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當科學研究被用來討論政策制定,容易搞錯些什麼?關於瘦肉精傷腎的本土研究解讀

廖英凱
・2020/10/25 ・5213字 ・閱讀時間約 10 分鐘

文/廖英凱、蔣維倫、雷雅淇

2020 年 8 月 28 日總統蔡英文宣布將擴大開放美國牛肉和含有瘦肉精「萊克多巴胺 (Ractopamine) 」美國豬肉的進口,引發了社會許多的議論。為此,立法院衛環委員會於 10月 12日召開 「政府宣布開放含萊克多巴胺豬肉進口,對國人健康之影響與危害」公聽會;席間有公聽會參與者引用中國醫藥大學為主的研究團隊所發表的期刊論文*,該研究以果蠅為模式動物做實驗,發現被餵食萊克多巴胺的果蠅腎臟結晶增加、攀爬能力減弱、壽命縮短。

後續許多新聞報導團體也跟著引述這篇研究,原始研究團隊並沒有人出來回應。這篇在公聽會後很有存在感的研究,到底說了什麼?真的這麼具有指標性嗎?可以用作政策討論參考嗎?

萊克多巴胺對腎臟細胞與果蠅的研究怎麼做?

近期許多新聞都提到的這則萊克多巴胺具生殖毒性且會降低果蠅壽命的研究,是台灣為數不多針對萊克多巴胺對生物影響的本土研究,其出自 2015 年由中國醫藥大學為主的研究團隊所發表的一篇期刊論文 Potential genitourinary toxicity and lithogenic effect of ractopamine(萊克多巴胺對泌尿系統的潛在毒性和結石作用),該論文刊載於由斯洛伐克全國農業和食品中心 (Národné poľnohospodárske a potravinárske centrum) 出版的期刊 Journal of Food and Nutrition Research(食物與營養研究期刊),這是該國第一本以食品為導向的科學期刊,並被收錄於 SCIE、SCOPUS、Current Contents 等重要文獻索引資料庫中。

該研究主要運用兩種實驗方法:其一為利用人、犬、小鼠等哺乳動物的泌尿生殖細胞,將細胞置於含有萊克多巴胺的不同濃度環境中,利用 MTT 試驗法(MTT assay,也稱細胞存活率分析),測量細胞隨時間變化的存活率。MTT 是一種可以被活細胞粒線體內膜中的琥珀酸去氫酶代謝掉的化合物,當細胞死亡時,環境中的 MTT 不會再被代謝,因此透過觀察MTT濃度的改變,可以推估細胞的存活率。

MTT 試驗法 圖 / Shinryuu

該研究發現,萊克多巴胺會顯著減少 SV40 MES13(腎絲球間質細胞)與 SV-HUC-1(人類輸尿管上皮細胞)這兩種細胞的存活率,但對其他泌尿生殖細胞(HK-2/人類腎臟細胞株、MBT-2/鼠膀胱癌細胞株、MDCK/犬腎臟細胞株)則未觀察到影響。

研究中的另一個實驗方法,則是讓果蠅攝食萊克多巴胺,解剖觀察果蠅的馬氏管內的結晶狀況。馬氏管 (Malpighian tubule system) 是節肢動物排泄與調節滲透的主要器官。研究發現萊克多巴胺會增加果蠅體內草酸鈣 (CaOx) 的結晶。由於草酸鈣是尿結石的常見成分,因此研究團隊認為應該留意人體若長期攝取萊克多巴胺,有可能產生的不利影響。該研究也量測了果蠅的爬行能力與壽命,發現萊克多巴胺會使果蠅爬行能力(趨地性)下降,平均壽命也顯著減少。

另一個研究方法,是餵食萊克多巴胺後,解剖觀察果蠅的馬氏管內的結晶狀況。 圖 / Wikimedia

問題不在研究,而在解讀!

