Loading [MathJax]/extensions/tex2jax.js

0

63
9

文字

分享

0
63
9

五百多篇與萊克多巴胺有關的文獻,能告訴我們什麼事?

廖英凱
・2020/11/03 ・7379字 ・閱讀時間約 15 分鐘 ・SR值 593 ・九年級

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

前情提要:關於萊克多巴胺的文獻有五百多篇?

2020 年 8 月 28 日總統蔡英文宣布將擴大開放美國牛肉和含有瘦肉精「萊克多巴胺 (Ractopamine) 」美國豬肉的進口,引發了社會許多的議論。

因應民間的質疑與反彈聲浪,立法院經濟委員會於 10月 26日召開 「農防字第1011473960號公告 公聽會」,於公聽會結尾;農委會主委陳吉仲在回應民間針對萊克多巴胺健康疑慮的相關論述時,提及農委會「針對全世界有做萊克多巴胺的文獻回顧 514 篇,做了完整的文獻 review,在這些文獻中結果敘述為中性的占 73%,為正面的占 23%,僅有少數幾篇 (4%) 為負面結果,如果蠅等文章⋯⋯」

全世界有關萊克多巴胺的文獻有五百多篇。圖/Wikimedia common

大規模的學術研究回顧,是了解目前學術界觀點、共識與爭議的重要方式,但文獻回顧曠時費力,往往需仰賴大型研究機構與眾多學者投入,才能提出完善的回顧型研究。但確認學界觀點,是萊克多巴胺政策辯論不可缺的關鍵依據。

因此本文章仿造回顧性論文的研究方式,提出一個簡化版本的回顧型科普文章,來揣摩猜測一下,這與萊克多巴胺有關的這幾百篇文章,到底在說什麼?

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

paper 拿~麼多,要怎麼開始找?

第一步:挑選需要的文獻!

文獻回顧的第一步,是需要在資料庫中篩選出可信的研究文獻。本文使用了 Elsevier 出版集團製作的 SCOPUS 資料庫。SCOPUS 是目前全球最大的學術文獻資料庫,收錄了三萬多則期刊與刊物,也是目前國內許多大專校院使用的資源。

常與 SCOPUS 相比的資料庫為 Web of Science (WOS),但兩資料庫涵蓋範圍仍有差異,因此若有文獻被收錄於 WOS 但未被收錄於 SCOPUS,則無法被本文所回顧到。

在SCOPUS資料庫中,設定關鍵字:ractopamine;文獻形式為:article,亦即排除其他回顧型論文、書籍章節、研討會論文等形式;出版狀態設定 2000 年以後出版的文獻;學科領域設定為農業與生物科學、環境科學、藥理學、毒理學和藥物學、獸醫學;文獻語言設定為英文。

在此條件下,共搜尋得 511 篇文章,與農委會所說的 514 篇極為接近,或許可以相信兩邊所匯集的文章高度相似。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
使用 SCOPUS 的搜尋結果

從已經篩選出來的文獻,我們試圖來混沌地發想幾個問題:

  1. 這些文獻是否有特定的時間與空間分布?
  2. 研究機構或經費來源有沒有特別的分配,例如藥廠或業者的角色如何?
  3. 這些研究最主要關注的內容是什麼?有沒有什麼值得留意的關注面向?
  4. 如何了解這些文獻的研究結果,所謂「中性」、「正面」或「負面」的態度?

該如何回答上述問題呢?

為了回答這些問題,本文使用兩種簡化的方法來分析這 511 篇文獻:

