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當科學研究被用來討論政策制定,容易搞錯些什麼?關於瘦肉精傷腎的本土研究解讀

廖英凱
・2020/10/25 ・5213字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 549 ・八年級

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文/廖英凱、蔣維倫、雷雅淇

2020 年 8 月 28 日總統蔡英文宣布將擴大開放美國牛肉和含有瘦肉精「萊克多巴胺 (Ractopamine) 」美國豬肉的進口,引發了社會許多的議論。為此,立法院衛環委員會於 10月 12日召開 「政府宣布開放含萊克多巴胺豬肉進口,對國人健康之影響與危害」公聽會;席間有公聽會參與者引用中國醫藥大學為主的研究團隊所發表的期刊論文*,該研究以果蠅為模式動物做實驗,發現被餵食萊克多巴胺的果蠅腎臟結晶增加、攀爬能力減弱、壽命縮短。

後續許多新聞報導團體也跟著引述這篇研究,原始研究團隊並沒有人出來回應。這篇在公聽會後很有存在感的研究,到底說了什麼?真的這麼具有指標性嗎?可以用作政策討論參考嗎?

萊克多巴胺對腎臟細胞與果蠅的研究怎麼做?

近期許多新聞都提到的這則萊克多巴胺具生殖毒性且會降低果蠅壽命的研究,是台灣為數不多針對萊克多巴胺對生物影響的本土研究,其出自 2015 年由中國醫藥大學為主的研究團隊所發表的一篇期刊論文 Potential genitourinary toxicity and lithogenic effect of ractopamine(萊克多巴胺對泌尿系統的潛在毒性和結石作用),該論文刊載於由斯洛伐克全國農業和食品中心 (Národné poľnohospodárske a potravinárske centrum) 出版的期刊 Journal of Food and Nutrition Research(食物與營養研究期刊),這是該國第一本以食品為導向的科學期刊,並被收錄於 SCIE、SCOPUS、Current Contents 等重要文獻索引資料庫中。

該研究主要運用兩種實驗方法:其一為利用人、犬、小鼠等哺乳動物的泌尿生殖細胞,將細胞置於含有萊克多巴胺的不同濃度環境中,利用 MTT 試驗法(MTT assay,也稱細胞存活率分析),測量細胞隨時間變化的存活率。MTT 是一種可以被活細胞粒線體內膜中的琥珀酸去氫酶代謝掉的化合物,當細胞死亡時,環境中的 MTT 不會再被代謝,因此透過觀察MTT濃度的改變,可以推估細胞的存活率。

MTT 試驗法 圖 / Shinryuu

該研究發現,萊克多巴胺會顯著減少 SV40 MES13(腎絲球間質細胞)與 SV-HUC-1(人類輸尿管上皮細胞)這兩種細胞的存活率,但對其他泌尿生殖細胞(HK-2/人類腎臟細胞株、MBT-2/鼠膀胱癌細胞株、MDCK/犬腎臟細胞株)則未觀察到影響。

研究中的另一個實驗方法,則是讓果蠅攝食萊克多巴胺,解剖觀察果蠅的馬氏管內的結晶狀況。馬氏管 (Malpighian tubule system) 是節肢動物排泄與調節滲透的主要器官。研究發現萊克多巴胺會增加果蠅體內草酸鈣 (CaOx) 的結晶。由於草酸鈣是尿結石的常見成分,因此研究團隊認為應該留意人體若長期攝取萊克多巴胺,有可能產生的不利影響。該研究也量測了果蠅的爬行能力與壽命,發現萊克多巴胺會使果蠅爬行能力(趨地性)下降,平均壽命也顯著減少。

另一個研究方法,是餵食萊克多巴胺後,解剖觀察果蠅的馬氏管內的結晶狀況。 圖 / Wikimedia

問題不在研究,而在解讀!

雖然此研究以實驗的方式證成了萊克多巴胺對細胞及生物體的不良影響;但若要將研究結論運用於目前萊克多巴胺豬肉進口的政策辯論,仍有研究方法的關鍵差異。

研究方法之一如前文所述,透過觀察萊克多巴胺對多種泌尿生殖系統細胞的影響,發現會增加 SV40 MES13 與 SV-HUC-1 這兩種細胞的細胞毒性。然而該實驗是將細胞放置在在萊克多巴胺濃度為「0.9-60 μg/mL」的環境中 24 小時,換算濃度單位以 0.9-60 ppm (900-60000 ppb) 來表示。

此濃度對比起目前法規針對肉品的殘留容許量為 0.01 ppm (10 ppb) 或 0.04 ppm (40 ppb) ,其濃度僅為實驗環境的 1/90 – 1/6000。在符合既有法規的狀況下,實在難以相信人體的特定部位,會有如此長時間且高濃度萊克多巴胺殘留。因此,該研究中的泌尿系統細胞研究成果,難以應用於今日的政策辯證。

