1

19
1

文字

分享

1
19
1

倒楣的愛滋病毒,一住到基因沙漠、不得翻身

miss9_96
・2020/12/21 ・2721字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 580 ・九年級

約有 0.5% 的患者,不需要服藥、體內病毒絕少發作,猶似永遠被冷凍著。那些人,被稱為「菁英控制者 (elite controllers) 」

上世紀末發明的抗反轉錄病毒療法 (antiretroviral therapy / ART),扭轉了人類和愛滋病毒之間的關係註1、有效地控制了病毒在人體內的肆虐。但科學界驚奇地發現,有些患者不需要吃藥,體內的病毒也幾乎不會爆發,這是怎麼回事呢?

好奇怪啊,「菁英控制者」患者,為什麼不用吃藥?

愛滋病毒將自己基因鑲入宿主細胞的 DNA 中,數年後再大肆複製、產生巨量後代。而約有 0.5% 的患者,不需要服藥、體內的病毒似乎絕少發作,猶似永遠地被冷凍在細胞中。那些天生就能壓制病毒的患者,被稱為「菁英控制者 (elite controllers) 」。

有些患者不需服藥,病毒也絕少發作,像是有魔法控制一樣。圖/giphy

《自然 (Nature) 》期刊近日發了兩篇文章 [1, 2],闡述了菁英控制者體內的病毒,很可能是住到染色體的冷門地段,無法從基因被轉錄成病毒蛋白質,變成一段永無功能的病毒基因。

哈佛–麻省理工和波士頓布萊根婦女醫院 (Brigham and Women’s Hospital) 團隊研究了「菁英控制者」和服用藥物的一般患者,她們體內的被感染細胞 DNA 。想了解菁英控制者裡的病毒基因,發生了什麼事?以及「住到」了宿主 DNA 的那些位置?

「菁英控制者」體內的病毒,沒有壞掉啊。那為什麼不發作?

團隊發現,在「菁英控制者」細胞裡,病毒基因的拷貝數較少。換言之,鑲入宿主染色體裡的病毒量較低(如下圖 1a )。此觀察合乎常理(「菁英控制者」絕少發病),然而,接下來的發現就耐人尋味了。

和一般服藥的患者相比,「菁英控制者」細胞裡的病毒基因們,完整、不帶缺陷的比例反而比較高(如下圖 1c )!顯示了「菁英控制者」細胞裡的病毒基因,具備複製、被轉錄能力;然而,這群不吃藥的「菁英控制者」鮮少發病,血中的病毒量長年維持在低點。體內的病毒基因雖然完整,但它們彷彿被冷凍了一樣,似乎從來不發病(或鮮少)(如圖 2 )。為什麼?

圖 1:(a)「菁英控制者」和一般服藥者細胞裡,病毒基因數的頻率。
(b)「菁英控制者」和一般服藥者細胞裡,病毒基因狀態的比例。圖/參考文獻2
圖2:兩名「菁英控制者」的 CD4 T細胞(藍線),和血中病毒濃度變化(紅線) 註2
箭頭為患者抽血、提供數據的時間。圖/參考文獻2

「菁英控制者」體內的病毒基因,住到不能被轉錄的沙漠裡了

進一步觀察,「菁英控制者」體內的病毒基因多樣性,發現極低的多樣性。彷彿病毒鑲入宿主 DNA 後,從此不再複製、被轉錄;僅能透過受感染 T 細胞的有絲分裂增加病毒基因,無法透過產生大量子代病毒、感染更多新細胞。因此只能以最原始的狀態保留病毒基因。

這些病毒基因鑲入宿主 DNA 後,從此不再被轉錄,只能以最原始的狀態保留病毒基因。圖/giphy

而基於上述觀察,團隊假設這些病毒基因,可能鑲入到染色體裡某些不轉錄的區域。檢視病毒基因在「菁英控制者」染色體的位置,團隊證實了她們的假設。病毒的基因集中在不轉錄的區域(作者暱稱:基因沙漠/gene deserts)(如圖3),如:

