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倒楣的愛滋病毒,一住到基因沙漠、不得翻身

miss9_96
・2020/12/21 ・2721字 ・閱讀時間約 5 分鐘

約有 0.5% 的患者,不需要服藥、體內病毒絕少發作,猶似永遠被冷凍著。那些人,被稱為「菁英控制者 (elite controllers) 」

上世紀末發明的抗反轉錄病毒療法 (antiretroviral therapy / ART),扭轉了人類和愛滋病毒之間的關係註1、有效地控制了病毒在人體內的肆虐。但科學界驚奇地發現,有些患者不需要吃藥,體內的病毒也幾乎不會爆發,這是怎麼回事呢?

好奇怪啊,「菁英控制者」患者,為什麼不用吃藥?

愛滋病毒將自己基因鑲入宿主細胞的 DNA 中,數年後再大肆複製、產生巨量後代。而約有 0.5% 的患者,不需要服藥、體內的病毒似乎絕少發作,猶似永遠地被冷凍在細胞中。那些天生就能壓制病毒的患者,被稱為「菁英控制者 (elite controllers) 」。

有些患者不需服藥,病毒也絕少發作,像是有魔法控制一樣。圖/giphy

《自然 (Nature) 》期刊近日發了兩篇文章 [1, 2],闡述了菁英控制者體內的病毒,很可能是住到染色體的冷門地段,無法從基因被轉錄成病毒蛋白質,變成一段永無功能的病毒基因。

哈佛–麻省理工和波士頓布萊根婦女醫院 (Brigham and Women’s Hospital) 團隊研究了「菁英控制者」和服用藥物的一般患者,她們體內的被感染細胞 DNA 。想了解菁英控制者裡的病毒基因,發生了什麼事?以及「住到」了宿主 DNA 的那些位置?

「菁英控制者」體內的病毒,沒有壞掉啊。那為什麼不發作?

團隊發現,在「菁英控制者」細胞裡,病毒基因的拷貝數較少。換言之,鑲入宿主染色體裡的病毒量較低(如下圖 1a )。此觀察合乎常理(「菁英控制者」絕少發病),然而,接下來的發現就耐人尋味了。

和一般服藥的患者相比,「菁英控制者」細胞裡的病毒基因們,完整、不帶缺陷的比例反而比較高(如下圖 1c )!顯示了「菁英控制者」細胞裡的病毒基因,具備複製、被轉錄能力;然而,這群不吃藥的「菁英控制者」鮮少發病,血中的病毒量長年維持在低點。體內的病毒基因雖然完整,但它們彷彿被冷凍了一樣,似乎從來不發病(或鮮少)(如圖 2 )。為什麼?

圖 1:(a)「菁英控制者」和一般服藥者細胞裡,病毒基因數的頻率。
(b)「菁英控制者」和一般服藥者細胞裡,病毒基因狀態的比例。圖/參考文獻2
圖2:兩名「菁英控制者」的 CD4 T細胞(藍線),和血中病毒濃度變化(紅線) 註2
箭頭為患者抽血、提供數據的時間。圖/參考文獻2

「菁英控制者」體內的病毒基因,住到不能被轉錄的沙漠裡了

進一步觀察,「菁英控制者」體內的病毒基因多樣性,發現極低的多樣性。彷彿病毒鑲入宿主 DNA 後,從此不再複製、被轉錄;僅能透過受感染 T 細胞的有絲分裂增加病毒基因,無法透過產生大量子代病毒、感染更多新細胞。因此只能以最原始的狀態保留病毒基因。

這些病毒基因鑲入宿主 DNA 後,從此不再被轉錄,只能以最原始的狀態保留病毒基因。圖/giphy

而基於上述觀察,團隊假設這些病毒基因,可能鑲入到染色體裡某些不轉錄的區域。檢視病毒基因在「菁英控制者」染色體的位置,團隊證實了她們的假設。病毒的基因集中在不轉錄的區域(作者暱稱:基因沙漠/gene deserts)(如圖3),如:

