「莫德納孤兒」的煩惱：第 2 劑跟第 1 劑隔太久保護力會變差嗎？

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

我們知道癌症是台灣人健康的頭號公敵。 為此，我們花了很多時間介紹最新、最有效的抗癌方法之一：免疫療法。

免疫療法中最重要的技術就是抗體藥物。科學家會人工製造一批抗體去標記癌細胞。它們就像戰場上的偵察無人機，能精準鎖定你體內的敵人——癌細胞，為它們打上標記，然後引導你的免疫系統展開攻擊。

這跟化療、放射線治療那種閉著眼睛拿機槍亂掃不同。免疫療法是重新叫醒你的免疫系統，為身體「上buff (增益) 」來抗癌，副作用較低，因此備受好評。

但尷尬的是，經過幾年的臨床考驗，科學家發現：光靠抗體對抗癌症，竟然已經不夠用了。

事情是這樣的，臨床上醫生與科學家逐漸發現：這個抗體標記，不是容易損壞，就是癌細胞同時設有多個陷阱關卡，只靠叫醒免疫細胞，還是難以發揮戰力。

但好消息是，我們的生技工程也大幅進步了。科學家開始思考：如果這台偵察無人機只有「標記」這一招不夠用，為什麼不幫它升級，讓它多學幾招呢？

這個能讓免疫藥物（偵察無人機）大進化的訓練器，就是今天的主角—融合蛋白（fusion protein）。

融合蛋白是什麼？

免疫療法遇到的問題，我們可以這樣理解：想像你的身體是一座國家，病毒、細菌、腫瘤就是入侵者；而抗體，就是我們派出的「偵察無人機」。

當我們透過注射放出這支無人機群進到體內，它能迅速辨識敵人、緊抓不放，並呼叫其他免疫單位（友軍）一同解決威脅。過去 20 年，最強的偵查機型叫做「單株抗體」。1998年，生技公司基因泰克（Genentech）推出的藥物赫賽汀（Herceptin），就是一款針對 HER2 蛋白的單株抗體，目標是治療乳癌。

這支無人機群為什麼能對抗癌症？這要歸功於它「Y」字形的小小抗體分子，構造看似簡單，卻蘊藏巧思：

• 「Y」 字形上面的兩隻「叉叉」是敵人偵測器，能找到敵人身上的抗原特徵，並黏上去，稱為抗體結合區「Fab 區域」。
  
• 「Y」 字形的「尾巴」就是我們說的「標籤」，它能通知免疫系統啟動攻擊，稱為結晶區域片段「Fc 區域」。具體來說，當免疫細胞在體內巡邏，免疫細胞上的 Fc 受體 (FcR) 會和 Fc區域結合，進而認出病原體或感染細胞，接著展開清除。

更厲害的是，這個 Fc 區域標籤還能加裝不同功能。一般來說，人體內多餘的分子，會被定期清除。例如，細胞內會有溶酶體不斷分解多餘的物質，或是血液經過肝臟時會被代謝、分解。那麼，人造抗體對身體來說，屬於外來的東西，自然也會被清除。

而 Fc區域會與細胞內體上的Fc受體結合，告訴細胞「別分解我」的訊號，阻止溶酶體的作用。又或是單純把標籤做的超大，例如接上一段長長的蛋白質，或是聚乙二醇鏈，讓整個抗體分子的大小，大於腎臟過濾孔的大小，難以被腎臟過濾，進而延長抗體在體內的存活時間。

偵測器（Fab）加上標籤（Fc）的結構，使抗體成為最早、也最成功的「天然設計藥物」。然而，當抗體在臨床上逐漸普及，一個又一個的問題開始浮現。抗體的強項在於「精準鎖定」，但這同時也是它的限制。