  1. 將 SOCPUS 資料庫中,如論文刊登時間、地點、作者資訊等「爬」下來,利用資料視覺化的方式做簡易統計分析。
  2. 僅閱讀所有文獻的「摘要」,根據原作者在摘要的敘述,人工判斷該文獻針對萊克多巴胺的態度。
    並將文獻針對萊克多巴胺的態度分為四類編碼:
    • 不涉及健康或生態影響的正負面表述,例如:
      1. 檢測儀器開發、藥物開發 (Yikilmaz et al., 2020);
      2. 生理數值改變,如體重、體脂、心率、代謝與排泄產物 (Trotta, Maddock Carlin, & Swanson, 2019);
      3. 環境狀態監測,如環境殘留量 (Wooten, Mayer, & Smith, 2019)。
    • 有涉及健康或生態影響敘述,且有負面表述,例如:
      1. 畸形、死亡率上升 (Lonare, Sole, & Umap, 2018);
      2. 探索行為、活動力下降 (Sachett et al., 2018);
      3. 攻擊性、壓力生理反應 (Ritter et al., 2017);
      4. 生態失衡 (Garbinato et al., 2020)。
    • 有涉及健康或生態影響敘述,但主張沒有負面表述,或是有正面表述,例如:
      1. 研究發現符合FDA規範的萊克多巴胺使用,對牛未觀察到心律不整 (Frese et al., 2016);
      2. 研究發現肺癌與乳腺癌患者所暴露的萊克多巴胺低,不影響致癌可能 (Cheng et al., 2016);
      3. 研究發現萊克多巴胺對兩棲動物沒有不利影響 (Sandoz et al., 2020)。
    • 無法判斷或與萊克多巴胺無關
作者在爬梳文獻時,依據摘要將文獻對萊克多巴胺的態度進行分類。圖/giphy

這篇文章有非常非常非常多的研究限制。例如本文所彙整的文獻,絕大多數僅有閱讀文獻摘要並沒有細究內文,因此難以充分理解這些研究的內涵,有可能導致誤判。

本文也僅假設所彙整的文獻跟農委會的搜尋結果高度相似,但也有可能因為資料庫選用、學科領域等搜尋條件設定不一致,而可能有截然不同的搜尋結果。因此這篇文章只能作為科普文章的一種概念發想,不能作為正式學術研究結果。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

當很多篇 paper 聚集在一起時,新的資訊就跑出來了

何時何地研究做什麼?文獻背景資訊統計分析

學術文獻是呈現學術研究成果最常見也最重要的方式,透過閱讀學術文獻,可以讓我們了解到各個學術研究團隊的成就。不過,多數學術文獻的目的是在介紹單一實證研究的成果。關於整體學術社群的研究樣貌、研究主題隨時間的變化、研究領域與在地化的關係,就難以在單一實證研究論文中看到全貌。

因此,透過分析大量的文獻的背景資訊、發行時間地點、關鍵字頻率等,可以讓我們看到整體學術社群「突現」出來的新資訊!

透過分析大量學術文獻的資訊,可以讓我們看到整體學術社群的全貌。圖/giphy
  • 時間趨勢

與萊克多巴胺有關的文獻,大概在 2013 至 2017 年間為文獻發表的高峰,值得一提的是儘管 2006 年以前,年均文獻數不到十篇,但 JECFA 在 2004 年就已根據有限的人體與動物研究結果而發表了針對萊克多巴胺的健康風險評估報告。

而歐盟則是在 2009 年提出禁用與禁止進口萊克多巴胺和肉品的科學意見書;CODEX 則是在 2012 年時通過萊克多巴胺的國際規範。有可能代表重大國際組織的報告發布,促使了萊克多巴胺的相關研究。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
2013 至 2017 年間為與萊克多巴胺有關的文獻發表的高峰。圖/作者提供
重大國際組織的報告發布,有可能促使了萊克多巴胺的相關研究。圖/作者提供
  • 空間分布

與萊克多巴胺有關的研究,則明顯聚集在少數國家,發表數排名前幾名的國家,可能與國家研究實力和國家農業、公衛政策有關。如美國、巴西、加拿大均為重要牛肉出口國,值得一提的是台灣因有 14 篇研究發表,而與墨西哥並列第六。

排名前十名的國家與發表數量依序為:

美國(224 篇)、中國(115 篇)、巴西(61 篇)、加拿大(25 篇)、澳洲(16 篇)、墨西哥(14 篇)、台灣(14 篇)、法國(9 篇)、義大利(9 篇)、英國(9 篇)。

與萊克多巴胺有關的研究在全世界的分佈。圖/作者提供
  • 關鍵字分布

將文獻自行設定的關鍵字,統計出現的次數,前十大關鍵字為:

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

Ractopamine(萊克多巴胺);Animals 和 Animal(動物);Phenethylamines(苯乙胺);Adrenergi-Beta-Agonists(β腎上腺素受體激動藥)、Swine(豬);Male(雄性);Cattle(牛);Nonhuman(非人);Meat(肉);Animal Food(動物性食品)。