  • DNA 的非蛋白質編碼區域 (non-protein-coding regions ) 註3。DNA 序列裡,擁有龐大的區域,並不會轉錄成蛋白質。部分人類已知其功能(如:端粒區域的 DNA ),部分仍未知。
  • DNA 的著絲點 (centromere)。該區域負責在有絲分裂時,和紡錘絲 (spindle fiber) 連結的位置。此區域的 DNA 和染色體蛋白質緊密包裹,難以被轉錄
  • 鋅指蛋白質家族 (zinc-finger protein family) 註4
圖3:一名「菁英控制者」的細胞中,病毒基因在染色體裡的位置。圖/參考文獻2

微觀上,「菁英控制者」體內的病毒基因也被抑制

而「菁英控制者」裡的病毒基因,除了住到不轉錄的 DNA沙 漠外;在微觀上,也發現到被甲基化、沉默的特徵。如下圖 4,和一般服藥者相比,「菁英控制者」裡的病毒基因,大幅度被甲基化(超過 90% )的比例更高

圖 4:「菁英控制者」和一般服藥者裡,不同程度被甲基化的病毒基因的比例。圖/參考文獻2

「菁英控制者」體內的病毒住到爛套房,是因,還是果?

最後,團隊討論了「菁英控制者」體內病毒基因的差異,以及她們長期不發病的關係,是因(因為病毒基因住到爛套房,使「菁英控制者」不發病),還是果(其他因素抑制了病毒,而基因住到爛套房現象,是結果)呢?

團隊討論裡,偏向「是原因,同時也是結果」。她們認為「菁英控制者」最初被感染時,部分被感染的細胞,病毒基因可以被轉錄,因此被辨認而清除;而其他被感染的細胞,牠們體內病毒基因被蛋白質緊密包裹、不被活化、轉錄;因為沒有表現出病毒的蛋白質,反倒沒有被認出來,因此沒有被殺害。隨著時間流逝,牠們殘活下來,並帶著病毒基因持續地活下去。

圖5:作者推論「菁英控制者」體內病毒和細胞共生的過程。圖/參考文獻1

註解

  1. 嚴格來說,引發愛滋病的病毒的名稱是人類免疫缺陷病毒 (HIV) ,感染此病毒的人類稱為 HIV 帶原者,而如果此病毒在人體內肆虐,使疾病惡化後才會被稱為愛滋病,又稱後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 。因此嚴格來說愛滋病是患者病況惡化後的名稱,而非病毒的稱呼。但在中文的使用者習慣中,似乎會將兩者混用。為符合多數中文讀者的閱讀習慣,本文暫不區分。
  2. 愛滋病病發時,CD4 T 細胞會巨幅下降,低於200 Cells / mm3時被認為發病,必須服藥;血中病毒濃度會快速上升。
  3. DNA 序列裡,擁有龐大的區域,並不會轉錄成蛋白質,如:端粒等。
  4. 為何鑲入鋅指蛋白質家族,為何會降低病毒基因被轉錄的機會?此部分我並沒有讀懂,期許有高手能解讀和分享。

參考文獻

1. Nicolas Chomont (2020) HIV enters deep sleep in people who naturally control the virus. Nature. DOI: 10.1038/d41586-020-02438-7

2. Chenyang Jiang, Xiaodong Lian, Ce Gao, Xiaoming Sun, Kevin B. Einkauf, Joshua M. Chevalier, Samantha M. Y. Chen, Stephane Hua, Ben Rhee, Kaylee Chang, Jane E. Blackmer, Matthew Osborn, Michael J. Peluso, Rebecca Hoh, Ma Somsouk, Jeffrey Milush, Lynn N. Bertagnolli, Sarah E. Sweet, Joseph A. Varriale, Peter D. Burbelo, Tae-Wook Chun, Gregory M. Laird, Erik Serrao, Alan N. Engelman, Mary Carrington, Robert F. Siliciano, Janet M. Siliciano, Steven G. Deeks, Bruce D. Walker, Mathias Lichterfeld & Xu G. Yu -Show (2020) Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2651-8


數感宇宙探索課程,現正募資中!