第一個問題：抗體只能打「魔王」，無法毀掉「魔窟」。 

抗體一定要有一個明確的「標的物」才能發揮作用。這讓它在針對「腫瘤」或「癌細胞本身」時非常有效，因為敵人身上有明顯標記。但癌細胞的形成與惡化，是細胞在「生長、分裂、死亡、免疫逃脫」這些訊號通路上被長期誤導的結果。抗體雖然勇猛，卻只能針對已經帶有特定分子的癌細胞魔王，無法摧毀那個孕育魔王的系統魔窟。這時，我們真正欠缺的是能「調整」、「模擬」或「干擾」這些錯誤訊號的藥物。

第二個問題：開發產線的限制。

抗體的開發，得經過複雜的細胞培養與純化程序。每次改變結構或目標，幾乎都要重新開發整個系統。這就像你無法要求一台偵測紅外線的無人機，明天立刻改去偵測核輻射。高昂的成本與漫長的開發時間，讓新產線難以靈活創新。

為了讓免疫藥物能走向多功能與容易快速製造、測試的道路，科學家急需一個更工業化的藥物設計方式。雖然我們追求的是工業化的設計，巧合的是，真正的突破靈感，仍然來自大自然。

在自然界中，基因有時會彼此「融合」成全新的組合，讓生物獲得額外功能。例如細菌，它們常仰賴一連串的酶來完成代謝，中間產物要在細胞裡來回傳遞。但後來，其中幾個酶的基因彼此融合，而且不只是基因層級的合併，產出的酶本身也變成同一條長長的蛋白質。

結果，反應效率大幅提升。因為中間產物不必再「跑出去找下一個酶」，而是直接在同一條生產線上完成。對細菌來說，能更快處理養分、用更少能量維持生存，自然形成適應上的優勢，這樣的融合基因也就被演化保留下來。

科學家從中得到關鍵啟發：如果我們也能把兩種有用的蛋白質，「人工融合」在一起，是否就能創造出更強大的新分子？於是，融合蛋白（fusion protein）就出現了。

以假亂真：融合蛋白的HIV反制戰

融合蛋白的概念其實很直覺：把兩種以上、功能不同的蛋白質，用基因工程的方式「接起來」，讓它們成為同一個分子。 

1990 年，融合蛋白 CD4 免疫黏附素（CD4 immunoadhesin）誕生。這項設計，是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。

我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中，大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作，幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段，等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球，就稱為 CD4 淋巴球。

麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍，竟然把 T 細胞的 CD4 探測器，當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯，對 HIV 病毒來說，免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白，會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。

一旦成功結合，就會啟動一連串反應，讓病毒外殼與細胞膜融合。HIV 進入細胞內後會不斷複製並破壞免疫細胞，導致免疫系統逐漸崩潰。

為了逆轉這場悲劇，融合蛋白 CD4 免疫黏附素登場了。它的結構跟抗體類似，由由兩個不同段落所組成：一端是 CD4 假受體，另一端則是剛才提到、抗體上常見的 Fc 區域。當 CD4 免疫黏附素進入體內，它表面的 CD4 假受體會主動和 HIV 的 gp120 結合。

厲害了吧。 病毒以為自己抓到了目標細胞，其實只是被騙去抓了一個假的 CD4。這樣 gp120 抓不到 CD4 淋巴球上的真 CD4，自然就無法傷害身體。

而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用：一是延長融合蛋白在體內的存活時間；二是理論上能掛上「這裡有敵人！」的標籤，這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺（ADCC）或免疫吞噬作用（ADCP）。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合，就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。

不過，這裡有個關鍵細節。

在實際設計中，CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是：HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身，許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍，反而可能引發強烈的發炎反應，甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊，這樣副作用太大。因此，CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變，讓它只保留延長藥物壽命的功能，而不會與淋巴球的 Fc 受體結合，以避免誘發免疫反應。

從 DNA 藍圖到生物積木：融合蛋白的設計巧思

融合蛋白雖然潛力強大，但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事，得從最根本的設計圖，也就是 DNA 序列就開始規劃。

