後世的科學史家回顧公元 2018 年時,一定不會忽視 11 月底這件事:
「中國科學家賀建奎創造的基因改造人誕生」。
賀建奎的作為公諸於世以後,震撼世界,從中國國內到國外,全世界的同行都在痛罵;為什麼呢?在此之前的爭議性研究,修改人類胚胎的 DNA 就已經夠令人非議的了;但賀建奎卻直接讓基因改造後的胚胎在母體受孕,懷胎後產下 2 位嬰兒。依據目前技術,辦到這件事的難度不大,卻由於各種自律與明文規範而受到阻止。
基改嬰兒誕生的情形,全世界一開始都不是很清楚,消息像擠牙膏般一點一滴流出,直至 2 個多月後的現在仍有不少疑問。不過隨著愈來愈多內情問世,大眾的創意都被賀建奎激發,從痛罵升級為花式痛罵;但同行們到底在罵什麼,賀建奎真的那麼罪大惡極嗎?
若你也有在關注,那你可能看過持續追蹤事件進展的博士生 北歐心科學,他對此事的觀點更是淺顯直白:「賀建奎的品格及科學能力都低下,是沽名釣譽的垃圾」。就讓我們來一起看看賀建奎到底做了什麼事吧。
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讓基因被修改的生殖細胞受孕,母湯!
賀建奎改造人類的 DNA,為什麼讓科學家如此崩潰呢?因為他改造了生殖細胞的基因!
人體的細胞可以區分為體細胞 (somatic cell) 與生殖細胞 (germ cell) 兩種,「體細胞」像是血球、皮膚、腸道,即使基因改變也不會遺傳給後代,影響有限;「生殖細胞」則是卵、精,上頭的遺傳物質一旦改變就會遺傳給後代,加入人類族群的基因庫。
目前改變人類體細胞的 DNA 在研究上可以接受,臨床上更是某些病人的一線生機;但生殖細胞就有爭議了,若是讓改造後的生殖細胞受孕,繁衍成為人類,則是萬萬不可。胚胎的基因一旦被人為改變,此人不但將一輩子都帶著此遺傳變異,且這個人為的遺傳變異也將有機會代代傳承,造成長期的影響1。
大部分同行都認為賀建奎的人類實驗相當拙劣,簡直是把真人當老鼠在玩,毫無責任感。然而,更要緊的並不是賀建奎的操作粗糙或精巧,而是像這篇文章標題所表述的:「不是會不會,而是該不該? (ask whether, not how)」,這件事情的關鍵在於,目前不論用任何方式製造基因被改造(或編輯)的小孩,都是不能接受的2。
移除人體正常需求的免疫基因,就能免疫愛滋?
就算實驗做的再好,現階段創造基改嬰兒也是大錯特錯,何況賀建奎的實驗做的令人搖頭,想幫他找藉口都很難。他一系列實驗用簡單一句話就能說明:「毫無演化常識之下,對自然的拙劣模仿」。
賀建奎宣稱,之所以對人基因改造,目的是創造不會感染愛滋病的人。造成愛滋病的病原是人類免疫缺乏病毒(全名 human immunodeficiency virus,簡稱 HIV,本文之後直接稱作愛滋病毒),他認為:病毒要透過 CCR5 基因製造的蛋白質感染細胞,那麼就把這個基因直接消滅掉,不就不會感染愛滋病了嗎?他甚至稱其為「愛滋疫苗」。
好像很有道理……等等!這根本是以直線反推式的模式在思考。
CCR5 其實還是人體正常需求的免疫基因,把一個完全健康的人,移除其中一個正常的基因,只為了預防未來可能會遇到的疾病?而且,還不見得真的能夠預防,這邏輯就像:為了避免腦殘,讓我們先把腦袋拔掉吧一樣。
抵抗愛滋病的天然基因變異-CCR5-Δ32
CCR5 基因的蛋白質產物是細胞膜上的受器,有 352 個氨基酸,但有少部分的人沒這麼完整。過去研究發現,某些歐洲族群中有 10% 的人配備一個小眾的遺傳變異,稱作「CCR5-Δ32」(唸作 CCR5 delta 32),所以機率上該族群中有 1% 的人,2 個對偶基因都是 CCR5-Δ32,而這類型的人天生不容易感染愛滋病毒3。
CCR5 基因如果出現 Δ32 變異,就會少掉中間 32 個鹼基對,使得蛋白質產物只剩下原本的一半,無法行使正常功能,達到阻止愛滋病毒感染的效果。若假如 2 個對偶基因中只有一個是 Δ32,另一個不是也沒效果,一定要 2 個都是 Δ32 才可以。目前已經有人利用此一原理,發展對抗愛滋病的基因療法。
然而,這是只考慮 CCR5 的狀況,有些款式的愛滋病毒即使沒有 CCR5,還可以利用另一個受器 CXCR4 入侵,也就是說,就算一個人的 CCR5 失去作用,也沒辦法 100% 對愛滋病免疫。(各位讀者覺得賀建奎是不知道,或是假裝忘記 CXCR4 呢?)