文章難易度
miss9_96
169 篇文章 ・ 539 位粉絲
蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9


2

6
3

文字

分享

2
6
3

既是科學家,也是樂團鼓手!──專訪數學物理學家程之寧

研之有物│中央研究院_96
・2022/03/11 ・5978字 ・閱讀時間約 12 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|郭雅欣、簡克志
  • 美術設計|林洵安、蔡宛潔

在學術與搖滾的多重維度上行走

還記得美劇《The Big Bang Theory》嗎?劇中常常出現的物理名詞「弦論」,是描述物理世界基本結構的理論。中央研究院「研之有物」專訪院內數學研究所程之寧研究員,她正是研究弦論的科學家,也是熱愛音樂的搖滾樂團鼓手,這種跨領域身份並不衝突,兩邊都需要創造力與紀律。由於天生斜槓的性格,讓程之寧在數學和物理領域大展身手,透過數學的深入探討,她試圖將弦論更往前推進。最近程之寧更跨足到人工智慧領域,為學界提供理論物理上的貢獻。

中研院數學所程之寧研究員,主要研究 K3 曲面(特殊的四維空間)的弦論,她發現模函數和有限對稱群之間有 23 個新的數學關聯,稱之為「伴影月光猜想」(Umbral Moonshine)。圖/研之有物

萬有理論和難以捉摸的「月光」

世界從那裡來呢?物理世界的本質是什麼呢?回答這樣的大哉問,一直是理論物理學家所追求的目標。從牛頓力學(日常應用)、廣義相對論(探討很重的物質)到量子力學(探討很小的物質),隨著物理學不斷發展,我們似乎一步步接近答案,但至今卻還未走到終點。

舉例來說,如果有個東西很重又很小,就像「黑洞」,或是大爆炸時的宇宙,我們要怎麼用數學描述?於是科學家試圖整合廣義相對論和量子力學,找出所謂的「萬有理論」(Theory of Everything)──能完全解釋物理世界基本結構的核心理論。

程之寧研究的「弦論」就企圖發展成這樣一個萬有理論。弦論一如其名的「玄妙」,它設定宇宙所有的粒子都是由一段段「能量弦線」所組成,每一種基本粒子的振動模式不同,產生不同的粒子特性。

「人類一直以來的夢想之一就是,如果能用一句話解釋所有事情,那該有多麼美好。」中研院數學所研究員程之寧說道。

程之寧的研究牽涉到數學上的「月光猜想」(Moonshine)與弦論中 K3 曲面的連結。月光猜想是存在於模函數係數與特殊群之間的數學關聯,程之寧與其研究夥伴共發現了 23 個新的關連,並稱之為「伴影月光猜想」(Umbral Moonshine)。

基於弦論的假設,我們的世界是十維的,除了人們在日常生活中可以感知到的 3+1 維(空間+時間),還有六維是因為尺寸太小而無法用肉眼觀察的,這些看不到的維度影響著物理世界,最終也產生了我們這個物理世界所需的各種條件與特性。

綜觀程之寧的研究,橫跨了物理與數學兩個領域,她笑稱自己「天生斜槓」。在學術上,程之寧原先喜歡文學,之後卻走上數理研究的道路;在音樂上,程之寧喜愛搖滾樂,至今仍在自己的樂團裡擔任鼓手。

她如何看待自己一路走來的各種轉折?游徜在數學與物理之間,她又對這兩個領域的連結有怎樣的體會?在與「研之有物」的訪談中,程之寧侃侃而談她的經歷、想法,以及對學術研究的熱忱所在。

在弦論的設定中,宇宙所有的粒子都是由一段段「能量弦線」所組成,每一種基本粒子的振動模式不同,產生不同的粒子特性。圖/iStock
  • 請問您是如何對數學及物理產生興趣?從何時開始?

