《背叛》：還有一種背叛，更傷人！

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

S編按：【科科齊打交】是我們希望可以與大家一起進行的對話形式。泛科學編輯部會盡力蒐集資料，提供可以協助討論的科學內容，期待能夠塑造一個開放與理性討論的空間。

這一次想特別和愛書的科夥伴們一同聊聊：大家究竟會不會因為名人推薦而買書呢？你買書的依據又是什麼呢？

現在，我們想邀請你，在閱讀完相關內容後，在此文底下留言，與我們分享你的想法！

名人一推薦，就上排行榜？

事情是這樣的，話說 1 月 13 日時，YouTube 頻道「老高與小茉 Mr & Mrs Gao」所推出的影片中，談到了尼采的著作《查拉圖斯特拉如是說》。

挾帶著 300 多萬訂閱的高人氣與 200 多萬的影片瀏覽量，兩日後，這本經典成功登上了博客來即時排行榜第二名，而尼采的精裝版三冊套書也一路飆升至即時榜第六名。

這樣的氣勢與後續效應引發了不少正反面討論，相關內容歡迎大家敲碗，我們下次再做一集齊打交給大家講解。

所以說，大大到底看了哪些書？

名人推薦書單或談論書籍從不是新鮮事，像是比爾蓋茲年年都會公布自己的夏季與冬季書單，許多通路都會設立專區分享相關資訊。

除了比爾蓋茲之外，歐巴馬、歐普拉等等名人也都有推薦書籍的習慣。

大家真的會根據名人建議來買書嗎？

不過，名人書單這麼多，推不推薦真的會是購書指標嗎？

根據 SmartM 世紀智庫所進行的「2017台灣閱讀習慣大調查」，透過兩千多份問卷發現，大多數人會逛網路／實體自行選購書籍 (62.5%)，名人分享與推薦則約三成 (28.3%)，部分人則會透過廣告與出版社通知了解書訊並購書。（為複選題會重複計算）

那科夥伴們呢？你們選書屬於哪一派？

A. 名人推薦就是讚，跟著大老準沒錯！

B. 相信自己的判斷，我自有套選擇法！

C. 看心情，還在猶豫買不買的時候，會想看看是否有名人推薦

D. 其他

歡迎大家留言分享！

一談到背叛，大家往往直接聯想到，夫妻出軌、伴侶劈腿的案例。

大眾對於這類事件，總是嗤之以鼻，有著許多負面觀感，直覺地對背叛者、第三者展開譴責、表達憤怒及貼上標籤，卻忽略更需要被人關心的被背叛者。

被背叛者正經歷親密關係的失落，以及憤怒、不信任感等負向情緒，當新聞媒體或親朋好友一再提起時，有可能更加深原先自責及羞恥的感受。

廣義來說，背叛是種人與人、家庭及社會間，應該遵循實質或心理契約，其中一方卻未履行或毀約，導致雙方的信任瓦解。以婚姻關係而言，最終不是繼續維持，就是走向結束。

而被背叛者在經歷這些事件後，內心總有許多的疑惑及情緒，經歷背叛事件會伴隨哪些情緒？而這些情緒是否會隨著時間消失？讓我們來好好一下認識吧！

為什麼人會背叛我？背叛的心理是什麼？

人為什麼會在婚姻關係中背叛，是許多研究者¹進一步想了解的問題，目前的推論包含：

• 歸咎於配偶的推力，雙方間對於婚姻觀及性關係的分歧；
• 第三者的吸引力，無法抵擋對對方的性幻想的渴望；
• 或是個人壓力宣洩，面對龐大的經濟壓力及家庭等問題，渴望藉由不正當關係的快感，來排解內心的壓力痛苦及不適。

除了憤怒，為什麼我還有自責的情緒？

在親密關係中，另一半出軌或劈腿等等對感情不忠的行為，都是一種背叛。對被背叛者來說，隨著事件的發生，伴隨的是失望、沮喪、憤怒、悲傷，及羞恥感等負向情緒。

當個人對關係或家庭無怨無悔地付出，一句「不愛了」，自己所認識的另一半，變得不再像你過去認識的。此時，你可能會感到憤怒：一定是別人勾引我的伴侶；或是自責：這難道是我的錯？是我疏忽、沒有及時發現關係的生變？還是我身材不夠好？

其中「自責」的想法和羞恥感有關，由於羞恥感屬於自我意識的情緒，它會影響我們如何評估自尊及個人價值。²而親朋好友的同情與問候，都可能成為被背叛者的社會壓力，不僅再次提醒對方所經歷的事件，更可能增加對方的羞恥感受。

背叛三階段的情緒起伏

過去有學者依據外遇經驗，歸納出被背叛者所經歷三階段的情緒與狀態³：

第一階段雲霄飛車期（Roller Coaster）：在經歷外遇事件後，開始質疑過去與伴侶相處的真實性，難道這一切的愛是假的嗎？甚至懷疑自己未來是否有能力再愛人，有著強烈的情緒反應，憤怒、憂鬱、自責等情緒。面對變質的關係，不知道接下來該繼續維持，或結束關係，開始自我覺察及反思過去的婚姻狀況。

隨著彼此的分房分居，雙方不再有強烈的情緒起伏，是第二階段延宕償付期（Moratorium）的特色，但更多的是在親密關係中的失落，所帶來自責及羞愧的情緒，當事人若願意尋求家人朋友等社會支持，就能在「重拾信任關係」踏出重要的一步。這是因為羞恥感和個人是否願意接納他人有關⁴ 。

當個人感受到他人的接納後，才能逐漸走往下一第三階段：建立信任期（Trust Building），若選擇繼續與對方走下去，則會希望不針對事件細節的深入討論，將焦點放在彼此的關係上及受阻的原因， 重建對彼此的信任與承諾。

如果在背叛事件中受傷的朋友，對此感受到憤怒、憂鬱、自責及羞恥的情緒，請允許自己擁有這些情緒。研究⁵指出，過去遭遇曾有被背叛經驗的人者，在後續的信任決定上則會有大幅改變，會趨於保守。因此也別在短時間內強迫自己和其他人建立良好的信任關係，可以轉而尋求親朋好友或專業諮商的支持。

重建信任關係需要時間，減少負向情緒及自責的想法，聚焦提升自我對於生活的控制感、信念，以及自身未來的規劃，能夠幫助個人從破裂關係復原。

參考資料

1. Brown, E.M. (2001). Pattern of infidelity and their treatment (2nd ed.). Pennsylvania ,PA: Brunner-Routledge.
2. Brown, J. D., & Marshall, M. A. (2001). Self-esteem and emotion: Some thoughts about feelings. Personality and Social Psychology Bulletin, 27, 575-584.
3. Olson, M. M., Russell, C. S., Higgins-Kessler, M. & Miller, R. B. (2002). Emotional processes following disclosure of an extramarital affair. Journal of Marital and Family Therapy, 28, 423-434.0
4. Lee, W. S., & Selart, M. (2014). The influence of emotions on trust in experienced betrayal situations. Problems and Perspectives in Management2, 12(4), 573–580. Retrieved from ssrn.com/Abstract=2414386
5. Lee, W. S., & Selart, M. (2014). The influence of emotions on trust in experienced betrayal situations. Problems and Perspectives in Management2, 12(4), 573–580. Retrieved from ssrn.com/Abstract=2414386