實際實用肉品的場景與實驗研究仍有差異。圖 / fxquadro

研究方法之二,是觀察到果蠅長時間攝食低濃度 (10 ppb) 長時間(21天)的萊克多巴胺會降低攀爬能力並縮短壽命。但研究方法中是直接將萊克多巴胺添加到果蠅生存的培養基,使果蠅攝食的所有物質,都含有萊克多巴胺。在國人的飲食情境之中,也遠不可能每一口食物每一杯水都含有萊克多巴胺。因此該研究結果仍應視為一種實驗室情境的極端情境,尚待更全面的研究才能應用於真實社會的議題辯證。

物種間的差異也是考量的重點,與人類越相近的物種,如哺乳動物、脊索動物的研究成果,通常能更準確預測人體的反應。該研究團隊也提及這則研究的研究限制,會受到使用細胞和無脊索動物,而無法完全代表人體的影響。如 JECFA、FAO、WHO 等國際組織在制定規範時,也多以使用豬牛馬等大型哺乳動物,以及常用做實驗動物的小鼠、兔的研究回顧為主。

此外,該論文中也有一例略顯尷尬的失誤,論文第一段中引述 WHO 針對萊克多巴胺的每日暴露量為 1 mg/kg(每公斤體重一毫克),但正確數據應為 1 µg/kg(每公斤體重一微克),兩者足差了一千倍⋯⋯。因此,若要利用該研究成果,來理解萊克多巴胺危害,並推敲合適的政策倡議,需非常留意超越研究範疇的過度解讀,而導致的謬誤和恐慌。

關於萊克多巴胺,百家爭鳴的動物研究

果蠅實驗由於成本較低且研究時程較快,常被應用於開發新興研究主題的前導實驗設計。但由於人類和果蠅的物種差距其實非常遠,如:果蠅等昆蟲類未發展出腎臟,實驗裡提及的馬氏管雖然具有主動運輸離子、調解水分的能力,但仍然不適合直接當作和人類腎臟相等。國際上也較少見利用果蠅研究萊克多巴胺的研究,較常見的則是豬、羊、牛等哺乳動物。

與萊克多巴胺有關的的動物實驗較常使用哺乳類動物。圖 / Stramyk

下文中摘錄表列利用不同生物的萊克多巴胺研究,與其研究簡要關鍵發現:

  • 小鼠:K. A. Page 等人在 2004 年針對萊克多巴胺和克倫特羅 (clenbuterol) 對小鼠脂肪組織的研究發現瘦肉精加速、增加了脂肪組織的凋亡,可能可佐證瘦肉精在畜牧業中的功效。
  • 大鼠:E. A. Ricke 等人在 1999 年利用大鼠的研究發現,萊克多巴胺飲食可以減少大鼠的體脂肪;同樣是本土研究的陽明大學藥理所何靖凱和蔡東湖等人,在 2014 年利用大鼠靜脈注射萊克多巴胺來研究在各臟器的分布,則發現萊克多巴胺在動物體內各臟器的濃度分佈如下:腎 > 肺 > 脾 > 心 > 肝 > 肌肉 > 血漿 > 腦。
  • 狗:M. J. Yaeger 等人在 2012 年利用高劑量萊克多巴胺,研究對狗的心肌毒性。發現當狗口服1 mg/kg 萊克多巴胺時。9 隻狗有 7 隻出現心律不整。解剖後可發現心肌壞死症狀。
  • 豬:J. E. Dalidowicz 等人在 1992 年針對萊克多巴胺在豬、狗和大鼠中的代謝研究,發現豬在攝食第一天後就能消除將近85%的萊克多巴胺。而萊克多巴胺代謝物,都能在三種動物的肝、腎組織中被測得;J. Pleadin 等人在 2012 年針對萊克多巴胺停藥後,在各臟器的殘留量研究發現,停藥後第 1 天,萊克多巴胺在腎臟的殘留濃度最高,其次依次為肝、心和腦;肌肉則未能檢出。停藥後第 8 天,幾乎無法檢測到萊克多巴胺;J. N. Marchant-Forde 等人在 2003 年針對豬行為的研究發現,豬食用萊克多巴胺後,對環境壓力的敏感度提高,而導致豬隻的行為受到影響。

眾多的動物研究成果揭示了萊克多巴胺對生物體的複雜影響樣貌。我們也可以從多元的動物研究成果,得到精進研究設計的啟發,例如 C.N. Aroeira 等人在 2019 年的研究發現,餵食豬隻萊克多巴胺 28 天後,尿液的萊克多巴胺濃度始終在 1.35 µg/L 以下,對比起本次中醫大研究中,細胞實驗環境的 900-60,000 μg/L,似乎更該聚焦於更低濃度萊克多巴胺所細胞造成的影響,才能反映國人實際攝食可能遇到的危害。

