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感覺晚上精神特別好?癌細胞也是——趁你熟睡時偷偷進行的「癌症轉移機制」

Charlotte 熊_96
・2022/08/17 ・2780字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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我們都知道:癌症轉移,是惡化的開始
癌細胞轉移是幾乎是所有癌症狀況變糟的開始。

當癌細胞開始轉移的時候,情況可能會變得不太樂觀。 圖/elements.envato

臨床上,癌症期別最常使用的是 TNM 分期系統:

T(tumor)為腫瘤大小
N(node)為淋巴結侵犯
M(metastesis)為遠端轉移

其中,轉移對於癌症期別的估測極為重要,「遠端轉移」的意思,便是癌細胞由原本的器官組織,跑到另一個器官。

癌細胞從原發器官脫落後,經過重重障礙,包括基底膜、細胞骨架、細胞外基質等,進入到淋巴或是血液循環,而抵達遠方組織,長出新的腫瘤。譬如說大腦本身原發的癌症非常少,如果發現病人腦中出現癌細胞,合理的推論是這個癌細胞來自其他器官,常見的腦轉移可能來自肺癌、乳癌等等。這些轉移可能導致病情更難以控制,到最後演變成多重器官衰竭。

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癌細胞轉移的先鋒部隊——循環腫瘤細胞

循環腫瘤細胞(Circulating tumor cells)是癌細胞遠端轉移的前驅[1],血液中的循環腫瘤細胞量可以預測腫瘤的轉移能力,是一個腫瘤的生物指標。這些循環腫瘤細胞由原發的腫瘤剝落下來,進入血液循環。上皮細胞間質化(Epithelial to mesenchymal transition)是一個例子。

大部分的上皮細胞癌(譬如說大部分的乳癌、卵巢癌等等)都喜歡聚在一起,當細胞被打散反而生長得比較差,甚至無法生長。但是當這些細胞準備要遠端轉移時,他們會由表皮細胞轉換成間質細胞,脫離原本的基質,進入血液循環。

循環腫瘤細胞由原發的腫瘤剝落下來,進入血液循環。 圖/wikipedia

當他們準備好要「定居」在新的目標器官時,再由相反的程序–間質細胞上皮化而穩定下來。大部分的循環腫瘤細胞會在血液循環系統中死亡。但是少部分的癌細胞可以保持其繁殖的能力,在找到下一個器官並成功附著後,就是所謂的遠端轉移。

因此很多癌症只要有遠端器官轉移,就屬於三期癌症以上,無法進行局部治療(譬如手術切除),而必須要進行系統性治療,譬如像是化學治療、賀爾蒙治療、標靶治療、免疫療法等等。

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晚上不睡覺的癌細胞又凶又積極

在 Nature 醫學新知中[2],密西根大學的 Harrison Ball 以及 Sunitha Nagrath 兩人對於癌症如何轉移有新的發現。

Harrison Ball 以及 Sunitha Nagrath 發現這些循環腫瘤細胞有他們特別喜歡出沒的時機當人沈睡之時

Masked thief using lock picker to open locked door stock photo
看來睡覺的時候除了小偷要防,還要小心癌細胞。圖/istock

主宰人類晝夜規律的,是一個複雜的系統。其中包括許多賀爾蒙,如褪黑激素和皮質醇。研究者在 30 人組成的乳癌受試者中,分別在凌晨 4 點(休眠期)以及上午 10 點(活動期)取血液樣本,發現 78% 的循環腫瘤細胞在休眠期出現。

在他們建立的小鼠模型也發現一致的結果。這些模型包括使用藥物控制老鼠褪黑激素濃度、控制燈光以改變老鼠活動/休息期、基因改造過的紊亂晝夜週期老鼠等等。實驗的結果都指向循環腫瘤細胞在老鼠休息時表現特別活躍。

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這些休眠期取到的腫瘤循環細胞,不僅在原宿主體內表現得比活動期取到的腫瘤循環細胞更具侵略性,當注入下一個小鼠體內時,一樣表現得比較惡形惡狀。