雖然此研究以實驗的方式證成了萊克多巴胺對細胞及生物體的不良影響;但若要將研究結論運用於目前萊克多巴胺豬肉進口的政策辯論,仍有研究方法的關鍵差異。

研究方法之一如前文所述,透過觀察萊克多巴胺對多種泌尿生殖系統細胞的影響,發現會增加 SV40 MES13 與 SV-HUC-1 這兩種細胞的細胞毒性。然而該實驗是將細胞放置在在萊克多巴胺濃度為「0.9-60 μg/mL」的環境中 24 小時,換算濃度單位以 0.9-60 ppm (900-60000 ppb) 來表示。

此濃度對比起目前法規針對肉品的殘留容許量為 0.01 ppm (10 ppb) 或 0.04 ppm (40 ppb) ,其濃度僅為實驗環境的 1/90 – 1/6000。在符合既有法規的狀況下,實在難以相信人體的特定部位,會有如此長時間且高濃度萊克多巴胺殘留。因此,該研究中的泌尿系統細胞研究成果,難以應用於今日的政策辯證。

實際實用肉品的場景與實驗研究仍有差異。圖 / fxquadro

研究方法之二,是觀察到果蠅長時間攝食低濃度 (10 ppb) 長時間(21天)的萊克多巴胺會降低攀爬能力並縮短壽命。但研究方法中是直接將萊克多巴胺添加到果蠅生存的培養基,使果蠅攝食的所有物質,都含有萊克多巴胺。在國人的飲食情境之中,也遠不可能每一口食物每一杯水都含有萊克多巴胺。因此該研究結果仍應視為一種實驗室情境的極端情境,尚待更全面的研究才能應用於真實社會的議題辯證。

物種間的差異也是考量的重點,與人類越相近的物種,如哺乳動物、脊索動物的研究成果,通常能更準確預測人體的反應。該研究團隊也提及這則研究的研究限制,會受到使用細胞和無脊索動物,而無法完全代表人體的影響。如 JECFA、FAO、WHO 等國際組織在制定規範時,也多以使用豬牛馬等大型哺乳動物,以及常用做實驗動物的小鼠、兔的研究回顧為主。

此外,該論文中也有一例略顯尷尬的失誤,論文第一段中引述 WHO 針對萊克多巴胺的每日暴露量為 1 mg/kg(每公斤體重一毫克),但正確數據應為 1 µg/kg(每公斤體重一微克),兩者足差了一千倍⋯⋯。因此,若要利用該研究成果,來理解萊克多巴胺危害,並推敲合適的政策倡議,需非常留意超越研究範疇的過度解讀,而導致的謬誤和恐慌。

關於萊克多巴胺,百家爭鳴的動物研究

果蠅實驗由於成本較低且研究時程較快,常被應用於開發新興研究主題的前導實驗設計。但由於人類和果蠅的物種差距其實非常遠,如:果蠅等昆蟲類未發展出腎臟,實驗裡提及的馬氏管雖然具有主動運輸離子、調解水分的能力,但仍然不適合直接當作和人類腎臟相等。國際上也較少見利用果蠅研究萊克多巴胺的研究,較常見的則是豬、羊、牛等哺乳動物。

與萊克多巴胺有關的的動物實驗較常使用哺乳類動物。圖 / Stramyk

下文中摘錄表列利用不同生物的萊克多巴胺研究,與其研究簡要關鍵發現:

  • 小鼠:K. A. Page 等人在 2004 年針對萊克多巴胺和克倫特羅 (clenbuterol) 對小鼠脂肪組織的研究發現瘦肉精加速、增加了脂肪組織的凋亡,可能可佐證瘦肉精在畜牧業中的功效。
  • 大鼠:E. A. Ricke 等人在 1999 年利用大鼠的研究發現,萊克多巴胺飲食可以減少大鼠的體脂肪;同樣是本土研究的陽明大學藥理所何靖凱和蔡東湖等人,在 2014 年利用大鼠靜脈注射萊克多巴胺來研究在各臟器的分布,則發現萊克多巴胺在動物體內各臟器的濃度分佈如下:腎 > 肺 > 脾 > 心 > 肝 > 肌肉 > 血漿 > 腦。
  • 狗:M. J. Yaeger 等人在 2012 年利用高劑量萊克多巴胺,研究對狗的心肌毒性。發現當狗口服1 mg/kg 萊克多巴胺時。9 隻狗有 7 隻出現心律不整。解剖後可發現心肌壞死症狀。
  • 豬:J. E. Dalidowicz 等人在 1992 年針對萊克多巴胺在豬、狗和大鼠中的代謝研究,發現豬在攝食第一天後就能消除將近85%的萊克多巴胺。而萊克多巴胺代謝物,都能在三種動物的肝、腎組織中被測得;J. Pleadin 等人在 2012 年針對萊克多巴胺停藥後,在各臟器的殘留量研究發現,停藥後第 1 天,萊克多巴胺在腎臟的殘留濃度最高,其次依次為肝、心和腦;肌肉則未能檢出。停藥後第 8 天,幾乎無法檢測到萊克多巴胺;J. N. Marchant-Forde 等人在 2003 年針對豬行為的研究發現,豬食用萊克多巴胺後,對環境壓力的敏感度提高,而導致豬隻的行為受到影響。

