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COVID-19篩檢:陽性、陰性,還有CT值高低

寒波_96
・2020/11/28 ・2301字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 552 ・八年級

編按:循環閾值(threshold cycle, 簡稱 CT值),在疫情期間時常出現。這個數值到底有什麼意義呢?除了篩檢陽性、陰性之外,CT值還有什麼意義呢?

COVID-19(也稱為:武漢肺炎、新冠肺炎等)廣傳全球之下,qRT-PCR (即時定量聚合酶連鎖反應,quantitative real-time PCR)是最主要的檢驗方式。檢驗結果乍看不是陽性,就是陰性。

但是有些專家認為不只有陰性陽性這麼單純,還要考慮複製的次數,通常複製愈多次,表示患者體內的病毒含量愈低

CT值:從病毒複製次數,判斷病毒含量高低

一般 PCR 的原理是,靠著探針偵測設定的遺傳目標序列,接著經歷升溫、降溫的循環,將目標不斷複製放大,直到能夠判斷訊號。判斷陽性的標準,英文稱作「cycle threshold (CT) value」,本文之後都寫作「CT值」,例如,若循環 35 次後能識別目標存在,CT值便是 35。

通常樣本內的病毒含量愈高,複製愈少次,便足以判斷陽性。舉例來說,原始量多只需 20 次,便能放大到超過足夠的量;原始量低需要到 35 次,才能放大到有存在感。

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或是可以想像成自己的存款,要翻倍幾次才會超過 1 億元;存款愈多的話,需要翻倍愈少次。

是否陽性並非絕對的二分法,還有人為評估空間

CT值多少算是陽性,是人為決定的,例如設定在 35,循環到第 38 次才有訊號,便視為陰性。CT 值設定的高,漏網之魚能減少,但是偽陽性也會增加;反過來,CT值設定低能減少偽陽性,不過偽陰性就會變多。

CT值為人們所訂定,因此確診不只有非黑即白的「陽性」與「陰性」。圖/Pxhere

COVID-19 的病原體「SARS二世冠狀病毒(SARS-CoV-2)」儘管算是全新的傳染病,半年多下來 PCR 檢驗也已經發展成熟。美國、日本等許多國家,通常將 CT 值標準設定在 40,也就是循環 40 次以後能偵測到訊號,便視為陽性;此一標準比較寬鬆,病毒量極低仍會被辨識為陽性,甚至根本沒有病毒的檢測者,被誤判偽陽性的機率也會比較高

哈佛大學的 Michael Mina 大力主張改變 CT 值的標準,他之前大聲疾呼目前的標準 40 過高。因為超過相當數值才會是陽性的話,表示檢測者取樣時的病毒量極低,即使不是偽陽性,感染者也很可能已經失去傳染能力,這種「陽性」不會傳染,沒有防疫的意義,也不再需要隔離。

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沒有絕對精準的檢驗方式

有些新聞會寫 PCR 檢驗近乎 100% 正確,不過實際上並非如此。現實世界中的檢驗,即使取樣的樣本都一樣,不同機器、檢驗條件也可能導致落差,得到的 CT值不會固定不變。

完全準確的檢驗方式並不存在!圖/Hackney Citizen

Michael Mina 等專家重視的證據是,感染 SARS二世冠狀病毒以後,感染者體內病毒量會有高低起伏;前幾天病毒量高,CT值未滿 30,時常不到 20 就能判斷是陽性,此時傳染能力最高。而 PCR 不只能偵測活病毒,病毒死掉後被排出人體的遺傳片段,PCR 也能抓到,可是活跳跳的病毒才會傳染。

一項研究調查 3790 位感染者的樣本,發現 CT值如果在 25 以下,有 70% 能在體外養出病毒,意謂很可能有傳染能力;CT值 30 則劇烈降低到 20%;CT值超過 35 的樣本,只剩 3% 還有活病毒。由此推論 CT值超過 35 的感染者,不是說完全不可能散播活病毒,但是仍能傳染的機率應該非常低。

