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江山代有 B 肝出,各領風騷數千年—— B 型肝炎病毒的萬年演化史

寒波_96
・2021/10/22 ・4398字 ・閱讀時間約 9 分鐘

B 型肝炎是台灣很熟悉的傳染病,主要藉由血液、體液的交流傳染。它的歷史非常久遠,在世界各地普遍存在。新發表的論文報告:超過一萬年的人類遺骸中,已經能見到 B 型肝炎病毒(Hepatitis B virus,簡稱 HBV);各款遺傳品系萬年來起了又落,可謂各領風騷數千年。

古代 DNA 的研究,技術已經進步到可以由遺骸或環境樣本,定序裡頭所有的 DNA 片段。例如取自人類牙齒的樣本,定序不只能獲得人類的 DNA,也可能捕獲當事人生前口腔中的微生物。所以同一份樣本被定序後,可以進行不同目的之探索。

論文的 B 型肝炎病毒取樣地點、年代。A 為歐亞大陸的古代樣本,B 為美洲的古代樣本,C 為現代各地流行的基因型分布狀況。圖/參考資料 1

和人類一起移民美洲,獨立發展的 B 肝病毒

B 肝病毒以 DNA 為遺傳物質,被感染的人去世後,病毒的 DNA 可能保留在死人骨頭、牙齒中,因此有機會被偵測到。新問世的論文搜尋資料庫,在世界各地 137 個古代樣本中,偵測到 B 肝病毒的存在。

這批古代 B 肝病毒,年代介於距今 400 到 10500 年前,絕大部份位於歐亞大陸西部和美洲。將各款病毒擺在一起畫演化樹,美洲的古代病毒自成一群,和歐亞大陸的同類平行發展。

一直到數百年前歐洲人殖民以前,美洲的 B 肝病毒都自成一群,最古老的樣本距今約 9000 年,位於安地斯高地的 Cuncaicha 岩蔭遺址(CUN002)。

如今的 B 肝病毒被分為 10 種基因型,稱為 A 到 J 型。美洲流行的 H 型、F 型(genotype H、genotype F),便是這群病毒流傳至今的後裔。

現代、古代的 B 型肝炎病毒擺在一塊,畫出的演化樹。這兒估計的分家年代,相對比較晚。圖/參考資料 1

B 肝病毒的主要宿主是人類,大部分傳播會跟著人走。(北極區以外)美洲原住民的祖先從亞洲移民到美洲後,長期獨立發展,和其他地區缺乏交流。而美洲居民的 B 肝病毒也獨立演化超過一萬年,和人類遷徙、分家的狀況一致。

B 肝病毒在哪兒起源,有多資深?

美洲和歐亞大陸的 B 肝病毒,在什麼時候分家?論文對此不敢給出肯定的答案,也許是一萬多年前,也可能較接近兩萬年前。不過再怎麼說,都比智人祖先離開非洲的年代,要更晚許久。

過去有學者認為,B 肝病毒的歷史能追溯到數萬年前,智人離開非洲的時候。一大證據來自澳洲原住民感染的 C4 亞型(subgenotype C4),和同類分家 5 萬年之久。

但是這回估計 C4 資歷應該不超過 4500 年,遠遠比人類移民抵達澳洲的年代更遲。由此推論,C4 很可能是後來才抵達澳洲的。

根據現有資訊推敲,B 肝病毒的共同祖先頂多處於 2 萬年前。但是更早以前是否已經存在,卻在歷史洪流中失傳呢?目前無法判斷,需要更多樣本才能釐清。

傳染病同類的不同品系間競爭激烈,若是新秀徹底取代老將並不意外。B 肝病毒在歐洲一萬年來的發展史,便是鮮明的興替實例。

歐亞大陸西部不同年代,B 肝病毒的品系存在感,以及其演化關係。圖/參考資料 1

歐亞大陸西部,延續四千年的上古霸權

137 個樣本,大部分位於歐亞大陸西部,可以看出比較詳細的端倪。簡單說:江山代有病毒出,各領風騷數千年。

距今 9000 到 11000 年前,歐洲一帶有 2 款遺傳品系;隨後的 7500 到 9000 年前,其中一款完全消失(Mesolithic 1,下圖左紅色),只剩另外一款(Mesolithic 2,下圖紫色),最早出現在高加索北部,接著在歐洲各處,缺乏農業,不定居的採集狩獵族群中廣傳。

距今 7500 到 11000 年前之間,歐亞大陸西部的 B 肝病毒型號分佈。圖/參考資料 1

接下來四千年,也就是距今 3500 到 7500 年前,歐洲和中東幾乎完全被另一群病毒佔領(WENBA,下圖綠色)。論文推測此一品系,是在距今 8000 年過後的歐洲新石器時代,隨著中東農夫移民潮進入歐洲,廣傳各地。

歐洲最初的農夫移民源於安那托利亞(現在屬於土耳其),可是約一萬年前,唯一的安那托利亞樣本卻不屬於這款(上圖左淡紅色),不是 WENBA 品系的直系祖先。

可想而知,目前取樣很有限之下,無法精準判斷各品系起源的位置與年代。每個時期可能都有多款品系共存,我們只能見到,當時存在感比較高的少數代表。

距今 3000 到 7500 年前之間,歐亞大陸西部的 B 肝病毒型號分佈。圖/參考資料 1

距今約 5000 年前,青銅時代開始之際,歐洲又有大量移民湧入,能追溯到其東方的草原地區。但是人類族群的 DNA 組成明顯改變之際,B 肝病毒卻沒有變化。或許這時歐洲、草原流行的品系是同一款,你傳我,我傳你,還是看不出差別?

反正歐亞大陸西部在這四千年間,各地的人們不管生活方式、文化差異多大,大家都共享同一款 B 肝病毒!

B肝病毒的興替:霸權崩潰與轉移

盛極四千年的 WENBA 戰隊,距今 3300 年前過後卻幾乎消失。取而代之的是至今仍然存在的 A 型品系(Genotype A,上圖右紅色、下圖左紅色),已知樣本中距今 3500 到 5000 年前分佈於中東、高加索、歐洲東緣;隨後又前進歐洲,到 1500 年前還很有存在感。

接下來興起的是 D 型品系(Genotype D,下圖藍色),與 A 型共存一段時間後,從 1500 年前起成為歐亞大陸西部的新興霸權,從此一直延續到現代。

現代到距今 3000 年前之間,歐亞大陸西部的 B 肝病毒型號分佈。圖/參考資料 1

江山代有 B 肝出,WENBA 戰隊為什麼會徹底退出江湖呢?論文推測,多半和距今 3000 多年前的氣候、政治等劇變有關。

青銅時代晚期,地中海東部、中東一帶發生大規模的崩潰潮,周圍的歐洲、埃及動蕩不安(知名的特洛伊戰爭就發生在那個時期),數個重要的政權、勢力瓦解,社會秩序崩解。希臘的邁錫尼文明,黎凡特地區的烏加里特等城邦,安那托利亞的西臺帝國都不復存在。

在人類的經濟、政治強權崩潰,人群大洗牌的同時,B 肝病毒似乎也跟著霸權轉移。

青銅時代晚期的動盪局勢。圖/取自 wiki

上古霸權仍有後裔!卻是半殘的?

然而,在古代樣本沒有取樣到的地方,WENBA 戰隊仍有後裔持續傳承,衍生出 G 型品系(Genotype G)。如今它的存在感薄弱,遺傳多樣性很低,三千餘年來應該是悄悄地活著。

奇妙的是,G 型其實不算是健全的病毒,由於突變之故,它的核心蛋白(core protein)功能受到影響,而且無法生產「B 型肝炎 E 抗原(HBeAg)」,嚴重降低它的複製和感染能力。

曾經縱橫四千年的霸權,現存唯一後裔竟然是半殘的。但是 G 型也有其厲害之處:善於和其他病毒共生。現代的 G 型感染者,多數也同時是愛滋病患。而且 G 型品系的搭便車能力,很可能不是最近出現。

進一步考察非常驚人地發現,與其類似的突變缺失,其實古代樣本中相當常見:距今 3500 到 7000 年前,總共有 14 款略有差異的 B 肝病毒具有這些缺陷。

已知歐亞大陸西部的 83 位古代 B 肝宿主中,高達 22 人同時感染有缺失的病毒,以及健全的另一款品系(包括目前主流之一的 A 型)。半殘的 G 型品系似乎就靠著搭便車,一路前進到現在。

B 肝病毒的蛋白質組成。HBeAg 是關鍵成分,但是 G 型品系無法生產。圖/取自 wiki

B型肝炎的歷史,也是全人類的歷史

感染 B 肝病毒多半不會致命,長期帶原卻會影響健康,有時候後果非常嚴重,因此被列為公衛計畫的打擊目標。台灣成功根除 B 肝病毒,是偉大的公衛成就,每一位居民都因此受益。

上萬年來普遍與人共生的 B 肝病毒,其歷史也是人類的一部分歷史。至今古代 B 肝病毒的研究,取樣幾乎都來自美洲和歐亞大陸西部,其餘地區如東亞、東南亞、非洲的樣本極少。B 肝病毒在這些地方如何演化,也令人好奇。

延伸閱讀

參考資料

  1. Kocher, A., Papac, L., Barquera, R., Key, F. M., Spyrou, M. A., Hübler, R., … & Moiseyev, V. (2021). Ten millennia of hepatitis B virus evolution. Science, 374(6564), 182-188.
  2. Study traces the evolution of the hepatitis B virus from prehistory to the present

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
153 篇文章 ・ 373 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。


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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

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