一開始考大學時,其實我想去念中文系(笑)。不過,因為我高中是選理組,而且只念了一兩年,對文科考試比較沒把握,加上對工程科系沒興趣,最後就選擇臺大物理系就讀。

後來發生兩個轉折,第一個是我很認真的去修了大學中文系的課,結果發現真的沒有想像中容易。第二個就是我發現物理系的課還蠻有趣的,像量子力學和相對論,讓我覺得還想再多學一點、多知道一點。

我開始覺得如果念完臺大物理系就停下來,好像有一種小說沒讀完的感覺,所以就想繼續讀碩士班。那時還沒有覺得自己會走上學術研究的路,單純抱著想把故事看完的想法。

  • 後來是如何接觸到弦論?弦論是如何引起您的興趣?

後來我去荷蘭念碩士,指導教授是諾貝爾物理獎得主 Gerard ’t Hooft。他其實蠻不認同弦論,但他對於如何處理量子力學與相對論很有興趣。

當時 ’t Hooft 教授在建議我碩士題目時就說:「你也知道我不太認為弦論是一條正確的道路,不過聽說弦論最近真的在量子重力這一塊有一些成果。不如妳去讀一讀,看看是不是真的有一些東西在那裡,也可以比較一下其他量子重力理論。」

在我很認真的比較各個量子重力理論之後,就變成弦論派了(笑)。’t Hooft 教授對此也保持開放態度,他有幾個不錯的博士生後來也變成弦論學家,之後我在 Erik Verlinde 的指導下念博士時,就完全以弦論為研究主題了。

  • 研究理論物理會影響您對現實世界的理解嗎?

蠻多人會問我說,妳學了量子力學,是不是就會比較了解這個世界不是非黑即白?或問我量子力學跟宗教是不是有關?可是我覺得我分得很開,我不會去做這樣的連結,我還是活在現實裡,走路時大部分都在專注於自己不要跌倒之類的。

如果真的要講,我蠻感激我們的存在,因為我所學的東西讓我知道這是沒有必然性的。我們能這樣以一種人形的很奇怪的生物的形式存在,然後在這樣一個環境過一輩子,是機率很低的事情,而且我還蠻開心我是當人,而不是奇怪的阿米巴蟲或外星生物!有些人會從這裡連結到宗教或轉世,但我不會,我就停在這裡。

  • 來談談您的研究,伴影月光猜想與 K3 曲面弦論之間是什麼關係?

弦論中有很多的可能性,我們可以挑選特定的四維,然後假設這四維空間是個 K3 曲面。例如說,我們可以把兩個甜甜圈乘起來,在上面做特殊的奇異點,來製造出一個 K3 曲面。這個曲面有一些很有趣的對稱性。從弦論的角度來講,我們可以透過這個過程,找出一個解釋為何有伴影月光猜想的框架。

「把維度乘起來」這個概念很難想像,但這在數學上是成立的。我舉例一個我們能想像的「乘起來」:如果有一個空間是一條線,另一個空間是一個圓,乘起來就變成一個圓柱形,從一個方向剖面可以切出圓,另一個方向則切出線。而在數學上,不管幾維,能不能在紙上畫的出來,都可以這樣操作。

程之寧向「研之有物」採訪團隊解釋「把維度乘起來」的概念。圖/研之有物
  • 如何透過計算,發現捉摸不定的「月光」?

有時候這看似湊巧,一個數學上的函數正好就是弦論某個問題的答案。但其實並不是真的那麼巧,弦論看起來很有彈性,好像什麼都可以解釋,但它其實有非常多結構及限制。

當我在計算一個弦論理論時,它的內部結構可能原本就具有某些特定的性質,然後我再去觀察數學中,有這樣性質的函數可能就只有一兩個,只要再初步算一下,就能知道哪一個是答案。弦論學家日常的計算常常是這樣的,所以這是巧合嗎?是也不是。

  • 您曾經發現 23 個新的伴影月光猜想,您對這類題目特別有興趣嗎?