台灣作法:CT值35配合多次檢驗

台灣的標準就是設在 35,假如檢驗結果落在 36 到 40,與外國的認定便會產生落差。由已知情報和實際運作看來,台灣將 CT值設為 35,但是不只檢驗一次,有其一整套防疫上的考量,效果至今也十分良好。

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CT值也能提供其他方面的指引。例如抓到許多陽性,多數人卻是高 CT值,可以推論疫情應該正在減退;如果不少陽性樣本是低 CT值,疫情更可能正在擴大。

患者病毒量,或許和症狀輕重有關。多項研究發現 CT值低的感染者,症狀嚴重的機率較高,因此建議 CT值可以作為一種評估指標,低 CT值的感染者需要更多注意。

然而,UCSF 的 Monica Gandhi 指出,高達 40% 沒有症狀的感染者,體內病毒量和症狀嚴重的人一樣高。CT值可作為一項參考指標,不過也只是一項參考指標。

本文轉載自新公民議會《檢驗不只陽性或陰性—還有病毒量高低

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延伸閱讀

  1. 武漢肺炎多人一測,集體檢驗提升效率
  2. WARS無症狀感染者,會傳染,隔離14天可以拖到傳染高峰過去
  3. 用來篩檢確診者的 CT 值大小,是否與病情輕重和死亡率有關?

參考資料

1. Your Coronavirus Test Is Positive. Maybe It Shouldn’t Be. (連結

2. One number could help reveal how infectious a COVID-19 patient is. Should test results include it?(連結

3. Correlation between 3790 qPCR positives samples and positive cell cultures including 1941 SARS-CoV-2 isolates(連結

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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COVID-19 PCR 檢測怎麼做?篩檢原理看影片也能懂!

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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新興菸品怎麼管?各國的管制方法與科學說明
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/11/25 ・3542字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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在路上,偶爾會看到有人抽電子煙、加熱菸等新興菸品。或許,你曾聽說新興菸品對身體的危害較低,讓老菸槍的抽菸習慣改變;也有一些民眾擔心,這種方便又酷炫的抽煙/菸方式,可能會吸引更多人使用新興菸品。

目前,臺灣的《菸害防制法》修正草案正在進行中,打算將新興菸品併入法案列管。世界各國因應國情而有不同程度的管制:有些將新興菸品列為傳統菸品的替代物,有些則是鼓勵有抽菸習慣的使用者改用新興菸品。

現在,就讓我們來看看修正草案到底寫了些什麼,以及其他國家是依據什麼原則,來制定管理電子煙與加熱菸的相關法令吧!

修正草案的菸品分類

《菸害防制法》修正草案將菸分為「菸品」與「類菸品」兩類:「菸品」是指產品本身含有看得見的菸草或具有類似性質的天然植物,「類菸品」則是改變天然植物的物理型態,再製成可以模仿菸品使用的產品。

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目前市面上的一般香菸,是直接燃燒菸草,修法後屬於「菸品」,而加熱菸是烤菸草,修法後同樣屬於「菸品」,與一般香菸同列納管。

電子煙是將菸草精油(可能不含尼古丁)霧化後吸入,屬於「類菸品」,而《菸害防制法》修正草案的規範之一,就是「禁止類菸品」。

上述產品都會對身體產生不良影響,關於各式菸品的差別,請參考:加熱式菸品?電子煙?傻傻分不清楚

圖一、在《菸害防制法》修正草案中,將菸分為「菸品」與「類菸品」

各國對新興菸品的規範

WHO 建議先確認各國管制架構與邏輯,再進行產品分類之法制作業。從 WHO 的定義來看,法規上將其歸類為傳統菸品,而不宜另創分類,且加熱菸管制模式應與傳統菸品相同[1]

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美國食藥署 FDA 規定引入美國市場的新菸草產品,必須顯示出對公眾健康的淨收益。在考量這種公眾健康影響時,與可燃香菸相比,產品對使用者造成的風險必須較小。另外,如果一種產品引起更多人開始使用有害的菸草,或導致更少人停止吸菸,那麼該產品必須被拒之門外[2]