研究能告訴我們很多事,但限制也不少

由於萊克多巴胺所引發的高度關注,近期還有許多與萊克多巴胺的研究文獻被各種引述與運用做為政策倡議的根據。例如一篇 Exposure to Ractopamine Induces Behavioural and Reproductive Alterations in Zebrafish (Danio rerio)(暴露於萊克多巴胺會引起斑馬魚的行為和生殖變化) 研究指出,斑馬魚暴露在高濃度萊克多巴胺的環境中其存活率會降低;一篇 Dietary ractopamine supplementation of pregnant sows: what are the impacts on the neonate?(懷孕母豬的飲食添加萊克多巴胺:對新生兒有什麼影響?) 則是將高濃度萊克多巴胺飼料餵食妊娠中的母豬,觀察新生豬仔的健康狀況,發現會有降低活力、減少血紅蛋白濃度、增加低密度脂蛋白等不良影響。

我們必須理解,這類研究多應用高濃度萊克多巴胺,可說是一種實驗室環境下的極端狀況,具有開創新研究領域的前瞻性,但並未運用食品安全和毒理學中,強調「劑量決定毒性」的重大概念。在作為政策倡議的依據時,必須特別避免過度解讀。如同本文介紹的泌尿生殖細胞與果蠅研究,研究中也明白表示:「本研究仍有限制,我們使用的是無脊椎動物,其反應不能等同於人類 (However, there are some limitations to this study. We used invertebrate animals and cells that may not completely represent the effects in humans.)」。

食品安全是一個與風險高度有關的科學議題,面對風險的觀點,台大毒理學研究所姜至剛教授曾提出「食品安全,必須用風險分析做為共同溝通的工具」,而風險分析必須以科學為基礎的「風險評估」;政策為基礎的「風險管理」和持續交換資訊與觀點的「風險溝通」共同構成。

因此,面對萊克多巴胺肉品進口議題,我們當然需要關注發現萊克多巴胺有不良影響的研究,但也需要了解這些研究適用的證據力、解釋範疇與極限,對於尚有不確定性的科學研究,也應該回顧不同理論典範與相異結論的研究,梳理出當代學術社群的共識、觀點與未知。還要更宏觀的考量與規劃現實可行的政策風險管理。既有針對萊克多巴胺的研究與規範也並非毫無雜音,如本文作者之一在《科學月刊》「美豬『萊』襲!以CODEX、JECFA作科學證據行不行?」一文中,也曾回顧 JECFA 和 CODEX 的立論依據,以及其他研究組織不願採信的研究和觀點。

唯有透過更全面性的文獻回顧與研究設計,才有可能為一個社會性科學議題的是不是、能不能、該不該,做出最有利於國人、國家、人類,或是地球物種最有利的決策。

參考文獻

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廖英凱
30 篇文章 ・ 248 位粉絲
非典型的不務正業者,對資訊與真相有詭異的渴望與執著,夢想能做出鋼鐵人或心靈史學。 https://www.ykliao.tw/

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鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/11/01 ・2113字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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「科學家也需要 Art!」持續破解果蠅大腦神經迴路的李奇鴻
研之有物│中央研究院_96
・2022/04/11 ・6084字 ・閱讀時間約 12 分鐘

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/歐宇甜、黃曉君、簡克志
  • 美術設計/林洵安、蔡宛潔

神經科學與視覺

我們怎麼「看到」顏色,「察覺」東西在動?大腦如何產生視覺?中央研究院「研之有物」專訪院內細胞與個體生物學研究所所長李奇鴻,他是國際知名的神經科學家,過去長期在美國國家衛生院(National Institutes of Health)做研究,2018 年回到中研院貢獻自己所學。李奇鴻的實驗室主要是以果蠅視覺系統為模型,研究神經元如何在發育過程形成複雜的突觸連結,以及神經迴路如何產生視覺來引導動物行為。

李奇鴻是國際知名的神經科學家,研究神經迴路如何產生視覺來引導動物行為。圖/研之有物

技術帶動神經科學研究

神經系統如何運作?這對以前的科學家來說是黑盒子。由於大腦發生錯誤或出問題時,會直接表現在外在行為上,早期科學家想了解人腦運作機制,只能透過腦部哪裡受傷壞掉或中風等,知道腦部的大概功能區域,但沒辦法進入細胞層次。

「在生物學的發展上,除了需要有智慧的思考,其他都要靠技術去推動。你可能想到一個有趣的題目,但也許要 30 年後,才出現足夠的技術來解決問題。」李奇鴻舉例,從光學顯微鏡、電子顯微鏡、電生理技術、分子生物學到結構生物學發展,每個都在細胞、分子、及系統層次開啟了新的世界。

隨著顯微技術與遺傳工程日益完備,果蠅成為現今熱門的腦科學研究對象。李奇鴻指出,「果蠅的生長速度快,相較老鼠要幾個月成熟,果蠅只要兩週。果蠅的大腦複雜程度介於人和單細胞生物中間,結構跟人高度相似,成果可應用在人身上。」

