檢。如果不知道自己是否有 B 型肝炎帶原，請趕快至醫療院所篩檢。

目前的口服抗病毒藥物已可有效抑制 B 型肝炎病毒，請務必把握治療時機！

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• 作者 / 照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《讓愛滋與你和平共存，一起掌握U=U共識！感染科醫師圖解說明》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔

確診感染愛滋病毒，對三十多歲的陳小姐一開始相當衝擊，但是經過抗病毒藥物的穩定治療後，血液中的病毒量大幅降低，已連續數月都控制於驗不到病毒的狀態。

某日回診時，陳小姐問：「醫師，我還有機會懷孕、生小孩嗎？」

「可以喔！」醫師點點頭，肯定地說：「只要能好好治療，繼續將愛滋病毒量維持檢驗不到狀況，便沒有傳染風險，也可以懷孕、生產！」

許多愛滋感染者在確診後，會變得沮喪、自我懷疑，認為自己不能再與他人建立親密關係並承受外界異樣眼光。

台北市立聯合醫院仁愛院區內科部感染科主治醫師顧文瑋醫師指出，其實感染者若能穩定接受服藥治療，便可有效控制且降低血液中的病毒量，轉變如慢性病一般，同樣可以孕育下一代。

穩定治療、定期追蹤、掌握 U = U，愛滋慢性化，醫病勇敢溝通很重要！

愛滋病是由愛滋病毒（Human Immunodeficiency Virus，簡稱HIV）感染，導致病患身體免疫力降低，出現各種疾病症狀，又稱後天免疫缺乏症候群（AIDS）。

從 1980 年代開始，愛滋病與愛滋感染受到全球關注，過去種種迷思導致感染者遭受歧視困境，現今治療進步，愛滋感染已慢性化！

顧文瑋醫師解釋，愛滋病毒主要透過血液、體液傳染，但是傳染力與病毒含量多寡十分有關！「新冠疫情讓大家對病毒量的概念較為清晰！如同感染者的口水、汗水、尿液、糞便等皆不具傳染力。日常中與感染者一起上課、說話、游泳、共餐、洗衣服，都不會遭到傳染。」

此外，目前抗病毒藥物已可有效降低並控制愛滋病毒量。顧文瑋醫師說，根據研究證實，當愛滋感染者接受穩定服藥治療，讓病毒量低到偵測不到時，便不會把愛滋病毒傳給性伴侶，這就是國際重要共識「U = U」。

何謂 U=U？檢測不到愛滋病毒，便不具傳染力

「U = U」中的第一個 U 是 Undetectable，即「檢測不到病毒」；第二個 U 是 Untransmittable，即「不具傳染力」。

顧文瑋醫師說明，愛滋感染者在穩定接受抗病毒治療後，若持續穩定追蹤血液中病毒量，控制於測不到（低於 200 copies/ml）達六個月以上，其傳播病毒的風險是可忽略的。

「後來陳小姐回診時，穩定交往的男朋友也會陪同，主動了解用藥狀況，以及未來懷孕、生產該注意的事項。」顧文瑋醫師分享，「妥善穩定治療，讓愛滋病毒低到測不到，便沒有傳染風險，是非常重要的觀念！」

感染者與醫師攜手向前，掌握 U=U！ 台灣愛滋防治成績更卓越！

防治愛滋在世界各國皆是重要的任務，聯合國愛滋病規劃署（UNAIDS）就曾提出 3 個「90-90-90」的目標，希冀 2030 終結愛滋感染，期待朝向完善、全人的愛滋照護前進。

台灣經過多方努力，已達成「90-92-95」的成績，可謂領先亞洲其他國家；表示 90% 愛滋感染者已知自己的感染狀況；92% 已知感染狀況者已穩定接受服藥治療；95% 穩定治療者能有效控制病毒量，達到 U=U！

「我們希望宣導 U = U 的概念，讓愛滋感染者理解抗病毒治療的重要性，只要穩定接受藥物治療，即可將愛滋感染轉成一慢性病，對於感染者來說，也不會持續承受巨大壓力。」顧文瑋醫師強調，「面對愛滋感染是一輩子的事情，如同一般慢性病控制！感染者若有任何治療或身體健康疑問，都可以主動提出與醫療團隊討論，醫師才能根據生活、工作的需求，適時調整藥物。」

主動積極防治愛，讓愛無礙不困難！

除了感染者自身積極治療外，民眾應更加全面理解、認識愛滋感染，並放下過去的焦慮與歧見。目前也越來越多臨床醫師願意主動了解愛滋治療、U=U 國際共識，並加入以人為本的病患照護。醫師們更在意如何為病患提供適合的治療與幫助，看重疾病治療本身而非存有歧視眼光，不論是民眾、醫護、政府與感染者，我們都希望一同營造更友善、平等的環境！

顧文瑋醫師叮嚀，感染愛滋僅有高風險行為，並沒有特定族群之分！民眾應維持單一固定性伴侶，性行為時務必全程正確使用保險套，可同時預防其他性傳染病感染。疾病管制署目前也有提供免費匿名愛滋篩檢，只要有性行為的民眾，建議至少進行一次篩檢；若有無套性行為者，建議每年至少進行一次篩檢；若為高風險感染者，建議每 3 至 6 個月篩檢一次。一旦感染需及早就醫治療，並檢驗愛滋病毒，切勿共用注射針頭、針筒、稀釋液。懷孕婦女需接受愛滋病毒檢查，若確診，便要儘快接受治療、穩定控制病毒量，讓愛無礙不困難。民眾對愛滋感染與愛滋病有任何疑問，務必諮詢專業醫療人員！

更多愛滋衛教資訊，請參考以下協會：

台灣露德協會

台灣基地協會

愛滋感染者權益促進會

台灣愛之希望協會

台灣紅絲帶基金會

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