關鍵字的頻率呈現,除了與萊克多巴胺和藥理有關以外,可以看出研究最充分的生物是豬和牛,也可能代表有許多研究是將動物視為肉品的前提來研究。

萊克多巴胺相關的關鍵字分布。圖/作者提供

此外還有一些有趣的關鍵字頻率差異,例如在這 511 篇文獻中,Male(雄性)出現了 131 次,但 Femalie(雌性)僅出現 91 次。以物種作為關鍵字的話,如 Swine(豬)、 Cattle(牛)和 non-human(非人)分別出現 146 次、110 次和 106 次,但 human(人)僅出現了 37 次。

這或許可以延伸出下一個問題:有沒有可能代表在這系列研究中,被關注最多的是雄性牲畜,但關注最少的則是女性人類呢?(抖)

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
  • 經費來源分析
分析研究經費的來源,也是了解學術文獻背景的方法。圖/Pexels

這 511 篇文章中,有註記所屬研究機構的研究者,共有 873 人,分布於 160 間研究機構。所屬人數最多的機構,排名最多的前幾間依序為:Elanco 動物保健公司(67人)、堪薩斯州立大學(44人)、伊利諾大學厄巴納-香檳分校(44人)、禮來公司(26人)、普渡大學(24人)。其中 Elanco 動物保健公司在 2019 年以前為禮來公司的持股子公司,而禮來公司的主要產品就有萊克多巴胺(PS. 還有百憂解和犀利士⋯⋯)

若將排名前十名的機構以類型區分的話,則學術界占 42.5%;藥廠 36.3%;政府研究 20.9%。由此可以明顯看出與萊克多巴胺有關的藥廠,在此的龐大資源投入。

萊克多巴胺研究經費來源比例。圖/作者提供

所以這些研究對萊克多巴胺的態度是?文獻摘要態度編碼與觀察

分析完文獻的背景後,再來看看這些文獻摘要中,到底怎麼看待萊克多巴胺對健康與生態的好處或傷害。

  • 研究結論態度

從摘要來看,絕大多數文章的重點,聚焦在萊克多巴胺檢測技術的開發與應用,以及畜產觀點上針對萊克多巴胺的應用方式和成效。由於我們把此處研究文獻的態度判斷,限縮在「健康或生態影響」的正負面表述,最終僅有 33 篇涉及健康或生態相關的正面負面表述。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
與萊克多巴胺有關文獻僅有 33 篇涉及健康或生態正面負面表述。圖/Pixabay

其中,研究結論有觀察到對健康或生態有負面表述的,例如使動物心律不正、死亡率提升等,共有 21篇,占總比例 4.11%;有針對健康或生態影響研究,但主張沒有負面結果,或反而有正面結果的,共有 12篇,占總比例 2.35%

對比起農委會的觀察「中性 73%,正面 23%,負面 4%」,在判斷為負面表述的比例相近,有可能是因為研究結果若有負面不良影響時,極容易從文獻摘要的末段就能看出來。

但對正面表述的判斷差異極大,猜測這裡的判斷差異有可能是本文的編碼方式要求文獻摘要必須明確寫出無害或有益處的修辭,但多數動物用藥研究都是在尋找合適的用藥方式與畜產上的效益,而不會刻意強調健康或生態益處。

各年與萊克多巴胺有關研究的結論態度。圖/作者提供
與萊克多巴胺有關研究的結論態度比例。圖/作者提供
  • 研究對象與關注方向

在這 33 篇確認與健康與生態影響的文獻中,研究最多的是物種是豬,特別是針對豬攝食萊克多巴胺後,與侵略性有關的表現就有 6 則研究;其次則為牛的研究,有 4 則研究與牛攝食萊克多巴胺後,遭遇壓力(如飼育、運送)的不良生理反應和運動行為的不良改變有關。

這或許可以解釋為什麼會有國內外倡議團體,基於動物福利的理由反對萊克多巴胺。再其次的物種則為斑馬魚和羊,各有 3 則研究。
由於最終篩選出的文獻數僅有 33 篇,因此無法觀察到研究選用物種與選用主題上,有統計上的顯著趨勢。

與健康與生態影響的文獻中,研究最多的是物種是豬。圖/Pexels
  • 與環境有關的研究

除了針對物種有關的研究,本次回顧的這 511 則文獻摘要中,也有 20 則是專門針對環境的研究。多數的環境研究是針對美國境內有使萊克多巴胺的畜牧場,研究多發現畜牧場因為廢水排水的原因,導致畜牧場周圍的排水道、土壤與空氣中,能量測到極微量的萊克多巴胺。