目前美國、英國、歐盟、紐西蘭、日本都將加熱菸列管。至於電子煙外型酷炫、煙油經過調味,恐讓更多青少年抽電子煙的擔憂呢?讓我們先來看看美國疾病管制暨預防中心(CDC)和歐盟的看法:

  • 美國 CDC 的青少年危害健康行為調查(YRBSS)數據顯示,比起無調味電子煙,青少年較常抽調味電子煙。目前即使美國已核准多種電子煙上市,但仍禁止販售電子煙或煙彈給青少年。
  • 歐盟衛生、環境與新興風險科學委員會(SCHEER)的資料顯示,電⼦煙正迅速成為歐盟青少年的新流行。2012 到 2017 年間,⽤⼾數量從 7.2% 增加到 14.6%,而青少年使⽤調味電⼦煙的⽐例更⾼,因為青少年認為經過調味的比較無害。

目前,各國的目標大都在於降低菸害,有的國家鼓勵以電子煙作為紙菸的替代:

  • 2021 年,美國 FDA 通過了雷諾霧化器公司(RJR Vapor Company)提出的菸草產品上市前申請(PMTA)。該款電子煙能減少使用者接觸有害物質,可是 FDA 只核准有菸草味的煙油,調味煙油則因潛在的青少年濫用問題而遭到拒絕。
  • 英國沒有禁止電子煙,只禁止電子煙的行銷廣告,並嚴格要求廠商回報使用情況。近年來,青少年使用電子煙的比例逐漸上升。
  • 紐西蘭政府為推行 2025 年無菸行動計畫,鼓勵試圖戒菸的民眾改用電子煙,目標是在 2025 年將抽菸人數降到總人口的 5%。

電子煙是否有害?

對電子煙是否比香菸還要更不好的看法分歧,衛福部國民健康署在 2022 年 9 月新聞稿中表示,美國一個成年人的大型研究發現,未使用紙菸但使用電子煙的人比都沒有使用紙菸及電子煙的人,高出 4.36 倍罹患肺部疾病的風險,而有使用紙菸且使用電子煙的雙重使用者,比有使用紙菸但未使用電子煙的人高出 1.47 倍罹患肺部疾病的風險,顯示使用電子煙和香菸一樣是與肺部疾病相關的危險因子。

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此外,使用電子煙會增加室內環境空氣中顆粒物和尼古丁濃度。電子煙對尼古丁的暴露變化很大,並且取決於產品特性(包括設備和電子煙油特性),以及設備操作方式。除了尼古丁外,大多數電子煙產品還會包含並釋放出潛在有毒物質。
另一派的看法,例如英國衛生部 PHE 對電子煙看法聲明,用替代性尼古丁傳送設備如尼古丁電子煙,可在減輕吸菸造成的巨大健康負擔上發揮關鍵作用。

而食品、消費品與環境中化學毒性委員會 (the Committee on Toxicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment, COT) 的一項安全審查指出,電子煙對健康造成負面影響的風險遠低於紙菸。審查發現,暴露於顆粒物和尼古丁可能也會與負面健康影響有關,但對吸入調味成分的影響尚不確定。

加熱菸品是否有害?

無論電子煙還是加熱菸,在美國 FDA 的說明中,都會再三強調「減少有害物質產生」,且會註明「所有菸草製品都是有害的」,這到底是怎麼回事呢?