  • DNA 的非蛋白質編碼區域 (non-protein-coding regions ) 註3。DNA 序列裡,擁有龐大的區域,並不會轉錄成蛋白質。部分人類已知其功能(如:端粒區域的 DNA ),部分仍未知。
  • DNA 的著絲點 (centromere)。該區域負責在有絲分裂時,和紡錘絲 (spindle fiber) 連結的位置。此區域的 DNA 和染色體蛋白質緊密包裹,難以被轉錄
  • 鋅指蛋白質家族 (zinc-finger protein family) 註4
圖3:一名「菁英控制者」的細胞中,病毒基因在染色體裡的位置。圖/參考文獻2

微觀上,「菁英控制者」體內的病毒基因也被抑制

而「菁英控制者」裡的病毒基因,除了住到不轉錄的 DNA沙 漠外;在微觀上,也發現到被甲基化、沉默的特徵。如下圖 4,和一般服藥者相比,「菁英控制者」裡的病毒基因,大幅度被甲基化(超過 90% )的比例更高

圖 4:「菁英控制者」和一般服藥者裡,不同程度被甲基化的病毒基因的比例。圖/參考文獻2

「菁英控制者」體內的病毒住到爛套房,是因,還是果?

最後,團隊討論了「菁英控制者」體內病毒基因的差異,以及她們長期不發病的關係,是因(因為病毒基因住到爛套房,使「菁英控制者」不發病),還是果(其他因素抑制了病毒,而基因住到爛套房現象,是結果)呢?

團隊討論裡,偏向「是原因,同時也是結果」。她們認為「菁英控制者」最初被感染時,部分被感染的細胞,病毒基因可以被轉錄,因此被辨認而清除;而其他被感染的細胞,牠們體內病毒基因被蛋白質緊密包裹、不被活化、轉錄;因為沒有表現出病毒的蛋白質,反倒沒有被認出來,因此沒有被殺害。隨著時間流逝,牠們殘活下來,並帶著病毒基因持續地活下去。

圖5:作者推論「菁英控制者」體內病毒和細胞共生的過程。圖/參考文獻1

註解

  1. 嚴格來說,引發愛滋病的病毒的名稱是人類免疫缺陷病毒 (HIV) ,感染此病毒的人類稱為 HIV 帶原者,而如果此病毒在人體內肆虐,使疾病惡化後才會被稱為愛滋病,又稱後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 。因此嚴格來說愛滋病是患者病況惡化後的名稱,而非病毒的稱呼。但在中文的使用者習慣中,似乎會將兩者混用。為符合多數中文讀者的閱讀習慣,本文暫不區分。
  2. 愛滋病病發時,CD4 T 細胞會巨幅下降,低於200 Cells / mm3時被認為發病,必須服藥;血中病毒濃度會快速上升。
  3. DNA 序列裡,擁有龐大的區域,並不會轉錄成蛋白質,如:端粒等。
  4. 為何鑲入鋅指蛋白質家族,為何會降低病毒基因被轉錄的機會?此部分我並沒有讀懂,期許有高手能解讀和分享。

參考文獻

1. Nicolas Chomont (2020) HIV enters deep sleep in people who naturally control the virus. Nature. DOI: 10.1038/d41586-020-02438-7

2. Chenyang Jiang, Xiaodong Lian, Ce Gao, Xiaoming Sun, Kevin B. Einkauf, Joshua M. Chevalier, Samantha M. Y. Chen, Stephane Hua, Ben Rhee, Kaylee Chang, Jane E. Blackmer, Matthew Osborn, Michael J. Peluso, Rebecca Hoh, Ma Somsouk, Jeffrey Milush, Lynn N. Bertagnolli, Sarah E. Sweet, Joseph A. Varriale, Peter D. Burbelo, Tae-Wook Chun, Gregory M. Laird, Erik Serrao, Alan N. Engelman, Mary Carrington, Robert F. Siliciano, Janet M. Siliciano, Steven G. Deeks, Bruce D. Walker, Mathias Lichterfeld & Xu G. Yu -Show (2020) Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2651-8

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