這類研究近期常被應用於國內部分萊克多巴胺反對者的論述,但須留意這類研究多是探討畜牧場的影響,並不適用於肉品進口的情境。

畜牧場的廢水排水,導致周圍的排水道、土壤與空氣中量測到極微量的萊克多巴胺。圖/Pexels
  • 值得關注的本土研究

另外值得一提的是在這 511 則文獻中,有 31 則研究有我國的學者參與,有 14 則是 100% 台灣製造的本土研究。

其中有兩則研究我認為特別值得持續追蹤下去:

一則是由台大環工所的團隊在 2011 年時發表的 Occurrence of β-blockers and β-agonists in hospital effluents and their receiving rivers in southern Taiwan.,該研究調查南台灣三所醫院汙水和四條河流中,β受體阻滯劑和β受體激動劑(含萊克多巴胺)的狀況,結果發現檢出率最高的化合物是三種β受體阻滯劑 (propranolol, atenolol, and acebutolol) 和萊克多巴胺。

不過⋯⋯ 2011 年前,我國沒有進口過含萊克多巴胺的肉品,也未開放畜牧業使用,那為什麼還能在國內的汙水量到呢?(抖)

台灣的本土研究在2011 年時發現國內的汙水量到萊克多巴胺。圖/Chemistry world

另一則是陽明大學環衛所和榮總臨床毒物科的團隊在 2013 年發表的 Late diagnosis of an outbreak of leanness-enhancing agent–related food poisoning.,該研究調查了一起台南某醫院急診科的異常群聚症狀,有 12 名一起聚餐的患者出現了噁心、嘔吐、心悸、低血鉀、高血糖、白細胞增加的症狀。最終在患者的尿液中檢驗到了 Clenbuterol 和 Salbutamol 這兩種被禁用的瘦肉精。

又由於所有的患者在發病前都吃過同樣的雞肉料理,因此唯一可能的解釋,是這兩種被禁用的瘦肉精,又被用到了過去也不會特別使用瘦肉精的養雞場。

兩種被禁用的瘦肉精,被用到了過去也不會特別使用瘦肉精的養雞場。圖/Pexels

這類本土研究,也呼應了國家環境毒物中心在 2014 年發布的瘦肉精健康影響評估報告,報告中指出在 2012 美國牛肉進口以前,一個涉及 72 人的尿液抽檢研究中,即發現有 1.39 ~ 5.56 % 的人,被量測出被禁用的不同種瘦肉精。

似乎代表瘦肉精管制的戰場,不只在國門之外,而早已在你我的周遭⋯⋯

結論與展望~

本文以簡化的方式回顧了與萊克多巴胺有關的 511 則文獻。回顧結果發現相關研究的人力、機構主要位於美、中、巴西、加拿大等研究實力堅強或具有大量肉品出口的國家;動物用藥的相關藥廠貢獻了大量的研究人力與經費,可能可以呼應多數研究都是以畜牧、食用動物養殖為目標。有可能導致了絕大部分研究的目的,並不著重於健康和生態影響。

與萊克多巴胺有關文獻的機構主要位於具有大量肉品出口的國家。圖/Needpix.com

在極少數與健康、生態影響有正面或負面表述的文章中,多數研究聚焦於豬和牛的負面動物行為,可以呼應國內外動物福利的倡議。與 2004 年 JECFA 的回顧和 2009 年歐盟科學意見書比較,本次回顧的文獻中的人體相關研究仍非常罕見,其他動物研究結果若要用於人體健康評估也都須留意過度解讀的可能。

文獻中也有為數不多的環境研究,多數均為使用萊克多巴胺的畜牧場環境研究,而非進口肉品所導致的環境影響。但是仍有台灣本土研究,確認儘管未進口或開放使用萊克多巴胺或其他瘦肉精,國內依然有環境已被瘦肉精汙染,且爆發瘦肉精食物中毒的狀況。

總結目前的觀察,既有學術研究方向似乎較少關注健康與生態的影響,使目前學術研究成果,可能仍不足以決定性地支持或推翻 JECFA 與 CODEX 的規範。也由於學術研究成果的有限,在面對今日萊克多巴胺的政策辯論,更不應糾結於特定研究成果,而應重視「劑量決定毒性」的根本原則