Harrison Ball 以及 Sunitha Nagrath 發現,這不是一個「被動」的原發腫瘤剝落過程,而是一個「積極」侵略的號角。在小鼠休眠時,這些腫瘤細胞內的蛋白質表現基因變得更活躍,可以產生更多的蛋白質,以利其生長及繁殖。

了解他們,打擊他們

知道這些細胞比較喜歡在哪個時機出沒有什麼好處呢?難道都不要睡,腫瘤就不會遠端轉移?大多數的醫學研究,基本上都會回歸到臨床治療中,而這項發現對於腫瘤科醫師而言,潛在很多益處。

大家不要因為睡覺的時候癌細胞比較容易出現就不睡覺喔!圖/elements.envato

癌症的檢驗方式。Harrison Ball 以及 Sunitha Nagrath 的研究告訴我們,在宿主休眠時,循環腫瘤細胞的表現會增加,被診斷出癌症的機率也就上升。

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目前要診斷癌症,僅有少部分可以用影像直接判斷(譬如肝細胞癌),但絕大部分都是需要透過取組織樣本進行病理鑑定(就算是血癌,雖然可以由抽血做初步判斷,但很多時候仍要取骨髓樣本)。畢竟癌症的治療,需要用到很多副作用強大的藥物,或是進到手術房切除身體的一部份。在這種狀況下,醫生絕對不能亂槍打鳥的判斷。

但取組織樣本是一個非常具有侵略性的醫療措施,比較「表淺」的部位,譬如皮膚、子宮頸、口腔等等的還比較好處理,如果是大腸癌可能就要借助大腸鏡,胃癌要胃鏡,肺臟等其他「深層」組織,就得要進到開刀房了。如果抽血就可以檢驗得到循環腫瘤細胞,絕對是非常有幫助的發明。

再來,治療疾病。當軍師算準了敵軍何時現身,我們就可以來個迎頭痛擊。

目前還沒有證據說循環腫瘤細胞大量表現時,施打藥物會比較有效果。也尚未有研究表明,一天之中施打藥物的最佳時機是什麼時候。相信這是將來另一個非常值得探討的議題。

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目前尚未有研究表明,施打藥物的最佳時間點。 圖/elements.envato

最後是追蹤。當治療到一定階段,病人被認定「康復」,實質意義上是「由目前的醫療技術無法偵測出體內有無癌細胞殘餘」。所以後續的追蹤是非常重要的,以免前期的辛苦,被後來的復發給全部抹滅。

如果將來可以用循環腫瘤細胞當成血液生物指標,那麼我們也可以根據這項研究,調整抽取血液樣本的時間,以期達到最精確的檢測結果。

不過就如所有必須應用到人體的研究一般,這項研究還是屬於早期萌發階段的研究。小鼠的模型建立起來,並且經過反覆認證還只是第一階段。如果真的要適用在臨床,還要經過醫學倫理委員會、第一期臨床、第二期臨床……等等漫漫長路。

然而這項研究,絕對開啟了血液樣本生物指標的一片新天地。也道出了癌症轉移的各項可能變因,包括賀爾蒙以及生物晝夜規律。這些積累,在日後都將是癌症治療的進步動力。

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  1. Poudineh, M., Sargent, E.H., Pantel, K. et al. Profiling circulating tumour cells and other biomarkers of invasive cancers. Nat Biomed Eng 2, 72–84 (2018). https://doi.org/10.1038/s41551-018-0190-5
  2. Nature 607, 33-34 (2022) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-01639-6
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Charlotte 熊_96
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著迷於世界的多彩,也希望帶給人對生命的熱愛。現任美國愛因斯坦醫學中心小兒科住院醫師,畢業於台大醫學系。目前最希望成為小兒心臟科醫師,也沒忘從高中就想去無國界醫生當臨時醫師的夢想。 https://www.instagram.com/charlottethesunbear/

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復發淋巴瘤的希望之光:ADC 治療的革新突破
careonline_96
・2024/10/21 ・2212字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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圖/照護線上

