儘管 COVID-19 疫苗已被發明，但出貨嚴重不足的現實，讓「混打不同廠牌疫苗」是否可行，成了許多人的疑問。為了回應這個關鍵需求，歐洲已於去年底試驗混打疫苗，成果如何呢？
相較於兩劑疫苗都相同廠牌，混打 AZ 和輝瑞疫苗，似乎能引發更高的免疫力，對於變異株，也有更強的抵抗力。
混打 AZ 和輝瑞疫苗，誘發的免疫力似乎更好
AZ 混打 BNT疫苗
位於德國柏林的夏里特醫院（Charité – Universitätsmedizin）招募了 340 名醫護（約 20~40 歲之間），接受混打實驗。比較施打兩劑皆同品牌的「輝瑞－BNT疫苗」（間隔 21 天）；以及施行混打，首劑 「AZ 疫苗（牛津疫苗）」、第二劑「輝瑞－BNT」（間隔 71 天）的人體試驗 [1]。
在不良反應方面，同品牌和混打之間，似乎沒有差異（如下圖所示）；不過，接種首劑 AZ 疫苗時，頭痛、疲勞、發寒等不適都較為頻繁。
而疫苗誘發的免疫力，混打組的數據，似乎更好一些些。
抗體層面，多數皆顯示混打組的能力，和兩劑輝瑞相同；抗體中和病毒效價實驗顯示，兩組的能力無差異（如下圖所示） [註1]，「AZ＋輝瑞」和「兩劑輝瑞」所誘發的抗體，阻止病毒侵入細胞的能力相似。
而細胞免疫的要角：T 細胞層面，團隊將棘蛋白的一部分（S1）摻入血中，觀察能辨認病毒蛋白質的 T 細胞，活化後分泌的 IFN-γ 量。結果如下圖2，「AZ＋輝瑞」所活化的 T 細胞反應，居然比「兩劑輝瑞」更高；
顯示在細胞免疫層面，混打疫苗說不定能引起更高的免疫力。
混打對變異株病毒的效果
德國烏爾姆大學（Ulm University）團隊則是招募了 26 名醫護（平均 30 歲），接受混打疫苗首劑 AZ 疫苗、第二劑輝瑞疫苗（間隔8週），並且觀察其抗體中和變異株的能力 [2]。
對抗變異株的結果也令人驚奇：混打組的數據，似乎更好。
如下圖 3，在抗體中和病毒效價實驗中 [註2] ，以 α 變異株（B.1.1.7，俗稱英國變異株）和而言，「AZ＋輝瑞」的抗體中和病毒效價，比「兩劑輝瑞」高出 3.9 倍！
而 β 變異株（B.1.351，俗稱南非變異株）也出現類似情況。此外，近期熱議的 δ 變異株（B.1.617，俗稱印度變異株）也被加入了此次的研究，「AZ＋輝瑞」的抗體效價，並未因突變而降低。
整體而言，在對抗變異株的能力上，混打策略展現了令人驚奇、效果似乎更好的數據。
注意！不可忽略的不良反應
德國研究似乎展示了混打疫苗的優越性。在抗體中和病毒的能力上，混打「AZ＋輝瑞」應不弱於「兩劑輝瑞」，且在活化 T 細胞上，可能稍強；而對抗變異株病毒上，混打「AZ＋輝瑞」甚至展現了更高的中和效價。
綜上所述，混打不同廠牌的 COVID-19 疫苗，仍似乎可能是項可選擇的策略。
但是，我們仍必須注意不良反應的影響。英國一項約九百人的臨床試驗發現，混打（「AZ＋輝瑞」或「輝瑞＋AZ」），相較於兩次皆施打同廠牌（「AZ＋AZ」或 「輝瑞＋輝瑞」），出現不適感的比例更多、更強 [3]。
混打COVID-19疫苗的學理推論
為什麼接種不同廠牌疫苗，免疫反應好像更好？科學家目前有些推論 [4]，混打「不同技術」的疫苗，或許可以綜合各技術類型疫苗的優勢。
舉例而言，滅活／去活化病毒疫苗（如：科興、國藥）和蛋白質疫苗（如：高端、Novavax），主要誘發體液免疫（humoral immunity），但活化的細胞免疫力（cellular immunity）較弱。而腺病毒載體（如：AZ、嬌生）和 mRNA 疫苗（如：輝瑞、Moderna），能同時誘發體液和細胞免疫 [5]。
因此使用「蛋白質疫苗」加上「腺病毒載體／mRNA 疫苗」，或許能成為一種截長補短的有效策略。
此外，AZ、嬌生等疫苗，因外殼是腺病毒，可能會誘發人體的抗體攻擊。當人體接種第 1 劑的腺病毒載體疫苗，可能也會同步活化攻擊載體的抗體；注射第 2 劑時，這些抗體可能會直接消滅腺病毒載體、降低疫苗效力。因此「腺病毒載體疫苗」＋「mRNA／蛋白質疫苗」，或許可作為一種迴避自我攻擊、降低疫苗效力的有效戰術。
混打疫苗是需要面對的議題
混打不同廠牌的疫苗是否可行，已是各國搶著研究的議題；我個人認為，在疫苗稀缺的台灣，這更是無法迴避的討論。