在學術研究成果有限的情況下,應更重視「劑量決定毒性」的基礎原則。圖/Wikimedia common

我們更該關注的,應是如何實踐此原則的風險管理措施,如透過清楚標示、履歷溯源、邊關檢驗、市場抽驗、混合體抽驗、訂定超標罰則、確保稽查人力與權責單位等政策實踐,來確保進口肉品劑量合乎標準,禁絕本地非法使用。

最後也再強調一下,這篇文章有非常非常非常多的研究限制,目的僅在粗略地綜覽今日學術研究樣貌,並非基於嚴謹的研究法,內容也未經過同儕審查,所彙集的文獻有可能因為資料庫選用、學科領域等設定不一致,而可能與農委會的研究有截然不同的搜尋結果,因此這篇文章只能作為科普角度的一種概念發想。希望能刺激出有志研究者來做更精緻的文獻分析。

透過更全面的文獻回顧與研究,才能做出最有利的決策。圖/Pexels

還有一些值得發展的研究問題,例如有相當多的研究者與研究,所屬機構或經費來源與萊克多巴胺的藥廠禮來公司高度相關,這些研究是否會受到經費影響而特別避談萊克多巴胺的健康影響,或做出有利於萊克多巴胺的影響評估?若要致敬農委會「中性、正面、負面」的分類方式,是否有更準確的分類方法?

相信唯有透過更全面性的文獻回顧與研究設計,才有可能為一個社會性科學議題的是不是、能不能、該不該,做出最有利於國人、國家、人類,或是地球物種最有利的決策。

參考文獻(由於本篇文獻有五百多篇實在太長,因此先暫時收攏在此份 google 文件中)

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
文章難易度
廖英凱
29 篇文章 ・ 249 位粉絲
非典型的不務正業者,對資訊與真相有詭異的渴望與執著,夢想能做出鋼鐵人或心靈史學。 https://www.ykliao.tw/

0

0
0

文字

分享

0
0
0
從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
文章難易度

討論功能關閉中。

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
228 篇文章 ・ 316 位粉絲
充滿能量的泛科學品牌合作帳號!相關行銷合作請洽:contact@pansci.asia

24

30
3

文字

分享

24
30
3
你覺得萊豬可以吃嗎?為什麼?|【科科齊打交】
活躍星系核_96
・2021/01/12 ・2684字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 543 ・八年級

S編按:【科科齊打交】是我們希望可以與大家一起進行的對話形式。泛科學編輯部會盡力蒐集資料,提供可以協助討論的科學內容,期待能夠塑造一個開放與理性討論的空間。

這一次想和大家討論的議題,是今年萊豬正式開放進口後,全國人民都很關心的議題:萊豬到底可不可以吃?科學上又是如何看待這個議題呢?

現在,我們想邀請你,在閱讀完相關內容後,在此文底下留言,與我們分享你的想法!

為何要使用萊克多巴胺?

首先,讓我們先來了解一下:究竟萊克多巴胺 (Ractopamine) 是什麼東西?為什麼會有人使用它呢?

萊克多巴胺結構式。圖/Wikipedia

它是一種人工合成的藥物分子,可以模擬動物、人體內自然合成腎上腺素類型的神經內分泌素,藉此加強腎上腺素的下游生理機制。

最初研發萊克多巴胺,是為了治療人類氣喘,經過了一連串完整的毒理試驗,最後卻因治療效果不甚理想,並沒有成為正式的氣喘臨床用藥。

而它也是瘦肉精的一種,只要在飼料中添加極少量的萊克多巴胺,就能讓豬隻生成更多的蛋白質,減少脂肪含量。如此一來,便能減少飼料使用、加快肉品上市速度,還能降低成本、增加利潤。

飼料中添加極少量的萊克多巴胺,就能讓豬隻生成更多的蛋白質,減少脂肪含量。圖/pixabay

萊克多巴胺並不會因為烹調而降解,進入動物體內後,24 小時代謝率高達 80% 以上;人體口服後 6 小時,約可排除 72%。(剩下的會持續代謝)

如果攝取過量萊克多巴胺,會有心血管上的副作用,如心悸、血壓上升等心血管問題,也可能會出現噁心、頭暈、手顫抖狀況;老人、孕婦、嬰幼兒及心血管疾病患者食用時需要特別注意。同時,它也被列為體育禁藥。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

科學界怎麼看?從 500 篇論文來看!