肺癌後又罹淋巴瘤!復發靠突破性治療–抗體藥物複合體 ADC 續命

「瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma),簡稱 DLBCL,是一種有機會治癒的疾病,但並非每個人都能如此幸運。曾碰過一位讓我印象深刻的患者,他的淋巴瘤在第一線治療緩解多年後又再復發。」林口長庚醫院血液科施宣任醫師表示,「患者過去曾因罹患肺癌切除過肺臟,身體狀況難以承受自體幹細胞移植,面臨治療選擇相當有限的困境,狀況一度很不樂觀。」

幸運的是,當時針對 DLBCL 淋巴瘤的突破性新治療–抗體藥物複合體 ADC(Antibody-drug conjugate)剛好核准通過。根據臨床試驗數據,針對復發的病患,若於治療時再加上 ADC 藥物,完全反應率是傳統化療的兩倍,整體存活期更較傳統化療增加將近三倍!因此當時在討論後,立刻幫患者將 ADC 藥物加入治療組合中,後續也順利地達到完全緩解快一年,目前沒有復發跡象,持續門診追蹤。

瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療不能等
圖/照護線上

台灣常見淋巴瘤 DLBCL 惡性度高!復發具抗藥性急需新治療突破

DLBCL 是台灣最常見的淋巴瘤。根據國健署癌症登記報告,台灣一年新增超過四千例淋巴癌個案中有九成屬於非何杰金氏淋巴瘤,超過一半是惡性度很高的 DLBCL,不僅進展快速,且可能侵犯全身器官,因此治療要越快越好,盡量避免等待空窗期。

施宣任醫師強調,「不像一些小細胞的低惡性度淋巴瘤可以等症狀明顯再治療,大細胞病變通常來勢洶洶,像 DLBCL 雖然會因為分期等因素,治療選擇上略有差異,但基本就是完全不能等!」過去 DLBCL 標準的第一線治療為化療藥物再加上 CD20 單株抗體的『免疫化學治療』,除化療毒殺腫瘤細胞外,同時藉由單株抗體直接促使帶有 CD20 的 B 細胞死亡達到緩解的效果。「大約 5~6 成的病患接受免疫化學治療後可以達成長期完全緩解也就是痊癒;剩下無法完全緩解的這群病患,又被稱作頑固型 DLBCL 淋巴瘤,因為已經對第一線藥物產生抗藥性,治療上較為棘手,需要更有效的新藥物選擇。」

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抗體藥物複合體ADC雙管齊下,結合單株抗體+化療
圖/照護線上

ADC 治療雙管齊下 提升療效降低副作用 健保已開放第三線給付

ADC 是經臨床試驗證實有效 DLBCL 淋巴瘤治療的新突破選擇。ADC 藥物的『複合』二字,指的就是單株抗體與化療的結合,藉由單株抗體對腫瘤的精準指向性,將化療藥物直接送到腫瘤身邊,進行毒殺。施宣任醫師進一步解釋,「ADC 藥物的專一性優勢,除了讓治療效果更顯著外,相較傳統化療沒有目標性地作用,ADC 藥物透過單株抗體可達成如同讓淋巴瘤細胞直接把化療吞進去的效果,自然副作用也降低很多,病患比較少感覺噁心、想吐、掉髮等。」

臨床研究顯示,ADC 藥物合併免疫化學治療一起使用後,能夠增加頑固型或復發淋巴瘤病人的整體存活期和完全反應率,並具有更長的療效持續時間。「整體存活期約增加近3倍、達成完全反應的機率則增加2倍以上,對已產生抗藥性的病人來說,這樣的數字實屬難能可貴。」施宣任醫師指出,因此美國 NCCN 治療指引也建議,符合特定條件的 DLBCL 淋巴瘤病人,可優先考慮接受 ADC 藥物的治療組合。

「台灣的醫療基本都是與國際同步,特別會參考美國的作法,因此健保署也於今年(113年)2 月將 ADC 納入 DLBCL 淋巴瘤第三線給付,讓患者能夠在減輕經濟負擔的狀態下,快速接受與國際同步的最新治療。」