我們先看研究:在一項隨機對照研究中,研究團隊將 301 位受試者分為「持續吸菸組」、「戒菸組」、「改用 glo 加熱菸組」、「從不吸菸組」,進行為期 360 日的研究。結果顯示,加熱菸 glo 產生的有害物質比一般菸品來得少,且抽菸者體內的有害物質量,也在改抽加熱菸後顯著下降,因此研究者認為,glo 對身體的危害少於一般香菸。

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圖二、加熱菸品實驗。資料來源/Springer

上述是菸商進行的研究,我們來看美國 FDA 如何解讀另一項加熱菸研究數據。關於相關研究的詮釋,我們可以參考 FDA 審核加熱菸 IQOS 的過程。2018 年, IQOS 以相似的研究與論述,向 FDA 提出菸草產品上市前申請(PMTA)。然而,菸草製品科學諮詢委員會(TPSAC)駁回了申請 ,理由如下:

  1. 從實驗數據來看,IQOS 確實能顯著減少身體接觸有害化學物質,但不代表能顯著降低發病率與死亡率。
  2. 實驗數據不支持「IQOS 能降低菸草相關疾病風險」的說法。
  3. 實驗數據不支持「改用 IQOS 會比吸一般菸帶來的傷害更小」的說法。

2019 年, IQOS 再次提出上市前申請。這次,FDA 以「能減少有害物質暴露(reduced exposure)」為由通過申請,並限制在「不能修改風險訊息」的情況下販售。為此,IQOS 進一步提出菸草產品風險修改(MRTP)的申請,並在2020年通過,能夠在產品說明中加上「能減少有害物質暴露」的字樣。FDA 認為有充分的證據說明該產品能減少有害物質的產生、減少身體接觸有害物質的機會。

至於 IQOS 是否能「減少對人體的風險(reduced risk)」,則還在持續評估中。

不過,直到 2022 年,新一代的 IQOS3 問世後,也還沒有足夠的證據讓 FDA 認為加熱菸能減少對人體的風險。從這個角度來看,WHO 與 FDA 的看法大致上相同,那就是:新興菸品釋出的有害物質確實較紙菸少,但對於人體的影響,或者說是否能「減害」,則需要更多實驗數據支持。

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總結

綜合來說,各國為了達到菸草減害(tobacco harm reduction),紛紛透過各種方式鼓勵人們不要抽香菸。有研究指出和原本的香菸燃燒所釋放出的有害物質相比,加熱菸和電子煙的確比較少,但是否還有其他有毒物質,及其所造成的傷害降低或更安全,還需要長期觀察、研究。

目前,世界各國因應國情有不同程度的管制,從保守地列為傳統菸品的替代品,到鼓勵使用者轉換都有。看完這些說明,你認為臺灣適合站在管制光譜的哪一點上呢?

註解

  • 註 1:新興菸品健康危害研議。P165。
  • 註 2:新興菸品健康危害研議。P155。
  1. Friedman, A. S. (2021). A difference-in-differences analysis of youth smoking and a ban on sales of flavored tobacco products in San Francisco, California. JAMA pediatrics, 175(8), 863-865.
  2. Final Opinion on electronic cigarettes
  3. Goldenson, N. I., Leventhal, A. M., Simpson, K. A., & Barrington-Trimis, J. L. (2019). A review of the use and appeal of flavored electronic cigarettes. Current addiction reports, 6(2), 98-113.
  4. Zare, S., Nemati, M., & Zheng, Y. (2018). A systematic review of consumer preference for e-cigarette attributes: flavor, nicotine strength, and type. PloS one, 13(3), e0194145.
  5. FDA Permits Marketing of E-Cigarette Products, Marking First Authorization of Its Kind by the Agency
  6. Part 4: Electronic cigarette use (vaping) – NHS Digital
  7. Smoking, Drinking and Drug Use among Young People in England, 2021 – NHS Digital
  8. The facts of vaping
  9. History of Smokefree Aotearoa 2025 | Ministry of Health NZ
  10. Learn about vaping | Health Promotion Agency Smokefree
  11. Gale, N., McEwan, M., Hardie, G., Proctor, C. J., & Murphy, J. (2022). Changes in biomarkers of exposure and biomarkers of potential harm after 360 days in smokers who either continue to smoke, switch to a tobacco heating product or quit smoking. Internal and emergency medicine, 17(7), 2017-2030.
  12. Mallock, N., Pieper, E., Hutzler, C., Henkler-Stephani, F., & Luch, A. (2019). Heated tobacco products: a review of current knowledge and initial assessments. Frontiers in Public Health, 7, 287.
  13. FDA’s Tobacco Panel Rejects Reduced-Risk Claims for Philip Morris’ iQOS | Convenience Store News
  14. Philip Morris Products S.A. Modified Risk Tobacco Product (MRTP) Applications | FDA
  15. Heated tobacco products: information sheet – 2nd edition
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COVID-19篩檢:陽性、陰性,還有CT值高低
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・2020/11/28 ・2301字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 552 ・八年級