針對萊克多巴胺,科學界有什麼研究呢?為了回答這個問題,泛科學專欄作者廖英凱透過全球最大的學術文獻資料庫 SCOPUS 進行資料回顧,以關鍵字「ractopamine」進行搜尋,在排除回顧型論文、書籍章節、研討會論文後,蒐集到 2000 年以後出版的 511 篇文獻結果,內容涉及農業與生物科學、環境科學、藥理學、毒理學和藥物學、獸醫學等領域。

使用 SCOPUS 的搜尋結果

雖然此科普文章尚有許多限制,我們仍可從其中發現一些新的資訊:相關研究的人力、機構主要位於美、中、巴西、加拿大等研究實力堅強或具有大量肉品出口的國家;動物用藥的相關藥廠則貢獻了大量的研究人力與經費,可能呼應了多數研究都是以畜牧、食用動物養殖為目標,並不著重於健康和生態影響。

在極少數與健康、生態影響有正面或負面表述的文章中,多數研究聚焦於豬和牛的負面動物行為,可以呼應國內外動物福利的倡議。與 2004 年 JECFA 的回顧和 2009 年歐盟科學意見書比較,本次回顧的文獻中的人體相關研究仍非常罕見,其他動物研究結果若要用於人體健康評估,都要注意過度解讀的可能。

文獻中也有一些環境研究,多數是針對使用萊克多巴胺的畜牧場環境,而非進口肉品所導致的環境影響。值得一提的是,有台灣的本土研究指出,在尚未開放使用萊克多巴胺或其他瘦肉精的時候,我國就已出現環境被瘦肉精污染的情形,並曾有瘦肉精食物中毒的狀況。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
在尚未開放使用萊克多巴胺或其他瘦肉精的時候,我國就已出現環境被瘦肉精污染的情形。圖/pixabay

所以說,相關標準是如何訂定的?國外篇

目前除了台灣之外,共有 26 個國家(地區),核准萊克多巴胺可合法添加於動物飼料中使用。

美洲(17 個):美國、加拿大、墨西哥、玻利維亞、巴西、巴拿馬、哥倫比亞、哥斯大黎加、多明尼加、瓜地馬拉、厄瓜多、薩爾瓦多、宏都拉斯、尼加拉瓜、祕魯、委內瑞拉、巴貝多。

其它地區(9 個):澳洲、紐西蘭、印尼、馬來西亞、菲律賓、南非、南韓、泰國、香港。

每個地區是否開放有不同國情考量,而說到所謂「國際上的標準」,我們先得了解國際食品法典委員會 (Codex) 是什麼?Codex 是由聯合國國際糧農組織 (FAO) 和世界衛生組織 (WHO) 共同成立的組織,成立目的是為了制定食品安全相關標準。Codex 標準雖然是國際標準,但各會員國仍可以透過科學的風險評估原則,訂定各國的標準。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

Codex 目前針對萊克多巴胺所訂定的每日容許攝取量 (ADI) 值為「1 微克/公斤體重/天」,跟日本、澳洲以及我國的標準是一樣的。所謂的 ADI,翻成白話文便是「每個人每天都吃萊克多巴胺肉品,吃一輩子都不會有問題的量」。

除了 ADI 之外,Codex 也訂定了最大殘留容許量 (MRL),這個標準通常相較 ADI 會更為嚴格,目前相關規定可參見下圖:

所以說,相關標準是如何訂定的?臺灣篇

看完了國外的規範後,你是不是也發現了,各國對於萊克多巴胺的態度並不相同呢?那麼,在台灣進口含有萊克多巴胺的肉品健康風險有多高?會影響哪些人?

想要回答這些問題,可以進行「食品安全風險評估」,了解萊客多巴胺有哪些毒性?對健康可能有哪些影響?可被容許的使用劑量是多少?

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

108 年《食用肉品暴露萊克多巴胺之健康風險評估》納入了不同性別/年齡層的民眾及敏感族群,根據評估結果,如果進口牛、豬肉品中的萊克多巴胺含量均控制在 Codex 建議的 MRL 時,一般族群即使全數食用進口牛、豬肉及其製品與內臟,風險仍在可接受範圍。

不過,如果考慮到台灣人的飲食習慣與西方不同,除了較常食用內臟外,坐月子時也可能攝取大量豬腎與豬肝。此份評估報告仍建議應透過宣導、標示,來降低坐月子婦女等高暴露族群的攝食量,以保障她們的飲食安全。

在食用內臟方面,考慮到台灣人的飲食習慣與西方不同,應透過宣導及標示來降低高暴露族群的攝食量。圖/pixabay

在含有萊克多巴胺的豬隻開放進口後,科夥伴們會選擇食用嗎?而在開放後,你認為政府應該如何把關?又該如何標示呢?