ADC藥物或健保給付:提升頑固型或復發DLBCL反應率
圖/照護線上

彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療與日常照護小提醒

現今 DLBCL 淋巴瘤的治療已朝多元選擇邁進,但免疫化學治療仍是重要的骨幹治療。施醫師提醒,包括 ADC 藥物等不同治療組合,都會搭配不同的化學藥物,毒性雖有高有低,但都可能造成免疫力低下,因此治療期間,應盡可能降低感染的機會,避免出入人潮較多的公共場所;近期流感、新冠等呼吸道傳染症疾病也較盛行,DLBCL 的病人更應提高警覺,小心預防。

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肝癌末期奇蹟逆轉!免疫治療合併抗血管新生藥物創新突破
careonline_96
・2024/09/18 ・2877字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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圖/照護線上

「免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合的出現,讓原本許多瀕臨絕境的肝癌晚期患者又再找到一線生機,甚至是原本肝癌多處轉移、破裂、復發等較致命的情況,都有機會控制到癌指數完全正常!」

童綜合醫院外科薛冠群醫師分享幾例十分棘手的肝癌晚期案例,「一例為手術後又發現橫膈膜上有7、8顆腫瘤轉移,因為基本上有轉移就表示癌細胞侵襲性高,復發風險度高,即使手術切除後也很難控制,但使用免疫治療合併抗血管新生藥物後,目前存活已超過一年,不僅癌指數都維持正常,多次追蹤的電腦斷層影像上也都沒有再發現腫瘤,可以說是控制住了腫瘤;另外兩個肝癌晚期案例,則都是發現腫瘤時就已破裂出血休克,癌指數非常高,甚至其中一例還高達16萬多!在先經栓塞或是手術處理後,雖然保住性命,但術後仍產生多處轉移情況,透過免疫合併抗血管新生標靶治療後數月,奇蹟似地讓2人的癌指數都降到幾乎正常,而且幾乎在後續影像檢查中已找不到存活的腫瘤。」

薛冠群醫師分析,「過往面對中晚期肝癌多次復發、血管侵犯、肝外轉移等棘手情況時,大多只能反復進行局部治療,但因為無法將癌細胞消滅殆盡,往往陷入一再復發的困境,患者最後甚至對治療感到疲憊並失去信心;而免疫治療合併抗血管新生標靶藥物問世後,透過此有效的全身性組合療法,終於有機會將手術切除後一再復發、栓塞塞不死、電燒燒不盡的癌細胞趕盡殺絕,避免一再復發、重複多次局部治療導致肝臟承受不住造成肝衰竭的惡性循環,甚至有機會接受根除性治療,讓肝癌晚期患者能重拾治癒希望。」

接受根除性治療大不易! 肝癌晚期治療反應率亟待提升

薛冠群醫師指出,「肝癌初期通常無症狀,等出現黃疸、腹脹等現象,往往病情已較嚴重,台灣約有一半以上肝癌病人確診時為中晚期,也因此導致肝癌長達 43 年位居十大癌症死因第二名。」由於肝癌晚期腫瘤已過大、血管侵犯、甚至已轉移至其他部位,故患者大多無法直接進行手術或是肝臟移植等根除性治療移除腫瘤,僅能透過全身性藥物治療,盡量縮小腫瘤,但過往傳統單一標靶治療成效有限,反應率可能低於 10%,因此手術可能性極低。

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機轉相乘!免疫治療 X 抗血管新生標靶藥物 毒殺肝癌藥效更佳

所幸隨著醫藥的進步,免疫藥物的出現大幅改變了肝癌晚期的命運。其中,免疫治療與抗血管新生標靶藥物合併使用的組合,更是大幅提高腫瘤反應率,有效的縮小腫瘤大小,提高存活率,增加後續接受根除性治療如手術,甚至是肝臟移植的機會!薛冠群醫師表示,「以免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的組合治療時,反應率較高,有較高機會能顯著縮小腫瘤,延長病人存活期,甚至使部分患者的肝癌腫瘤消退至可手術切除的狀態,增加根除性治癒機會。」