編按:循環閾值(threshold cycle, 簡稱 CT值),在疫情期間時常出現。這個數值到底有什麼意義呢?除了篩檢陽性、陰性之外,CT值還有什麼意義呢?

COVID-19(也稱為:武漢肺炎、新冠肺炎等)廣傳全球之下,qRT-PCR (即時定量聚合酶連鎖反應,quantitative real-time PCR)是最主要的檢驗方式。檢驗結果乍看不是陽性,就是陰性。

但是有些專家認為不只有陰性陽性這麼單純,還要考慮複製的次數,通常複製愈多次,表示患者體內的病毒含量愈低

CT值:從病毒複製次數,判斷病毒含量高低

一般 PCR 的原理是,靠著探針偵測設定的遺傳目標序列,接著經歷升溫、降溫的循環,將目標不斷複製放大,直到能夠判斷訊號。判斷陽性的標準,英文稱作「cycle threshold (CT) value」,本文之後都寫作「CT值」,例如,若循環 35 次後能識別目標存在,CT值便是 35。

通常樣本內的病毒含量愈高,複製愈少次,便足以判斷陽性。舉例來說,原始量多只需 20 次,便能放大到超過足夠的量;原始量低需要到 35 次,才能放大到有存在感。

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或是可以想像成自己的存款,要翻倍幾次才會超過 1 億元;存款愈多的話,需要翻倍愈少次。

是否陽性並非絕對的二分法,還有人為評估空間

CT值多少算是陽性,是人為決定的,例如設定在 35,循環到第 38 次才有訊號,便視為陰性。CT 值設定的高,漏網之魚能減少,但是偽陽性也會增加;反過來,CT值設定低能減少偽陽性,不過偽陰性就會變多。

CT值為人們所訂定,因此確診不只有非黑即白的「陽性」與「陰性」。圖/Pxhere

COVID-19 的病原體「SARS二世冠狀病毒(SARS-CoV-2)」儘管算是全新的傳染病,半年多下來 PCR 檢驗也已經發展成熟。美國、日本等許多國家,通常將 CT 值標準設定在 40,也就是循環 40 次以後能偵測到訊號,便視為陽性;此一標準比較寬鬆,病毒量極低仍會被辨識為陽性,甚至根本沒有病毒的檢測者,被誤判偽陽性的機率也會比較高

哈佛大學的 Michael Mina 大力主張改變 CT 值的標準,他之前大聲疾呼目前的標準 40 過高。因為超過相當數值才會是陽性的話,表示檢測者取樣時的病毒量極低,即使不是偽陽性,感染者也很可能已經失去傳染能力,這種「陽性」不會傳染,沒有防疫的意義,也不再需要隔離。

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沒有絕對精準的檢驗方式

有些新聞會寫 PCR 檢驗近乎 100% 正確,不過實際上並非如此。現實世界中的檢驗,即使取樣的樣本都一樣,不同機器、檢驗條件也可能導致落差,得到的 CT值不會固定不變。

完全準確的檢驗方式並不存在!圖/Hackney Citizen

Michael Mina 等專家重視的證據是,感染 SARS二世冠狀病毒以後,感染者體內病毒量會有高低起伏;前幾天病毒量高,CT值未滿 30,時常不到 20 就能判斷是陽性,此時傳染能力最高。而 PCR 不只能偵測活病毒,病毒死掉後被排出人體的遺傳片段,PCR 也能抓到,可是活跳跳的病毒才會傳染。