因此,近 10 幾年來是神經科學大起飛時代,科學家透過遺傳學方法控制果蠅的神經元活性、觀察行為,藉此了解哪些基因會影響大腦發育和運作,逐漸破解神經迴路的奧祕。

「我在選博士後研究時,想到底要做線蟲、老鼠、魚、果蠅或其他模式生物?最後才選果蠅。回想起來,近年剛好碰到果蠅相關技術蓬勃發展,選果蠅是很正確的決定!」李奇鴻笑道。

李奇鴻引用知名神經科學家 David Marr 的三層假說(tri‐level hypothesis),認為大腦運作有三個層次:

  1. Computation level(運算):神經系統在做的事,如分辨顏色、觀察東西移動、辨認物體是圓是方、是蘋果或橘子等。
  2. Algorithm level(程序):神經系統的操作方式、程序怎麼做。 
  3. Implementation level(實行):神經系統如何透過神經元、神經網路來達成這個程序。

李奇鴻表示,「過去多數神經科學家都在討論 computation,再探究 algorithm,卻沒辦法解決 implementation 。現在因為具備技術,科學家終於能找出 implementation,再回推上層問題,甚至發現 algorithm 跟原本想的不一樣。」

視網膜感知系統怎麼運算?

關於神經系統的操作方式(Algorithm level),也有因為技術進步而解決爭議的案例。李奇鴻舉例,以前神經科學家在研究視覺系統感受物體運動的機制,曾出現幾種理論,HR 理論認為神經訊號是用乘法,另一派 BL 理論認為是用減法,爭議了很久。

近年科學家發現,原來視網膜感知系統的運算機制是混合的,一共三種,稱為 HR-BL 混合視覺運動偵測器。過去兩派都只對了一半。

關於視網膜感知系統的運算機制,過去 HR 理論和 BL 理論都只猜對其中一種方向(打勾處)。資料來源/Current Biology

Hassenstein-Reichardt(HR)模型:從昆蟲行為研究而來。

  1. 當有偏好方向(從左到右)的視覺刺激出現,左邊的光感應神經元收到訊號,這個信號會被延遲(時間 τ),接著右邊的光感應神經元收到訊號,兩者的訊號會同時到達下游的神經細胞(X),訊號將會相乘,生成運動訊號。
  2. 當有非偏好方向(從右到左)視覺刺激出現,兩個訊號會在不同的時間到達,不會生成運動訊號。

Barlow-Levick(BL)模型:從兔子電生理研究而來。

  1. 當有偏好方向(從左到右)的視覺刺激出現,左邊的光感應神經元收到訊號,接著右邊的光感應神經元收到訊號,但它為抑制訊號且會被延遲(時間 τ),左邊的訊號會先到達下游的神經細胞,生成運動訊號。
  2. 當非偏好方向(從右到左)視覺刺激出現,左、右兩個光感應神經元的訊號會在相同時間到達,刺激訊號和抑制訊號互相抵銷,不會生成運動訊號。

持續分析果蠅大腦的神經迴路!

近代電腦的所有運算都能用 and、or、Xor 三個邏輯閘表達,科學家想知道,大腦裡有沒有類似但更高階的神經迴路運作方式?「從感官到行為比較容易觀察和操作,目前在視覺運動方面的神經迴路運作,我們知道的最多。」

李奇鴻近年在做昆蟲視覺與行為研究,發現昆蟲在感受顏色,如綠光和紫外光時,感光細胞的處理方式是先將紫外光跟綠光的強度做比較,把兩個光的強度相減,讓原本兩個訊號變成一個訊號,所謂的「顏色拮抗」。

「這種神經迴路能解析、比較兩個顏色強度的差異性,因為大部分在視覺上最重要的正是對比。拮抗運算模組能在一片訊號裡找出哪裡最強、其他較弱。其他感官機制也一樣,像觸摸物品時有凸出來的部分較重要,聽覺上要找出哪個聲音特別高等,讓最重要的訊號能凸顯出來。」李奇鴻補充道。

2021 年李奇鴻的團隊首次發現果蠅視覺系統堆疊了多套拮抗運算模組,以達成顏色及空間接受域雙拮抗的效果,成果發表在《Current Biology》。這樣的神經迴路可以比較相鄰的顏色,產生色彩區間對比感。「沒這樣的功能,我們就看不出紅配綠很悲劇了!」李奇鴻笑道。

科學家們正努力鑽研果蠅大腦的神經運算迴路,希望逐步整理出基本運算模組。或許有一天,看似複雜的大腦功能,都可能用基礎的迴路來破解!