英美已在5月提出「Cov-Boost」、第3劑混打計畫，參與疫苗包含了尚未上市的Novavax，和台灣較陌生的中國科興、國藥疫苗。台灣能取得的疫苗，並不若英美多樣化，但國內高危險族群亦可能需追加第3針，以確保她們的安全。台灣的研究不可保守自封，應急起直追，越早建立本土研究越好。
保持冷靜，繼續前進。Keep Calm and Carry On.
補充：目前尚無 AZ+Moderna 的混打研究結果。
英國牛津大學已在今年（2021）2月展開多項混打實驗：
輝瑞+輝瑞，間隔12週
輝瑞+Moderna，間隔12週
輝瑞+Novavax，間隔12週
AZ+AZ，間隔12週 ‧AZ+Moderna，間隔12週
AZ+Novavax，間隔12週若有最新資訊，將隨時轉譯。參考文獻：Elisabeth Mahase (2021) Covid-19: Moderna and Novavax vaccines to be tested in mixing vaccines trial. BMJ. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.n971
備註
註1：此處的抗體中和病毒實驗，並非採用活病毒（活病毒危險性高），而是使用人造的 ACE2 受體、人造棘蛋白的 RBD 部件進行實驗。抗體辨認、結合棘蛋白的 RBD 部件能力越高，越能阻止兩者結合，理論上就能抵抗病毒入侵 [6]。
註2：此處的抗體中和病毒實驗，並非採用真的 COVID-19 病原（危險性高），而是透過基因工程，讓無害病毒表面長出其關鍵的棘蛋白，以進行實驗。
參考文獻
- David Hillus, Tatjana Schwarz. et. al. (2021) Safety, reactogenicity, and immunogenicity of homologous and heterologous prime-boost immunisation with ChAdOx1-nCoV19 and BNT162b2: a prospective cohort study. medRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2021.05.19.21257334
- Rüdiger Groß, Michelle Zanoni. et. al. (2021) Heterologous ChAdOx1 nCoV-19 and BNT162b2 prime-boost vaccination elicits potent neutralizing antibody responses and T cell reactivity. medRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2021.05.30.21257971
- Robert H Shaw, Arabella Stuart. et.al. (2021) Heterologous prime-boost COVID-19 vaccination: initial reactogenicity data. The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01115-6
- Heidi Ledford (2021) Could mixing COVID vaccines boost immune response? Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00315-5
- 張金堅，許辰陽等 (2020) 新冠肺炎 (COVID-19) 的免疫學探討。臺灣醫界
- Chee Wah Tan, Wan Ni Chia. et. al. (2020) A SARS-CoV-2 surrogate virus neutralization test based on antibody-mediated blockage of ACE2–spike protein–protein interaction. Nature Biotechnology. https://doi.org/10.1038/s41587-020-0631-z
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