一項研究調查 3790 位感染者的樣本,發現 CT值如果在 25 以下,有 70% 能在體外養出病毒,意謂很可能有傳染能力;CT值 30 則劇烈降低到 20%;CT值超過 35 的樣本,只剩 3% 還有活病毒。由此推論 CT值超過 35 的感染者,不是說完全不可能散播活病毒,但是仍能傳染的機率應該非常低。

台灣作法:CT值35配合多次檢驗

台灣的標準就是設在 35,假如檢驗結果落在 36 到 40,與外國的認定便會產生落差。由已知情報和實際運作看來,台灣將 CT值設為 35,但是不只檢驗一次,有其一整套防疫上的考量,效果至今也十分良好。

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CT值也能提供其他方面的指引。例如抓到許多陽性,多數人卻是高 CT值,可以推論疫情應該正在減退;如果不少陽性樣本是低 CT值,疫情更可能正在擴大。

患者病毒量,或許和症狀輕重有關。多項研究發現 CT值低的感染者,症狀嚴重的機率較高,因此建議 CT值可以作為一種評估指標,低 CT值的感染者需要更多注意。

然而,UCSF 的 Monica Gandhi 指出,高達 40% 沒有症狀的感染者,體內病毒量和症狀嚴重的人一樣高。CT值可作為一項參考指標,不過也只是一項參考指標。

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  1. 武漢肺炎多人一測,集體檢驗提升效率
  2. WARS無症狀感染者,會傳染,隔離14天可以拖到傳染高峰過去
  3. 用來篩檢確診者的 CT 值大小,是否與病情輕重和死亡率有關?

參考資料

1. Your Coronavirus Test Is Positive. Maybe It Shouldn’t Be. (連結

2. One number could help reveal how infectious a COVID-19 patient is. Should test results include it?(連結

3. Correlation between 3790 qPCR positives samples and positive cell cultures including 1941 SARS-CoV-2 isolates(連結

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COVID-19 PCR 檢測怎麼做?篩檢原理看影片也能懂!

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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早期 HER2 乳癌治療指南:術前、術後策略解讀,提升治癒率的關鍵!
careonline_96
・2024/11/29 ・2440字 ・閱讀時間約 5 分鐘

圖/照護線上

「30 多歲的陳女士意外發現乳房內有 3 公分腫瘤並已轉移至淋巴結,確診為早期 HER2 陽性乳癌。」三軍總醫院癌症中心主任戴明燊醫師建議標準治療方式應先接受化療加 HER2 標靶藥物的術前輔助治療,再進行手術切除。

手術後,雖然患者乳房的腫瘤完全消失,但在淋巴結中仍發現兩顆殘存癌細胞。戴明燊醫師強調:「對這位患者來說,術後輔助治療至關重要,這也是她唯一的治癒機會。必須採取更積極的治療策略來清除殘存的癌細胞,防止復發,避免病情惡化至乳癌晚期。」經與患者充分討論後,術後選擇了抗體藥物複合體(ADC)進行全身性治療。目前已三年過去,患者的乳癌未復發,並持續進行追蹤。

破解早期 HER2 乳癌治癒關鍵,戴明燊醫師深入解答。

Q1. 早期 HER2 乳癌治療該如何選擇先手術還是先用藥?復發風險高嗎?