李奇鴻實驗室所發現的顏色及空間接受域雙拮抗神經迴路。R1-R6 是吸收頻率範圍較廣的光接收器(輸出刺激訊號),R7 是吸收紫外光的光接收器(輸出抑制訊號),R8 是吸收綠光或藍光的光接收器(輸出刺激訊號)。從 R1-R8 接收光,輸出到神經細胞 Dm8 之後,會形成顏色拮抗效果。此外,相鄰的 Dm8 之間透過特殊的氯離子通道 GluClα 中介,會產生側向抑制作用(Lateral inhibition),形成空間拮抗效果。資料來源/Current Biology

老師是怎麼走上研究大腦神經科學這條路呢?

「我滿晚才走上科學研究的道路。我對電腦有興趣、喜歡寫程式,大學上中國醫藥學院醫學系,家裡也希望我當醫生。不過在實習時,我發現自己對治療病人沒興趣,反而對問題或疾病本身更有興趣。跟幾個老師談過之後,我決定不當醫生,跑去清華大學讀生命科學,後來就到中研院。」

因為有醫學背景,一開始比較想做能立刻解決問題的研究,像是用蛋白質跟毒素的綜合體來治療癌症。但後來了解,如果沒有深刻了解致病機制、沒有鑽進基礎科學研究,很難有突破。

後來去美國洛克斐勒大學攻讀博士,在洛克斐勒讀書期間,大家常互相交流,對我有很大的啟發。那時我在鑽研結構生物學,希望了解疾病真正的生理過程,曾解開愛滋病病毒跟人體信號傳遞有關的蛋白質結構。

博士畢業前,我接觸到神經科學,感到很有興趣,就去加州大學洛杉磯分校(UCLA)讀博士後,學神經科學裡的發育學,想了解大腦在發育過程是如何用不同分子在細胞間傳遞訊息。那時我待在很大的實驗室,老師不太管學生,要自己想辦法或跟旁邊的人學習,很多人素質都很高,學習環境很好。

之後我進入美國國家衛生院(National Institutes of Health,NIH)開始開實驗室帶自己的團隊,待了 16 年,算是真正進入神經科學領域,直到現在依然在做相關研究。

每個人的人生選擇,都被以前的經歷主導,如果沒有醫學背景,恐怕我不會去學結構生物學或走入大腦神經科學領域。

老師在美國的研究很順利,那是什麼契機才決定回臺灣呢?回來後是否有不適應之處呢?

「我 26 歲出國,在美國也待 26 年,幾乎完全融入美國生活,實驗室運作得蠻好,連太太也是美國人。但在美國很多年後,內心出現一個很深感覺:我在臺灣待過這麼久,臺灣是我進入科學的起點,也許該回來教教臺灣的子弟。」

剛開始有些想法,曾受邀回臺演講幾次,但沒有下決心。後來出現一個重要轉捩點。中研院分子生物研究所 30 週年慶時邀我回來演講,那時有機會跟歷任所長聊天,這些所長中許多是我過去在中研院碰過的老師。聊了後感觸很深,發現每任所長都要面對分生所的成長或各種問題,每個所長都有獨到的見解和重要貢獻。

我看到分生所運作得很好,覺得非常感動, 內心想:也許我回來能效法他們,也許對中研院細胞與個體生物學研究所的發展能有一點點實質貢獻。

雖然如果待在美國國家衛生院,我也會有這樣一個機會,但還是想帶自己的子弟,把力氣用在自家子弟身上,讓自己的國家和組織進步。我想將在美國國家衛生院學到的經驗,像哪些組織可以運作、哪些不行,嘗試帶回臺灣。

我很清楚可能碰到的問題,像科學研究會受影響,要重新花幾年時間建立實驗室,但那次契機讓我徹底下定信心。我曾跟廖俊智院長開玩笑,就算不給我錢,我大概也會回來。因為真的覺得這是一個很好的機會,自己能為中研院、為臺灣做些事。畢竟中研院也一直都像我的家!

不過,畢竟過去在美國實驗室和家裡都是講英文,只有打電話給媽媽會說臺灣話,因此, 2018 年剛回臺灣時,國語講得不太流利,臺灣話反而比較流利。

老師覺得美國的研究環境有哪些優點?希望將什麼樣的新觀念、新風氣帶進臺灣呢?

「國外最大特點是學術交流很頻繁,雖然國內也蠻頻繁,但他們交流層次更深入。也就是說,我跟參與的老師交流之後,常能改變想法、做事方法或方向,且是正向的改變。」

國外老師受邀演講,會很積極在幾小時內一直談,在一天中完全沉浸其中,不單講出自己在做的東西,也要求聽眾給予批評或建議等,彼此有深度交流,我每次參加都覺得收穫很多並產生合作可能性。

國內我的經驗是,演講結束後比較缺乏機會跟其他老師深度溝通,領完演講費就屁股拍拍坐高鐵回來。這可能是國內的慣有模式,我覺得需要改變。現在所內我也要求大家,既然花錢請老師來,一定要做深度交流,請對方給予建議。

重要的不是形式或邀到諾貝爾獎得主之類,而是在演講結束後、這個人走出我的辦公室、這些人離開後,對我做的事或做事方法,是不是有什麼實質的改變?在其他科學家交談中是否能得到啟發,改變自己的思考或做實驗方式?或聽聽別人告訴你,你還有哪些沒想到的地方?