我覺得數學有兩種,有些數學家喜歡系統性的事情,就像蓋房子一樣,在數學裡建造一個很美麗、非常有系統性的結構,可以把很多事情都放入這個結構來理解。

另一種比較少數的,就是喜歡獵奇,去收集分類奇奇怪怪的特殊東西,例如有這些性質的函數在哪裡?可能你算出來就是 5 個,你也不知道為什麼。月光猜想很明顯就屬於這一類。

兩種的樂趣感覺是不一樣的,我覺得應該都很棒,但我可能是屬於偏好獵奇的這種。

  • 您的研究連結了物理上的弦論與數學上的月光猜想,您怎麼看待這兩個知識體系的互動?

弦論是一個需要很多數學理論配合的物理理論,它是一個有點繁複的框架,我們什麼都要會一些,才能看懂這個理論。當你把許多不一樣的學門的知識加起來,有時候就會在某一個學門──例如幾何──有意想不到的收穫。

弦論在數學上也扮演探索與找尋新方向的角色,讓數學家有新的發現。雖然最後數學定理的證明還是得仰賴傳統數學方法,但在這二三十年間,我們一直從弦論身上找尋數學研究的新方向或有趣的猜想,看到了弦論與數學之間的互動。

數學家有兩種,一種人喜歡建立美麗又有系統性的結構,另一種人喜歡尋找和收集奇怪特殊的數學物件(比如函數),程之寧表示自己屬於後者。圖/研之有物
  • 剛才一開始提到,您高中只念了一兩年,是因為對學校沒有興趣嗎?

其實我一直都覺得上學很無聊。我小時候臺灣教育和現在很不一樣,一班 50 幾個人,老師必須盡量軍事化管理,大家最好都一模一樣,比較好管理。我和學校一直處於互相磨合的狀況,我自認已經努力配合學校,但學校一直覺得我在反抗,這可能是一個認知上的差別。

舉例來說,我小學的時候不想睡午覺,可是老師說大家都一定要睡午覺,不睡午覺的人要罰抄課文,所以我早上到學校時就會把已經抄好的課文交給老師。我覺得我這樣做是在配合老師的規定,可是以老師的立場會覺得我在反抗,學校教育中我遇到了很多類似的情況。

還有就是不喜歡高中的升學氛圍,同學和老師好像都只有一個活著的目標,就是「考大學」。我當時無法習慣升學氛圍,感覺好像活在平行宇宙一樣。

  • 高中休學後,您去唱片行工作,可否談談當時的想法?

我國中開始聽音樂,這是我除了看書之外的重要興趣,我也很快就喜歡上了搖滾樂。高中休學的時候,我唯一的謀生技能可能就是我對音樂的各類知識吧!所以我就去了唱片行,這是唯一一個我會做又有興趣的工作,還好那時候還有很多唱片行(笑)。

  • 對音樂的熱忱,讓您與朋友共組了樂團,並擔任鼓手。您是否比較過樂團生活和學術研究之間的異同之處?

有些人覺得我這樣很跳 tone,但我自己覺得還好。音樂和學術都是我發自內心覺得好玩的東西,兩者也有相同之處,例如它們都需要創造性,也都有需要了解的框架。數學需要嚴謹的證明,音樂演奏也需要遵循結構,例如不能掉拍。

音樂領域還有一點和數學類似──玩樂團的圈子也是以男性為主。我們樂團則是只有一個男生,其他都是女生,可能我真的天生對框架有點遲鈍,玩團之後才發現:「怎麼大家都是男生?」

程之寧表示,學術界仍有許多性別不平等問題未受重視。圖/研之有物
  • 也就是說,目前數學學術圈仍是男性主導,在研究路上,您有因為性別而感受到一些衝擊或眼光嗎?您怎麼面對?