眾多的動物研究成果揭示了萊克多巴胺對生物體的複雜影響樣貌。我們也可以從多元的動物研究成果,得到精進研究設計的啟發,例如 C.N. Aroeira 等人在 2019 年的研究發現,餵食豬隻萊克多巴胺 28 天後,尿液的萊克多巴胺濃度始終在 1.35 µg/L 以下,對比起本次中醫大研究中,細胞實驗環境的 900-60,000 μg/L,似乎更該聚焦於更低濃度萊克多巴胺所細胞造成的影響,才能反映國人實際攝食可能遇到的危害。

研究能告訴我們很多事,但限制也不少

由於萊克多巴胺所引發的高度關注,近期還有許多與萊克多巴胺的研究文獻被各種引述與運用做為政策倡議的根據。例如一篇 Exposure to Ractopamine Induces Behavioural and Reproductive Alterations in Zebrafish (Danio rerio)(暴露於萊克多巴胺會引起斑馬魚的行為和生殖變化) 研究指出,斑馬魚暴露在高濃度萊克多巴胺的環境中其存活率會降低;一篇 Dietary ractopamine supplementation of pregnant sows: what are the impacts on the neonate?(懷孕母豬的飲食添加萊克多巴胺:對新生兒有什麼影響?) 則是將高濃度萊克多巴胺飼料餵食妊娠中的母豬,觀察新生豬仔的健康狀況,發現會有降低活力、減少血紅蛋白濃度、增加低密度脂蛋白等不良影響。

我們必須理解,這類研究多應用高濃度萊克多巴胺,可說是一種實驗室環境下的極端狀況,具有開創新研究領域的前瞻性,但並未運用食品安全和毒理學中,強調「劑量決定毒性」的重大概念。在作為政策倡議的依據時,必須特別避免過度解讀。如同本文介紹的泌尿生殖細胞與果蠅研究,研究中也明白表示:「本研究仍有限制,我們使用的是無脊椎動物,其反應不能等同於人類 (However, there are some limitations to this study. We used invertebrate animals and cells that may not completely represent the effects in humans.)」。

食品安全是一個與風險高度有關的科學議題,面對風險的觀點,台大毒理學研究所姜至剛教授曾提出「食品安全,必須用風險分析做為共同溝通的工具」,而風險分析必須以科學為基礎的「風險評估」;政策為基礎的「風險管理」和持續交換資訊與觀點的「風險溝通」共同構成。

因此,面對萊克多巴胺肉品進口議題,我們當然需要關注發現萊克多巴胺有不良影響的研究,但也需要了解這些研究適用的證據力、解釋範疇與極限,對於尚有不確定性的科學研究,也應該回顧不同理論典範與相異結論的研究,梳理出當代學術社群的共識、觀點與未知。還要更宏觀的考量與規劃現實可行的政策風險管理。既有針對萊克多巴胺的研究與規範也並非毫無雜音,如本文作者之一在《科學月刊》「美豬『萊』襲!以CODEX、JECFA作科學證據行不行?」一文中,也曾回顧 JECFA 和 CODEX 的立論依據,以及其他研究組織不願採信的研究和觀點。

唯有透過更全面性的文獻回顧與研究設計,才有可能為一個社會性科學議題的是不是、能不能、該不該,做出最有利於國人、國家、人類,或是地球物種最有利的決策。

參考文獻

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

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