分享,也是一種很重要的技術,在交流過程中,當我們可以把一件事講清楚,自己也會茅塞頓開,知道問題在哪。

現在所裡的計畫是把老師分成各種不同興趣小組,組內做交流或有跨組活動。其餘像寫計劃、申請經費、經營實驗室或撰寫並發表文章,這些是基本技術問題。

做任何工作,一個是基本的核心技術,如果沒有「技」就無法生存;另一個是 「藝」(Art) , 可以驅動你一直做下去。訓練人才時,除了培養技術,還要訓練 Art。

老師提到工作上需要 Art,科學家的 Art 是指哪些部分?可以說明得更詳細嗎?

「我想在科學裡面,Art 有很多面向。例如,你怎麼選擇一個問題,怎麼找切入點,如何把一個大問題拆成幾個可攻破的部分,一步步去解開,這是一種 Art。尤其在選擇問題和切入點上,要有獨特的見解或洞燭先機才能成功。」

科學家必須創造有用的知識。什麼叫有用的知識呢?就是聽到學到後,會改變你想事情的方向或做事的方法。很多東西都可以研究,只要科學方法夠嚴謹,都可以得到一些知識。但到底要選擇什麼題目呢?什麼叫做有趣的問題呢?評斷這些就是科學的 Art 。

如果說在人類前面是一個黑暗深淵,知識像光照亮我們前面的路,科學家就像站在最前面,要知道如何踏出那一步?怎麼踏出去?這是 Art。

當科學家看到一個問題、問題成形後,最重要的關鍵是如何選擇一個核心問題去解決。就像玩拼圖時,要放下去最核心、最重要的那塊拼圖。

我回到臺灣後,覺得這裡的研究環境很好,儀器不輸人家,老師很優秀。但可能我們多半只是關注自己的研究,沒有花時間認真去思考,最重要的一塊拼圖在哪裡?當我們有更深度的交流,才能找到最核心的那一塊,做出最重要的貢獻。

李奇鴻說,科學家必須創造有用的知識,也就是會改變做事和想事情方法的知識。至於要選擇創造什麼知識,需要用 Art 來判斷。圖/研之有物

老師在國外的實驗室時是如何帶領研究團隊呢?對年輕的科學家有什麼樣的期待嗎?

「在碩士、博士訓練中最重要的關鍵,是從「讀」科學變成真正「做」科學。我們攤開一本教科書,看到裡面講這個、那個,只是讀人家的科學。即使去念了原始文章,仍然是看著科學怎麼被別人做出來而已。」

自己真正做研究才知道,教科書上每一頁、每一句,背後都可能有數千篇文章支持,那時才知道自己很渺小,懂得謙虛,了解自己一生能做的有限。

所以,每次要跨出一小步,要想該怎麼跨最有效率、得到最大效果。我認為,在碩士班或博士班,最重要的就是了解這種感覺。

有些學生可能覺得,反正我很渺小,世界這麼大,即使做一輩子,即使最成功的科學家,也不過是得到教科書上面的一句話而已,我怎麼做都沒關係啊。 但我們必須帶領學生了解,這個計畫不是老師叫你做才做,而是讓學生覺得這個計畫是自己的,有前進和發展的空間,就像自己的小孩,必須負責。

以前在碩、博士班,剛開始學會技術、實驗做出結果,或能像人家一樣發表文章,會很高興,但這很短暫,真正的轉捩點是我知道有什麼事,是全世界任何人都不知道的那種驕傲,才是真的能支持很久的。我還記得在某一天做到早上五點,從實驗室走出來,知道有個東西全世界只有我知道的喜悅!

當學生曾感受這種發現真實的快樂,你不用規定他早上幾點來、晚上幾點走,他自己就有動機做。

當一個人想這東西應該是怎樣,想辦法做實驗證明出來時,那真的是一種快樂。我想,這是任何其他行業都沒辦法比較的!

學生是要培養成未來的科學家、獨當一面,應該讓他自己走。即使在你看得到的地方,也要讓他自己走出來,而且,他自己想到的,比你告訴他來的有用。

其實,我當老師最興奮時,是學生告訴我那些我不知道的事,會覺得很喜悅,學生想到我沒想到的東西,表示他們有進步,比我還厲害,這很棒!