有。那感覺很明顯,日復一日地要去面對,尤其是年紀還比較輕、還必須每一天去證明自己的能力的時候,特別有感。

我遇到時的反應就是,在心裡暗罵一句髒話,然後繼續做我要做的事。我不會想改變別人的想法,感覺那是浪費時間,就算環境給我的阻礙是這樣,我還是繼續去做該做的事。

可是有些事情沒那麼簡單,現在我也當過老師,有時候會看到年輕女生在學術界因為性別而被欺負,或遭到不公平待遇、甚至騷擾。

對此我感到心痛,覺得為何我們學術領域還是這樣的狀況?甚至為什麼性騷擾至今還是一個議題?可以確定的是,學術界許多性別不平等問題未受到重視。

  • 您現在已經有傑出的研究成果,還會因為性別而遭受質疑嗎?

我現在比較會遇到一個狀況反而是來自學生的質疑。我在荷蘭阿姆斯特丹大學教書時,有時候學生會因為我是女教授,而且我的外表在許多歐洲人眼中看起來就像小妹妹,所以比較容易去挑我的毛病。

在課堂上,下面坐的可能都是男學生,只有一兩個女學生,那個氣氛就會變得很奇怪。例如說偶爾會聽到學生評論我的身材或樣貌。

我有和其他一些在歐洲或美國的女性教授聊過這樣的問題,似乎不少人都有類似的不太愉快的經驗。感覺不是很好。

  • 看到您最近的研究和人工智慧(AI)有關,為何會想往這個方向發展?

我有兩個動機。一個就是我真的想深入了解人工智慧。我也可以像普羅大眾,看看 AI 下圍棋,讚嘆「哇!好厲害!」這樣就好,可是我覺得我一定可以真的去理解它,這可能就是數學家的自大吧!

另一方面,我知道對科學研究來說,未來 AI 將會是一個非常重要的工具。這是「在職訓練」的概念,我可能會用到這個新工具,或以後我可能會需要教這樣的課,因為學生是下一代的科學家。因為這些原因,我覺得我需要去訓練自己使用新的工具。在我的領域裡,也有一些有趣的、還沒被解答的科學問題,是 AI 有可能幫得上忙的,我看到了一些潛力。

  • 弦論和 AI 感覺差距很大,AI 也可以應用到弦論的研究嗎?

乍看之下,弦論的確比較抽象,也不像其他許多實驗會產生大量數據。但其實弦論有大量的可能性,我認為使用 AI 來在這些巨量的可能性當中搜尋特別有趣的理論,是一個有潛力能夠加深我們對弦論理解的新的研究方法。

而且 AI 的應用絕不僅限於巨量資料。如果是面對一些比較新的挑戰,在沒有現成的演算法可以用的情形之下,可以自己做出需要的功能嗎?這過程我覺得也非常很有趣,而且應該是會有成果的一條路。這種不是那麼顯而易見的事情,我覺得很有挑戰性,也蠻好玩的。

除了用 AI 來幫助物理跟數學的研究之外,我也試著物理研究當做靈感來源,找出新的 AI 的可能性,我覺得這也是一個很有趣的研究方向。我現在有和 AI 的學者合作,嘗試做出一些創新的演算法,真的還蠻有趣的。

  • AI 對您而言是全新的領域,您如何面對跨領域遇到的門檻?

一開始會覺得真的要去碰這個新的領域嗎?其實現在也還是偶爾會有這樣的懷疑。我在弦論領域可能已經是專家,但去了一個新的領域,我學得不會比二十歲的人快,要怎麼去跟人家競爭?是不是在浪費時間?

但也會想,與其想這麼多,不如先做再說。到目前為止我做了兩年多,感覺還蠻好的,我有學到東西,也有做出小小的貢獻。

其實我還蠻感激有這樣的學習機會。對我來說當科學家最大的好處就是,去搞懂一個新的東西就是工作的一部分。當科學家雖然蠻辛苦,但就結果論來說,我還蠻開心能當一位科學家!

延伸閱讀

  1. Moonshine Master Toys With String Theory | Quanta Magazine
  2. Mathematicians Chase Moonshine’s Shadow | Quanta Magazine
  3. 林正洪教授演講 一 怪物與月光(Monster and Moonshine),《數學傳播》

數感宇宙探索課程,現正募資中!

文章難易度
所有討論 2
研之有物│中央研究院_96
10 篇文章 ・ 8 位粉絲
研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook