高端腸病毒 71 型疫苗之三期試驗,於 2021年6月 20 日解盲,保護力約 96.8%。未來若完成上市,將可望保護兒童免於腸病毒威脅。
幼兒家長的噩夢:腸病毒
腸道病毒是一大群正鏈單股 RNA 病毒,它們的特徵是喜歡人類的腸道,通常透過食物或飛沫傳染。得到腸病毒輕微的外觀病徵是口腔、舌頭、嘴唇出現小水泡,幼童常因口腔潰瘍而無法進食。整個病程約 7~10 天,傳染力極強,台灣每年皆可聽到因腸病毒傳染而停課的消息。[1]
此外,腸病毒是極頑強的病毒,它無懼酒精,室溫下可活數天,甚至可在 4℃ 下存活數週,一般的噴酒精清潔消毒手段無效。在台灣,5 歲以下的幼童,最容易因腸病毒導致重症和死亡,而且沒有特效藥,主要以支持療法為主,讓腸病毒成了每個幼兒家長的夢靨。
而在這群腸道病毒中,最讓家長們恐懼的,就是殺傷力最強的「腸病毒 71 型(Enterovirus Type 71)」,它和小兒麻痺很像,容易侵犯兒童的神經系統,輕微則引起腦膜炎、肢體麻痺等非致命疾病,但嚴重則可能致死。[1]
「腸病毒 71 型」在亞太各國爆發過多次大流行,像是 1998 年,台灣就有約 140 萬名兒童感染腸病毒、近 13 萬人(129,106)惡化成重症,最終有 78 名孩童死亡 [2]。
除此之外,1997 年的馬來西亞、2000 年的新加坡,以及 2007~2009 年的中國和越南,「腸病毒 71 型」也造成數千名兒童死亡。也因此,最積極研發疫苗的國家,反倒不是歐美巨型藥廠,而是台灣、中國和新加坡等東亞各國了 [註1]。
腸病毒疫苗-中國科興拔得頭籌
同為腸道病毒的「小兒麻痺」,已在 1955 年由美國科學家喬納斯・沙克 (Jonas Salk),開發出極為成功的沙克疫苗 [3]。而腸病毒 71 型的疫苗,研發進度最快的是中國,科興等單位已在2013年完成三期試驗,並在2015年獲得中國的藥證。
科興的三期雙盲安慰劑試驗,招募中國江蘇約 1 萬名6~35 個月的嬰幼兒,接種兩劑、間隔 28 天肌肉注射的去活性疫苗。一年後驚喜地發現,科興疫苗提供了 94.8% 的保護力(95%信心區間:87.2-97.9),預防重症的效力更高達 100% [4]。
同時間,中國醫學科學院也在廣西完成三期試驗,由 1 萬 2 千名 6~71 個月大的兒童接種兩劑、間隔 4 週肌肉注射的去活性疫苗,追蹤 11 個月後,疫苗展現了 97.4% 的高超保護力(95%信心區間:92.9-100) [5]。
揭露血清中和抗體與疫苗保護力的關係
在科興的腸病毒 71 型疫苗三期研究中,最令人振奮的是,他們似乎找到了「中和抗體」與「疫苗保護力」之間的關係 [4]。
透過研究受試者的中和病毒抗體,發現「保護力」和「中和病毒的抗體滴度」相關[註]。若兒童身上的抗體滴度在 1:16 或更高,就有極高的機會,預防腸病毒 71 型的感染。
團隊發現抗體強度,和感染者比例有關係,可詳見下表。舉例而言,1000 名感染者裡,抗體滴度弱於 1:8 的有 943人,弱於 1:16 的有 989 人。換言之,趨勢顯示,抗體滴度越弱,越有可能成為感染者;若血清抗體越強,則越不可能成為感染者。
表:血清中和抗體滴度和靈敏度的關係[4]
中和抗體滴度 | 靈敏度 |
---|---|
1:8 | 94.3 |
1:16 | 98.9 |
1:32 | 98.9 |
1:64 | 98.9 |
1:128 | 100 |
1:256 | 100 |
1:512 | 100 |
1:1024 | 100 |
由此研究結果顯示,在腸病毒 71 型的疫苗裡,「中和抗體=疫苗保護力」此事,可能是真的。
急起直追的台灣安特羅與高端腸病毒疫苗
歷經世紀末的大流行後,2001 年時,台灣政府開始研發腸病毒疫苗,後續間斷地授權給國光、基亞(分別為安特羅、高端母公司) [7]。安特羅生技於 2018 年進行三期試驗,在 2020 年 3 月的新聞稿,聲明保護力數據達到法規標準(未敘明數據),將申請台灣藥證。
而高端疫苗在 2019 年於台灣、越南展開三期試驗,招募 2 個月~6 歲兒童,2 歲以下接種 3 劑(第 0, 2, 12 個月)、2 歲以上接種 2 劑(第 0, 2 個月)。2021 年 4 月公布的新聞稿,聲明在三期試驗的受試者血清抗體數值達到法規標準:
- 施打 1 個月後,疫苗組之中和抗體效價 ≧ 1:32 的比率為 99.5%,達法規目標值標準(>90%)
- 施打 6 個月後,疫苗組之中和抗體效價 ≧ 1:32 的比率為97.9%,達法規目標值標準 (>70%)
- 施打 1 年後,疫苗組之中和抗體效價 ≧ 1:32 的比率為 97.9%(法規無目標值)
這個結果超過科興推論的「1:16」門檻的比例將近 100%。
而在近期 6 月 20 日近一步解盲公布的第三期試驗保護力數據,更令人振奮。22 名感染者皆在安慰劑組,換言之,試驗疫苗保護力為 100%,經電腦模擬的保護力推估為 96.8%。
而感染者的亞型,B5 有 11 人、C4 有 10 人,顯示高端腸病毒疫苗對 71 型的各亞型皆有效(在台灣,通常 B 和 C 型會輪流大流行),同時疫苗安全性良好,各種不良反應,皆看不出安慰劑和疫苗組的不同(請見下表)。
表:高端疫苗腸病毒71型疫苗不良反應比例
不良反應\分組 | 安慰劑組 | 疫苗組 |
---|---|---|
發燒 | 18.8 | 19.1 |
躁動不安 | 16.4 | 19.3 |
食慾降低 | 17.1 | 17.4 |
嗜睡 | 12.2 | 11.3 |
腹瀉 | 11.1 | 10.1 |
噁心/嘔吐 | 10 | 8.8 |
關節活動度受限 | 4.9 | 5.2 |
皮疹 | 5.2 | 4.9 |
注射處疼痛 | 23.8 | 23.2 |
注射處腫脹 | 12 | 12.1 |
注射處紅斑 | 11.6 | 11.2 |
注射處硬結 | 6 | 6.7 |
注射處瘀斑 | 4.1 | 4 |
資料來源:高端疫苗腸病毒71型疫苗06/20記者會
從高端腸病毒 71 型疫苗的三期臨床成果的大成功,或許代表了,科學終於可以幫助台灣家長,舒緩腸病毒對幼兒的威脅。
而對科學界來說更重要的是,高端疫苗的血清抗體效價與保護力數據,也支持了「中和抗體=疫苗保護力」的論點。後世的科學家,也許不用再進行漫長的腸病毒三期試驗,只要檢測抗體,就能快速地讓更先進的疫苗投入人間,拯救未來的小孩。
- 註1:腸病毒 71 型疫苗,無法對抗其他血清型的腸道病毒,如:柯薩奇病毒(Coxsackie virus)。
- 註2:此處的「滴度」即抗體的稀釋倍數。可詳見延伸閱讀:「抗體中和效價」是什麼?,或見參考文獻[6]
參考文獻
- 腸病毒感染併發重症疾病介紹。衛生福利部疾病管制署
- Min-Shi Lee, Fan-Chen Tseng, Jen-Ren Wang, Chia-Yu Chi, Pele Chong, Ih-Jen Su (2012) Challenges to Licensure of Enterovirus 71 Vaccines. PLOS Neglected Tropical Diseases. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0001737
- 蔣維倫 (2021) 意外不只帶來新發現,也可能引發重大悲劇—疫苗科學的里程碑(二)泛科學
- Fengcai Zhu, Wenbo Xu. et. al. (2014) Efficacy, Safety, and Immunogenicity of an Enterovirus 71 Vaccine in China. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa1304923
- Rongcheng Li, Longding Liu. et. al. (2014) An Inactivated Enterovirus 71 Vaccine in Healthy Children. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa1303224
- Yan-Ping Li, Zheng-Lun Liang. wt. al. (2012) Safety and immunogenicity of a novel human Enterovirus 71 (EV71) vaccine: A randomized, placebo-controlled, double-blind, Phase I clinical trial. Vaccine. DOI: 10.1016/j.vaccine.2012.03.0107.
- 腸病毒71型的台灣經驗─從流行病學及臨床到基礎科學的新視野。科技部。2019