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研之有物│中央研究院_96
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「精液求精」的果蠅!情慾交流後擇偶變得更挑剔?
寒波_96
・2021/09/18 ・4154字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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繁衍後代是生物的大事。動物在兩性生殖行為中,耗費資源比較少的那邊(通常是男方),一般沒那麼在意對象,更重視多多嘗試,啊嘶~;耗費資源更多的那邊付出較多(通常是女方),會更加謹慎擇偶。

然而,謹慎過頭也有風險,等呀等呀等呀,萬一一直等不到夠好的對象怎麼辦!?

等到花兒都謝了⋯⋯圖/GIPHY

一項新發表的研究報告指出,女果蠅有一套巧妙的調節方式,會在交配以後改變行為,從來者不挑變得挑剔,藉此平衡兩種擇偶策略的風險,甚至調和兩性利益的衝突。

交配不一定受精,「精液求精」的果蠅

果蠅有好幾千種,這兒說的是最常見,會在垃圾桶出沒的「黃果蠅(Drosophila melanogaster)」,也是研究眾多,廣泛使用的模式動物。

打字的時候,「精益求精」很容易打錯成「精液求精」,不過這用在果蠅身上卻是正確的。果蠅在情慾交流時,由男生求偶,女生同意才能進行。交配後女生不需要馬上受精,可以將精子先存起來,再找對象交配,追求更精英的精液。

理論上,由於不用立刻受精,可以精液求精,所以女果蠅能透過切換擇偶策略,解決「求有又要求好」的矛盾。當果蠅還是處女的時候,她們不挑對象,碰到男生就接受,先搜集精子;之後再提高標準,遇見更優質的男生才答應再度交配,獲得更棒棒的精子。

理論未必符合現實,不過新論文透過一系列實驗證實,理論的預測是正確的。

對女果蠅而言,交配只是增加一個機會,不一定要受精。圖/Why fruit fly sperm are giant

有性經驗之後,擇偶變得更挑

黃果蠅有好幾款品系,這項研究用的女生是 Canto-S,男生選用來自非洲西部的 Tai,以及荷蘭的 Netherland(簡稱 NL)。實驗發現,處女果蠅選擇兩者的機率差不多,但是再度交配時,她們卻幾乎只會選 Tai。

也就是說,沒有性經驗的女果蠅比較不挑對象,有性經驗後變得更挑。這有兩個可能原因,第一個是:沒有性經驗的處女果蠅還不懂男生優劣,要在交配過有經驗以後,才懂得挑選好對象❤️

處女果蠅不挑男生,Tai 和 NL 獲選的機率差不多;之後卻幾乎只選擇 Tai 男生。圖/參考資料 1

果蠅交配時,隨著精液進入體內的除了精子,還有一些其他物質,如「性胜肽」(sex peptide,簡稱 SP);而女生的性胜肽受器(SP receptor,簡稱 SPR)接收後,會改變某些生理狀態。

比較發現,「沒有性胜肽受器的女果蠅」,再度交配時不會變得更挑剔;而處女果蠅和「缺乏性胜肽的男生」交配後,再度情慾交流時的擇偶標準,仍然跟處女時一樣。

所以,由這些實驗看來,女果蠅交配後擇偶變嚴格這回事,和性經驗無關,光有性經驗不足以改變行為。因此另一個可能才對:女生變得更挑,是神經化學反應所致。

公式化,不浪漫 QQ 💔

處女果蠅更容易被性刺激,交配後不那麼敏感

女果蠅交配以後,受到性胜肽影響,體內的賀爾蒙「青春激素」(juvenile hormone ,簡稱 JH,也翻譯作保幼激素)會增加,有促進卵細胞生成等效果。

模擬青春激素的 methoprene,讓處女果蠅的偏好變得更強。圖/參考資料 1

擇偶行為的改變,跟青春激素有關係嗎?有種叫做 methoprene 的化合物,化學結構和青春激素很像,可以模擬青春激素的作用。研究發現,餵食 methoprene 給沒有性經驗的果蠅,結果她們也變得更挑,證實青春激素會影響擇偶標準。

女生挑男生,必需懂得分辨,女果蠅怎麼分辨男男間的不同?果蠅用體外的訊號分子——費洛蒙來溝通。實驗指出,缺乏嗅覺受器神經元 Orco 的突變果蠅,不會在有性經驗後變得更挑,表示訊息是透過嗅覺相關的神經訊號傳達。

果蠅有很多個嗅覺神經元,分別接受不同外在刺激,接通不同線路。之前知道黃果蠅女生,有 3 個嗅覺受器(olfactory receptor)對男生的費洛蒙會起反應:Or47b、Or67d、Or88a,而實驗得知,其中只有 Or47b 突變後會改變擇偶行為,可見它應為關鍵。

測試 Or47b 神經元被棕櫚油酸刺激的程度,比起處女果蠅,交配後的女生反應更不敏感。圖/參考資料 1

實測不同的化合物後發現,神經元 Or47b 會對棕櫚油酸(palmitoleic acid)起反應,因此棕櫚油酸可以作為費洛蒙的角色。有趣的是,女生情慾交流過後,Or47b 再被棕櫚油酸刺激時,敏感度會下降一半。