機轉相乘!免疫治療X抗血管新生標靶藥物
圖/照護線上

免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合中的免疫藥物為 PD-L1 抑制劑,「人體免疫細胞原本具有辨識並毒殺癌細胞的能力,但當肝癌細胞上的 PD-L1 與T細胞上的 PD-1 接合時,會使 T 細胞失去活性而停止攻擊;此時,藉由免疫治療 PD-L1 抑制劑,就能阻斷上述接合,使 T 細胞“醒”過來,重新毒殺癌細胞。」

薛冠群醫師進一步指出,「在免疫治療 PD-L1 抑制劑外,再加上抗血管新生標靶藥物時,更能達到相輔相成的效果。因為肝癌腫瘤會刺激血管新生以獲取更多血液供養,此時抗血管新生標靶藥物不僅可有效抑制血管新生,阻止腫瘤長大,還可改善肝臟的腫瘤免疫微環境,讓併用的免疫治療能順利進入患處,發揮藥效,因而大幅提高反應率。」

免疫治療X抗血管新生標靶延長整體存活期期
圖/照護線上

權威 NCCN 治療指引列優先推薦 健保開放肝癌晚期第一線就給付

上述免疫治療 PD-L1 抑制劑與抗血管新生標靶藥物併用的加乘效果,經大型臨床試驗證實,有機會將原本僅 12% 的腫瘤反應率,提升達 30% 之多,同時減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險,增加近 6 個月的整體存活期。

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免疫治療合併抗血管新生標靶藥物所達成的反應率提升,也表示後續能接受根除性治療機率的提升,給予肝癌晚期病患更多爭取痊癒的機會,因此國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引均將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物,列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

「我國健保也從善如流,自 2023 年 8 月開始,只要符合給付條件者,晚期肝癌第一線就可申請免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的給付,病人不需要再自費,大大減輕經濟負擔!」薛冠群醫師提醒肝癌中晚期患者與家屬,「目前健保放寬到第一線就給付,讓反應率高的藥物及早使用這件事更無負擔,所以別忘了主動與醫師討論,制定最適合自身的治療計畫。」

權威NCCN治療指引列優先推薦 健保開放肝癌晚期第一線就給付
圖/照護線上

肝癌晚期治療—免疫合併抗血管新生標靶藥物重點整理

一、 免疫治療 PD-L1 抑制劑能喚醒免疫 T 細胞活性,重新毒殺癌細胞;抗血管新生標靶藥物則可有效抑制血管新生,阻止腫瘤長大,並改善肝臟的腫瘤免疫微環境,讓併用的免疫治療能順利進入患處,發揮藥效進而大幅提高反應率。

二、 大型臨床試驗證實,免疫治療合併抗血管新生標靶藥物有機會將反應率提升至 30%、減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險,增加近 6 個月的整體存活期。

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三、 國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物,列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

四、 2023 年 8 月起,免疫治療合併抗血管新生標靶藥物已納入肝癌晚期第一線健保給付,提醒患者與家屬可主動與醫師討論用藥,制定最適合自身的肝癌晚期治療計畫。

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腦腫瘤新對策:微創開顱手術避免傷及重要神經
careonline_96
・2024/07/10 ・2039字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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劉育志醫師:大家好,我是劉育志醫師,歡迎林亞銳醫師來到照護線上。

林亞銳醫師:大家好,我是林亞銳醫師。

劉育志醫師:請問顱底腫瘤可能產生哪些症狀?

林亞銳醫師:基本上顱底腫瘤會牽涉到顱底的一些神經跟血管,所以大部分造成的症狀,都是顱神經的症狀,比如說壓迫到視神經,就會造成視線的模糊,壓到眼球運動的神經,就會造成複視的狀況,如果壓到聽力、顏面神經,就會有一些相對應的顏面神經癱瘓,或是聽力受損,進而如果是在比較接近頸椎的部分,有時候就會有吞嚥,跟聲音沙啞的狀況,因為顱底也有一些腦幹的解剖構造,所以也會造成步態偏移的症狀。

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劉育志醫師:顱底腫瘤的手術會面臨哪些挑戰?