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
所有討論 24
活躍星系核_96
778 篇文章 ・ 128 位粉絲
活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

3

4
1

文字

分享

3
4
1
吃瘦肉精能「瘦身」嗎?小心傷心又傷肝
miss9_96
・2020/11/21 ・2561字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 558 ・八年級

在畜牧業中,有類可減少豬、牛的脂肪、提高瘦肉率的藥物,泛稱「瘦肉精」。唔……豬吃了會瘦,那人吃了也會瘦嗎?

瘦肉精的「瘦身」機制(對豬、牛等動物而言

在很久很久以前,藥廠在研發氣喘的藥物(支氣管擴張劑)時,偶然地發現到這群能與腎上腺素受體結合的藥物(β-adrenergic agonists),例如:克倫特羅( Clenbuterol)、萊克多巴胺(Ractopamine)[註1],似乎能讓豬、牛、馬減少脂肪、提高肌肉量、快速增重[1, 2]

在肥肉的減少上,科學家發現到瘦肉精改變了培養皿裡脂肪細胞的代謝。藥物促進脂肪分解、降低脂肪合成[3]。而實際讓動物吃瘦肉精後,科學家發現這些藥物,影響動物體內脂肪細胞的腎上腺素受體(β-adrenergic receptor),使脂肪細胞的脂肪合成能力降低[4];或增加心跳、血壓,進而提升基礎代謝率(BMR, basal metabolic rate),讓動物能更快地分解、代謝能量[5]。換言之,瘦肉精讓動物體內的脂肪更少,更快速地消耗能量。

瘦肉精能讓動物體內脂肪更少、肌肉健美。圖/Pexels

而在肌肉的生長、強化上,瘦肉精讓羊隻的肌肉更大、蛋白質合成效率更高[6]。簡單來說,羊、豬用了這些藥,就能擺脫肥胖,成為身型強壯、肌肉健美,甚至肥肉更少的肉品。因此在市場上,肉商能以更高的價格售出,取得強勁的商業競爭力。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

那,真的有人跑去吃瘦肉精嗎?

當然!瘦肉精在動物展現了燃脂、增強肌肉的效果;身為注重外型的哺乳類,人類當然也開始吃起了瘦肉精。於是乎,畜牧用藥搖身一變,成了運動界或減肥界的傳說禁藥[7]

然而,瘦肉精在人體試驗中,效果真能「只減肥肉、肌肉強壯」嗎?

來自丹麥的研究團隊,邀請了 6 名年輕男性進行人體試驗[8]。他們吃了克倫特羅 (Clenbuterol)後,針對燃燒能量等進行評估。研究發現,瘦肉精對於股四頭肌(quadriceps muscle)[註2]燃燒碳水化合物的效率沒有影響;神奇的是,瘦肉精提升了肌肉靜止時,代謝能量的效率約 21% ,而燃燒脂肪的效率增加了 39% !而在伊朗針對 52 名健康男性,其減肥(觀測 BMI 和體重的變化)的研究,似乎也支持了瘦肉精能減少體重的效果[5]

克倫特羅(Clenbuterol)對人體肌肉的能量消耗之影響。圖/論文提供,作者翻譯註解[1]

傷心又傷肝的禁藥

瘦肉精在人體試驗上展現神乎其技的效果;只靠藥物就能強壯肌肉,還能提高脂肪的燃燒效率,如此驚人的能力,自然被體育界所關注。但僅吃了一顆藥,就能只長肌肉、不生肥肉,此等超乎常理的藥物為運動員們所不許,因此國際奧委會和世界反興奮劑組織,也已將克倫特羅等藥劑視為禁藥之一[7, 9]

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
瘦肉精在人體試驗展現神奇的效果,因此被體育界列為禁藥。圖/Pexels

然而,身為普通人類的我們,並非追求破記錄的全壘打或簽約金,如果不考慮瘦肉精是體育禁藥的情況下,服用克倫特羅等藥劑,將什麼風險呢?

