我們都知道：癌症轉移，是惡化的開始
癌細胞轉移是幾乎是所有癌症狀況變糟的開始。
臨床上，癌症期別最常使用的是 TNM 分期系統：
T（tumor）為腫瘤大小
N（node）為淋巴結侵犯
M（metastesis）為遠端轉移
其中，轉移對於癌症期別的估測極為重要，「遠端轉移」的意思，便是癌細胞由原本的器官組織，跑到另一個器官。
癌細胞從原發器官脫落後，經過重重障礙，包括基底膜、細胞骨架、細胞外基質等，進入到淋巴或是血液循環，而抵達遠方組織，長出新的腫瘤。譬如說大腦本身原發的癌症非常少，如果發現病人腦中出現癌細胞，合理的推論是這個癌細胞來自其他器官，常見的腦轉移可能來自肺癌、乳癌等等。這些轉移可能導致病情更難以控制，到最後演變成多重器官衰竭。
癌細胞轉移的先鋒部隊——循環腫瘤細胞
循環腫瘤細胞（Circulating tumor cells）是癌細胞遠端轉移的前驅[1]，血液中的循環腫瘤細胞量可以預測腫瘤的轉移能力，是一個腫瘤的生物指標。這些循環腫瘤細胞由原發的腫瘤剝落下來，進入血液循環。上皮細胞間質化（Epithelial to mesenchymal transition）是一個例子。
大部分的上皮細胞癌（譬如說大部分的乳癌、卵巢癌等等）都喜歡聚在一起，當細胞被打散反而生長得比較差，甚至無法生長。但是當這些細胞準備要遠端轉移時，他們會由表皮細胞轉換成間質細胞，脫離原本的基質，進入血液循環。
當他們準備好要「定居」在新的目標器官時，再由相反的程序–間質細胞上皮化而穩定下來。大部分的循環腫瘤細胞會在血液循環系統中死亡。但是少部分的癌細胞可以保持其繁殖的能力，在找到下一個器官並成功附著後，就是所謂的遠端轉移。
因此很多癌症只要有遠端器官轉移，就屬於三期癌症以上，無法進行局部治療（譬如手術切除），而必須要進行系統性治療，譬如像是化學治療、賀爾蒙治療、標靶治療、免疫療法等等。
晚上不睡覺的癌細胞又凶又積極
在 Nature 醫學新知中[2]，密西根大學的 Harrison Ball 以及 Sunitha Nagrath 兩人對於癌症如何轉移有新的發現。
Harrison Ball 以及 Sunitha Nagrath 發現這些循環腫瘤細胞有他們特別喜歡出沒的時機：當人沈睡之時。
主宰人類晝夜規律的，是一個複雜的系統。其中包括許多賀爾蒙，如褪黑激素和皮質醇。研究者在 30 人組成的乳癌受試者中，分別在凌晨 4 點（休眠期）以及上午 10 點（活動期）取血液樣本，發現 78% 的循環腫瘤細胞在休眠期出現。
在他們建立的小鼠模型也發現一致的結果。這些模型包括使用藥物控制老鼠褪黑激素濃度、控制燈光以改變老鼠活動／休息期、基因改造過的紊亂晝夜週期老鼠等等。實驗的結果都指向循環腫瘤細胞在老鼠休息時表現特別活躍。
這些休眠期取到的腫瘤循環細胞，不僅在原宿主體內表現得比活動期取到的腫瘤循環細胞更具侵略性，當注入下一個小鼠體內時，一樣表現得比較惡形惡狀。
Harrison Ball 以及 Sunitha Nagrath 發現，這不是一個「被動」的原發腫瘤剝落過程，而是一個「積極」侵略的號角。在小鼠休眠時，這些腫瘤細胞內的蛋白質表現基因變得更活躍，可以產生更多的蛋白質，以利其生長及繁殖。
了解他們，打擊他們
知道這些細胞比較喜歡在哪個時機出沒有什麼好處呢？難道都不要睡，腫瘤就不會遠端轉移？大多數的醫學研究，基本上都會回歸到臨床治療中，而這項發現對於腫瘤科醫師而言，潛在很多益處。
癌症的檢驗方式。Harrison Ball 以及 Sunitha Nagrath 的研究告訴我們，在宿主休眠時，循環腫瘤細胞的表現會增加，被診斷出癌症的機率也就上升。
目前要診斷癌症，僅有少部分可以用影像直接判斷（譬如肝細胞癌），但絕大部分都是需要透過取組織樣本進行病理鑑定（就算是血癌，雖然可以由抽血做初步判斷，但很多時候仍要取骨髓樣本）。畢竟癌症的治療，需要用到很多副作用強大的藥物，或是進到手術房切除身體的一部份。在這種狀況下，醫生絕對不能亂槍打鳥的判斷。
但取組織樣本是一個非常具有侵略性的醫療措施，比較「表淺」的部位，譬如皮膚、子宮頸、口腔等等的還比較好處理，如果是大腸癌可能就要借助大腸鏡，胃癌要胃鏡，肺臟等其他「深層」組織，就得要進到開刀房了。如果抽血就可以檢驗得到循環腫瘤細胞，絕對是非常有幫助的發明。
再來，治療疾病。當軍師算準了敵軍何時現身，我們就可以來個迎頭痛擊。
目前還沒有證據說循環腫瘤細胞大量表現時，施打藥物會比較有效果。也尚未有研究表明，一天之中施打藥物的最佳時機是什麼時候。相信這是將來另一個非常值得探討的議題。
最後是追蹤。當治療到一定階段，病人被認定「康復」，實質意義上是「由目前的醫療技術無法偵測出體內有無癌細胞殘餘」。所以後續的追蹤是非常重要的，以免前期的辛苦，被後來的復發給全部抹滅。
如果將來可以用循環腫瘤細胞當成血液生物指標，那麼我們也可以根據這項研究，調整抽取血液樣本的時間，以期達到最精確的檢測結果。
不過就如所有必須應用到人體的研究一般，這項研究還是屬於早期萌發階段的研究。小鼠的模型建立起來，並且經過反覆認證還只是第一階段。如果真的要適用在臨床，還要經過醫學倫理委員會、第一期臨床、第二期臨床……等等漫漫長路。
然而這項研究，絕對開啟了血液樣本生物指標的一片新天地。也道出了癌症轉移的各項可能變因，包括賀爾蒙以及生物晝夜規律。這些積累，在日後都將是癌症治療的進步動力。
參考資料
- Poudineh, M., Sargent, E.H., Pantel, K. et al. Profiling circulating tumour cells and other biomarkers of invasive cancers. Nat Biomed Eng 2, 72–84 (2018). https://doi.org/10.1038/s41551-018-0190-5
- Nature 607, 33-34 (2022) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-01639-6