乳癌是台灣女性中最常見的癌症,其中約四分之一為 HER2 陽性乳癌。當 HER 2基因過度表現時,乳癌細胞會迅速增長,大幅提升復發和轉移的風險。戴明燊醫師指出,以往治療 HER2 陽性乳癌的方式多為先進行手術切除腫瘤,隨後再進行全身性術後輔助治療。然而,隨著治療技術和藥物的持續進步,治療目標逐漸前移,致力於提高早期乳癌治癒率,並達到終身控制病情、不復發、不轉移的目標。戴明燊醫師進一步強調:「如果首次治療未能徹底根除腫瘤,復發的機率將大幅上升。」

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早期HER2乳癌治療策略
圖/照護線上

戴醫師說明:「對於腫瘤大於 2 公分或已有淋巴結轉移的患者,術前應優先考慮進行化療合併 HER2 雙標靶藥物治療。」這樣能顯著提升術後達到病理完全緩解(pCR)的機率,也就是體內沒有殘留癌細胞。術後繼續完成為期一年的輔助治療,這種治療策略能大幅降低復發和死亡風險,治癒率可高達九成,並有望實現終生不復發的目標。

Q2. 早期 HER2 乳癌術前輔助治療與術後輔助治療藥物有哪些選擇?

早期 HER2 乳癌的術前輔助治療藥物可選擇單標靶或雙標靶,並需合併化療藥物。戴明燊醫師指出,「研究顯示,術前接受 6 個療程的單標靶合併化療,約有 4-6 成的病友能達到 pCR。若使用雙標靶合併化療,pCR 的比率可提升至7成。」進一步研究表明,這些達到 pCR 的病友若術後接受一年的雙標靶輔助治療,其復發風險可降低超過兩成。

Q3. pCR 對於高風險早期 HER2 乳癌的預後重要嗎?

即使接受了術前 HER2 雙標靶合併化療,仍有約兩至三成的患者無法達到病理完全緩解(non-pCR),這對預後有著重大影響。戴明燊醫師強調:「pCR 是評估術前 HER2 標靶治療效果的關鍵指標,同時也是術後輔助治療藥物選擇的重要依據。」若術後仍有殘留病灶,表示乳癌細胞對 HER2 標靶治療反應不佳,甚至可能已經產生抗藥性。戴明燊醫師進一步說明,研究顯示,相較於達到 pCR 的患者,non-pCR 患者的復發風險增加兩倍以上。因此,對 non-pCR 患者而言,術後輔助治療猶如扭轉戰局的關鍵時刻。若改採 ADC 藥物治療,不僅能顯著延長存活期,還能大幅提高治癒的機會。

Q4. non-pCR 的高風險早期 HER2 乳癌術後該轉換 ADC 藥物治療嗎?

ADC 藥物被稱為「精準導彈」,因其結合了針對 HER2 的單株抗體與有效化療藥物,能精確打擊癌細胞。這種藥物通過 HER2 受體進入癌細胞,釋放毒素,直接摧毀乳癌細胞。與傳統化療相比,ADC 藥物顯著降低副作用,且具備更強的精準毒殺能力。

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ADC藥物景準擊殺HER2乳癌細胞
圖/照護線上

戴明燊醫師指出,大型臨床試驗顯示,對於 non-pCR 的高風險患者,術後接受 14 個療程的 ADC 藥物治療,可將復發風險降低超過四成五,並將死亡風險減少近三成五。這一突破性成果證實了 ADC 藥物在改善存活率上的顯著效果,為 non-pCR 患者提供了更大機會達到治癒。

Q5. 我有符合 ADC 藥物健保有給付的條件嗎?

自民國 113 年 8 月 1 日起,我國健保署擴大給付精準導彈 ADC 藥物,為術後 non-pCR 的早期 HER2 陽性乳癌患者爭取提高治癒率的機會。符合條件的患者可在醫師指導下,申請最多 14 個療程的 ADC 藥物治療。

早期HER2乳癌ADC藥物健保給付
圖/照護線上

戴明燊醫師強調:「早期 HER2 陽性乳癌患者應抓住術後這唯一的治癒機會,為自己爭取最佳治療效果。」隨著治療藥物的進展,即使術後未達 pCR 的患者,仍有機會實現治癒的目標。也呼籲乳癌的早期篩檢,及早發現有助於在治療中取得理想效果,並有效降低乳癌的威脅。定期檢查是守護健康的第一步,別讓乳癌影響你的人生。

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