CRISPR 技術濫用,對自然拙劣的模仿
CCR5-Δ32 是天然存在的遺傳變異,賀建奎採取當今流行的 CRISPR-Cas9 改變基因序列,過程卻是「對自然拙劣的模仿」。CRISPR 基因改造技術,原理是人為設計一段序列,與基因組上的目標對應,導引 Cas9 蛋白質到達目標搞破壞,再讓細胞本身的修復機制把斷裂的 DNA 修理好4。
CRISPR 基改自從 2012 年底問世以來已經改版多次,現在已更加方便與精準,不過大致上仍可以分為兩種策略。一種是在 Cas9 作用的同時,也給予一段 DNA 序列,讓目標序列被切斷以後,將人為給予的片段塞進基因組,這種基因改造較為精準,但是比較困難,成功機率較低。
而比較容易,成功機率較高的作法,則是直接破壞目標;這也是賀建奎選擇的方案。他把 Cas9 攻擊的目標設計在 Δ32 的位置,希望能人為製造 CCR5-Δ32。坦白說,我認為賀建奎好像搞不太通原理,不知道這樣實驗設計的意義是什麼?
即使是按照賀建奎「沒有 CCR5 就不會感染愛滋病」的設定,也只要把 CCR5 基因直接消滅即可,他可以把 Cas9 攻擊的位置,設計在基因編碼序列的前端,或是啟動子 (promoter) 上,降低基改 CCR5 製造出殘廢蛋白質的機率;也可以把攻擊位置擺在基因外面兩端,直接用外加的 CCR5-Δ32 換掉原本的 CCR5。
但是他的想法似乎是:天然存在的是 CCR5-Δ32,我就是要山寨一個一模一樣的出來!
實驗結果卻是失敗的。賀建奎選擇的方法,本來對序列的改造就不會那麼精準,而根據他自己公佈的結果(假如是真的),他創造了和 CCR5-Δ32 乍看很像,但是完全不一樣的多種突變。
正常的體染色體都是成雙成對,CCR5 基因在體染色體上,所以一個人應該會有 2 個 CCR5 基因。其中一位基因改造人露露,一個 CCR5 完全沒有改變,另一個對偶基因的中間少掉 15 個鹼基對,因此應該仍能製造蛋白質,只是中間少掉 5 個氨基酸。可以肯定,她的遺傳組合無法抵抗愛滋病毒,算是實驗失敗,然而,基因改造過但實驗失敗的胚胎,卻還是受孕並出生成為露露,一位真真實實的人類。
另一位基因改造人娜娜,他的 2 個 CCR5 都被改變,但改法卻不一樣。一個 CCR5 在中間少掉 4 個鹼基對,另一個卻多出 1 個,使得她不但沒有正常的 CCR5,還會製造 2 種新的突變蛋白質,影響未知。她可能對某些愛滋病毒免疫,但是如前所述,她仍無法抵抗所有愛滋病毒,還面臨著未知的遺傳風險。
現在回頭來看,「賀建奎的品格及科學能力都低下,是沽名釣譽的垃圾」指控是否名符其實呢?
如果你是科學家,知道這件事情的嚴重性,那你可能要比一般人更嚴厲譴責賀建奎的行為。引用《中國基因改造人,為什麼科學家應該堅決反對?》文中所說:
「社會大眾根本分不清楚什麼 DNA 還是基因改造,假如放任如賀建奎之流的野心家胡亂實驗,遲早要出大問題,到時候大眾對生物研究將充滿疑慮與恐懼,只會一概排斥與禁止,對科學發展造成很糟糕的影響」。
接下來讓我們來更仔細的了解什麼是 CRISPR ,以及繼續討論「改造基因預防愛滋,是否搞錯了些什麼? 」吧!
延伸閱讀
- 替基因寫一本史記-基因:人類最親密的歷史
- 【倫理只拖科學後腿?】(北歐心科學臉書文章)
- 基因編輯嬰兒 — 所以 CCR5 到底長怎樣?
- 納粹「死亡天使」再現?令人傻眼的中國基因編輯嬰兒
- 【CRISPR baby 系列之一】露露和娜娜,願你們一定要平安又健康的長大
- 【CRISPR baby 系列之二】為什麼CCR5 基因是賀建奎眼裡的西施?
- 如何拿捏科研中的那把道德尺?談 CRISPR/Cas9 技術用於人體的適當性 ──《科學月刊》
參考文獻
- An ‘epic scientific misadventure’: NIH head Francis Collins ponders fallout from CRISPR baby study
- Human genome editing: ask whether, not how
- HIV Resistant Mutation(本文作者雖然只是高中生,不過把 CCR5 基因與 AIDS 的關係整理的非常清楚)
- The CRISPR tool kit for genome editing and beyond(類似的回顧論文很多,隨便選一篇最近的)
本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。