人體試驗發現,吃了克倫特羅的人,血液裡的肝臟酵素濃度增加 (AST, Aspartate Transaminase; ALT, ALanine aminoTransferase);換言之,瘦肉精可能具有傷害人體肝臟的危險性[5]

同時,血液裡的膽固醇(cholesterol)、三酸甘油酯(Triglycerides)、低密度脂蛋白(LDL, Low density lipoprotein)濃度也顯著提高,代表中風、血管硬化等心血管疾病的風險也隨之提高[5]

而且,瘦肉精中毒更會引起一系列的症狀,如:躁動不安,心搏過速、高血糖、低血鉀等症狀[9]。在澳洲的新南威爾斯州,吃瘦肉精而中毒,導致報案送醫的最大宗原因是——想要減肥。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
瘦肉精具危害人體肝臟的危險性,但仍有民眾為了減肥而冒險服用。圖/Pexels

在九年內,新南威爾斯州發生 63 起瘦肉精中毒案件。其中約有八成的中毒者必須住院,最常見的症狀是心搏過速、噁心腹瀉等,更有兩例出現心臟驟停的嚴重致命副作用[9]。顯見在減肥的慾望驅動下,民眾仍會鋌而走險地服用瘦肉精(矛盾的人類)。

聲明:在沒有醫療團隊的指示下,不建議使用藥物來控制體重

若瘦肉精用在正確用途上?

當然,藥物本身沒有好壞,只有人類才會走歪。

1993 年,克倫特羅被測試用於軟骨手術(半月板,膝蓋部位)後的肌肉恢復。結果發現,克倫特羅似乎能增加膝蓋肌肉的恢復速度。未來可能可用於輔助術後恢復,甚至治療肌肉萎縮的可能性[10]

註解

  • 註1:我沒有找到這段歷史,但個人猜測應該是在治療動物的氣喘時,意外發現動物用藥後,肌肉量提高。
  • 註2:股四頭肌為大腿的四組肌肉。
  1. Guy H. Loneragan ,Daniel U. Thomson,H. Morgan Scott (2014) Increased Mortality in Groups of Cattle Administered the β-Adrenergic Agonists Ractopamine Hydrochloride and Zilpaterol Hydrochloride. PLoS ONE.
  2. 農委會預告受體素「Ractopamine」及「Clenbuterol」解禁。行政院農業委員會。
  3. Hye-Kyeong Kim, Mary Anne Della-Fera, Dorothy B Hausman, Clifton A Baile (2010) Effect of clenbuterol on apoptosis, adipogenesis, and lipolysis in adipocytes. Journal of Physiology and Biochemistry.
  4. S. E. Mills, C. Y. Liu, Y. Gu, A. P. Schinckel (1990) Effects of ractopamine on adipose tissue metabolism and insulin binding in finishing hogs. Interaction with genotype and slaughter weight. Domestic Animal Endocrinology.
  5. Wafa Saleh Abdulredha (2019) Effect of Clenbuterol using as weight loose on liver enzymes and lipids profile. Iraq Medical Journal
  6. M. C. Claeys, D. R. Mulvaney, F. D. McCarthy, M. T. Gore, D. N. Marple, J. L. Sartin (1989) Skeletal Muscle Protein Synthesis and Growth Hormone Secretion in Young Lambs Treated with Clenbuterol. Journal of Animal Science.
  7. 神奇小藥丸-禁藥面面觀。運動視界。
  8. Søren Jessen, Sara A. Solheim, Glenn A. Jacobson, Kasper Eibye, Jens Bangsbo, Nikolai B Nordsborg, Morten Hostrup (2019) Beta2‐adrenergic agonist clenbuterol increases energy expenditure and fat oxidation, and induces mTOR phosphorylation in skeletal muscle of young healthy men. Drug Testing and Analysis.
  9. Jonathan Brett, Andrew H Dawson and Jared A Brown (2014) Clenbuterol toxicity: a NSW Poisons Information Centre experience. The Medical Journal of Australia.
  10. C. A. Maltin; M. I. Delday; J. S. Watson; S. D. Heys; I. M. Nevison; I. K. Ritchie; P. H. Gibson (1993) Clenbuterol, a β-Adrenoceptor Agonist, Increases Relative Muscle Strength in Orthopaedic Patients. Clinical Science.
-----廣告,請繼續往下閱讀-----
所有討論 3
miss9_96
170 篇文章 ・ 1094 位粉絲
蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9