也就是說,棕櫚油酸是男生激發女生性慾的一種訊號;而女生交配過後,對棕櫚油酸的敏感度會降低,有力地解釋了為何她們不再那麼容易接受男生。

而 NL 男生不受歡迎的原因也找到惹:他們的棕櫚油酸含量只有 Tai 男生一半;若是人為替 NL 男生外掛棕櫚油酸,他們被非處女果蠅青睞的機率也會上升。

相對來說,如果弱化青春激素的受器功能,交配後的女果蠅也會傾向在處女時不挑的狀態。

先交配再精液求精,兼顧求有以及求好

綜合上述實驗推論,處女果蠅的嗅覺神經元 Or47b 較為敏感,只要男生有棕櫚油酸就會接受。交配以後,青春激素的增加使得 Or47b 不再那麼容易被刺激;所以只有棕櫚油酸較高,性吸引力夠強的男生才會被接受。

大致是這個過程:處女果蠅交配以後,來自男生的性胜肽,讓女生的青春激素變多,影響嗅覺受器,降低性刺激的效果,使得女果蠅改為選擇費洛蒙更多的男生。圖/參考資料 2

演化上,這對女生有利,有效解決「求有或是求好」的矛盾。

求偶時女果蠅掌握主動,又可以儲存精子。比起一開始就精挑細選,更穩當的擇偶策略是,見到男生就先交配,蒐集一批精子,之後再「精液求精」挑選更好的對象,有更好的就用更好的;沒有的話,反正已經確保有精子可用。

擇偶行為的切換,對果蠅整體也有幫助。族群密度高,個體很密集的時候,男孩紙們競爭激烈,可供選擇的對象較多,女生可以慢慢挑,「一定有,就求好」,維持族群品質。

相對地,假如族群蠅口稀疏,沒什麼對象可以選,女孩紙至少先交配一次的設定,也能增加族群延續的機率。

倘若果蠅進入新的地盤,沒什麼同類可以情慾交流,「先求有」也有助於在新環境建立基礎,不容易滅團。

女男調控不同,解決兩性矛盾

論文這番推論聽起來非常合理,但是還有個需要解釋的環節。求有和求好的平衡,既然靠青春激素驅動,那麼我們也不能忽略,其實黃果蠅男生也有青春激素,而且作用和女生相反。

女生青春激素增加的效果是降低性慾,擇偶更謹慎;但男生的青春激素變多之後(一般會隨著年齡上升),效果反而是增強性慾。

由於生殖時付出的成本不同,女生和男生的利益有別。顯而易見,如果青春激素在兩性都促進性慾,對女生是傷害;可若是都抑制性慾,便換成男生不利。

實際觀察到青春激素「促進男生,抑制女生」的作用方式,確實是調和性別衝突(sexual conflict)的辦法。

果蠅有個調控基因表現、造成性別差異的轉錄因子 Fruitless,主要在神經系統作用。其蛋白質在兩性間會形成不同款式,男生版為 FruM,女生版則是 FruF。

男果蠅的青春激素增加後,男生版的 FruM 表現上升,刺激下游的離子通道 pickpocket25 表現(簡稱 ppk25),繼而增加嗅覺受器 Or47b 的敏感度,增加性欲。啊嘶~啊嘶~啊嘶~

女生不同。女果蠅的青春激素增加後,女生版的 FruF 表現同樣會上升,但是離子通道 ppk25 不為所動。這就使得 Or47b 的敏感度下降,達到抑制性慾的效果。啊~嘶~

目前仍不清楚,女生如何控制 Or47b 的敏感度,只能確定與男生的調控方式不一樣。同一個基因、訊號、刺激,在女生與男生的角色有別,便有可能造成兩性衝突,必需被紓解;而常見方式是,生物會透過兩性有別的機制調控。

值得一提的是,不少昆蟲其實都有青春激素,我們也已經知道它在不同情境扮演眾多角色,而這回又新得知一種;同一種化學物質,可以衍生出不同的用法,不侷限於一項功能,正是生命千變萬化的原因之一。

女果蠅擇偶行為的改變,和交配後不需要立刻受精密不可分;那麼,不能延遲受精的動物,又採取什麼手段,兼顧求有與求好的目標呢?這將是有趣的探討方向。

延伸閱讀

參考資料

  1. Kohlmeier, P., Zhang, Y., Gorter, J. A., Su, C. Y., & Billeter, J. C. (2021). Mating increases Drosophila melanogaster females’ choosiness by reducing olfactory sensitivity to a male pheromone. Nature ecology & evolution, 1-9.
  2. Escaping the choosiness trap
  3. Fruit flies lose their virginity lightly – and then become choosy

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。