林亞銳醫師:顱底腫瘤附近有很多重要的神經血管,因此要在這些重要的神經血管中,移除腫瘤,同時保存這些重要的神經血管,這是其中最重大的挑戰。

劉育志醫師:目前有哪些工具,能輔助顱底腫瘤的手術?

林亞銳醫師:以顱底手術而言,都會需要借助高畫質的顯微鏡,可以幫助我們更清楚,分辨重要神經血管的位置,跟腫瘤相對應的關係,也必須藉由一些高速的氣鑽,幫助我們將旁邊的一些骨頭移除,才可以把腫瘤安全的拿掉,其中當然還是需要一些,精密的術中神經功能監測,可以讓我們在手術中,更能知道重要的血管,或是重要的神經的位置,這樣我們就可以更放心,把腫瘤移除。

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劉育志醫師:請問什麼是微創鑰匙孔開顱手術?

林亞銳醫師:顧名思義就是藉由比較小的傷口,以一個像鑰匙孔大小的開顱手術,來進行腫瘤的移除,因為電腦斷層跟磁振造影,影像的進步,讓我們可以知道這些腫瘤附近,有沒有重要的神經血管,再經由比較高畫質的顯微鏡,我們就可以經由比較小的傷口,去看清楚腫瘤的位置,也在手術的切除過程當中,可以更安心的把周圍的神經血管看清楚,可以更小心的剝離,達到微創的開顱手術。

劉育志醫師:相較於傳統手術,微創鑰匙孔開顱手術有哪些優勢?

林亞銳醫師:傳統的開顱手術通常傷口會非常大,也會將骨頭做大規模的移除,這樣來講病人的失血量,跟未來的美觀上面,都會遭受到很大的影響,因此現在有微創的開顱手術,傷口可以縮小到 3 至 5 公分,骨頭可以只鋸掉大概 2×2 公分的大小,經由這個切口就可以進去移除腫瘤,這樣對於病人來講,未來的外觀上面會相當美觀,整個手術的進行,也會讓失血量相當少,病人的恢復也會相當快,可以把住院的天數也同時縮短,優點很多。

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劉育志醫師:請問微創鑰匙孔開顱手術,會如何進行?

林亞銳醫師:我們通常是藉由眉毛上面,劃一個 3 至 5 公分的切口,把傷口藏在眉毛裡面,從這邊去做一個小的開顱,進而進到我們的顱底,可以經由這麼小的傷口,移除一個相當巨大的顱底腫瘤。

林亞銳醫師:有一位大概 50 幾歲的男性,因為頭暈、頭痛就到急診求診,同時伴有噁心、嘔吐、視力模糊,做電腦斷層,發現有蜘蛛網膜下腔出血,這種最常見的就是動脈瘤破裂出血,因此在急診,我們就有給他做電腦斷層的血管攝影,電腦斷層的血管攝影,發現他有前交通動脈瘤的破裂,在它旁邊剛好也有一顆小顆的動脈瘤,因此他同時有兩顆動脈瘤,因為位置正好在附近,我們就進行了鑰匙孔開顱手術,去針對這兩顆動脈瘤做夾閉的手術,進行的過程非常順利,病人恢復也很快,在術後的第一天,就從加護病房轉到普通病房,並在術後的第七天就出院回家,現在在門診追蹤都恢復得相當好,傷口也相當美觀,病人相當的滿意。

林亞銳醫師:微創鑰匙孔開顱手術,從 2011 年開始引進林口長庚,至今我們大概已經有累積將近 200 個病例,隨著技術的成熟與演進,目前我們已經將微創鑰匙孔開顱手術,應用在很多,除了腫瘤之外,包括動脈瘤的手術上面,如果我們經由一個微創鑰匙孔開顱手術,讓病人可以恢復得很快,以外科手術來夾閉動脈瘤,會讓動脈瘤的復發率降到最低。

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劉育志醫師:感謝林醫師來到照護線上,我們下次再見,掰掰。

林亞銳醫師:掰掰。

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