我們體內的大部分蛋白質，都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以，如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起，就得先把這兩段基因找出來，然後再「拼」成一段新的 DNA。

不過，如果你只是單純把兩段基因硬接起來，那失敗就是必然的。因為兩個蛋白會互相「打架」，導致摺疊錯亂、功能全毀。

這時就需要一個小幫手：連接子（linker）。它的作用就像中間的彈性膠帶，讓兩邊的蛋白質能自由轉動、互不干擾。最常見的設計，是用多個甘胺酸（G）和絲胺酸（S）組成的柔性小蛋白鏈。

設計好這段 DNA 之後，就能把它放進細胞裡，讓細胞幫忙「代工」製造出這個融合蛋白。接著，科學家會用層析、電泳等方法把它純化出來，再一一檢查它有沒有摺疊正確、功能是否完整。

如果一切順利，這個人工設計的融合分子，就能像自然界的蛋白一樣穩定運作，一個全新的「人造分子兵器」就此誕生。

CD4免疫黏附素問世之後，融合蛋白逐漸成為生物製藥的重要平台之一。而且現在的融合蛋白，早就不只是「假受體＋Fc 區域」這麼單純。它已經跳脫模仿抗體，成為真正能自由組裝、自由設計的生物積木。

融合蛋白的強項，就在於它能「自由組裝」。

以抗體為骨架，科學家可以接上任何想要的功能模組，創造出全新的藥物型態。一般的抗體只能「抓」（標記特定靶點）；但融合蛋白不只會抓，還能「阻斷」、「傳遞」、甚至「調控」訊號。在功能模組的加持下，它在藥物設計上，幾乎像是一個分子級的鋼鐵蜘蛛人裝甲。

一般來說，當我們選擇使用融合蛋白時，通常會期待它能發揮幾種關鍵效果：

1. 療效協同： 一款藥上面就能同時針對多個靶點作用，有機會提升治療反應率與持續時間，達到「一藥多效」的臨床價值。
2. 減少用藥： 原本需要兩到三種單株抗體聯合使用的療法，也許只要一種融合蛋白就能搞定。這不僅能減少給藥次數，對病人來說，也有機會因為用藥減少而降低治療成本。
3. 降低毒性風險： 經過良好設計的融合蛋白，可以做到更精準的「局部活化」，讓藥物只在目標區域發揮作用，減少副作用。

到目前為止，我們了解了融合蛋白是如何製造的，也知道它的潛力有多大。

那麼，目前實際成效到底如何呢？

一箭雙鵰：拆解癌細胞的「偽裝」與「內奸」

2016 年，德國默克（Merck KGaA）展開了一項全新的臨床試驗。 主角是一款突破性的雙功能融合蛋白──Bintrafusp Alfa。這款藥物的厲害之處在於，它能同時封鎖 PD-L1 和 TGF-β 兩條免疫抑制路徑。等於一邊拆掉癌細胞的偽裝，一邊解除它的防護罩。

PD-L1，我們或許不陌生，它就像是癌細胞身上的「偽裝良民證」。當 PD-L1 和免疫細胞上的 PD-1 受體結合時，就會讓免疫系統誤以為「這細胞是自己人」，於是放過它。我們的策略，就是用一個抗體或抗體樣蛋白黏上去，把這張「偽裝良民證」封住，讓免疫系統能重新啟動。

但光拆掉偽裝還不夠，因為癌細胞還有另一位強大的盟友—一個起初是我軍，後來卻被癌細胞收買、滲透的「內奸」。它就是，轉化生長因子-β，縮寫 TGF-β。

先說清楚，TGF-β 原本是體內的秩序管理者，掌管著細胞的生長、分化、凋亡，還負責調節免疫反應。在正常細胞或癌症早期，它會和細胞表面的 TGFBR2 受體結合，啟動一連串訊號，抑制細胞分裂、減緩腫瘤生長。

但當癌症發展到後期，TGF-β 跟 TGFBR2 受體之間的合作開始出問題。癌細胞表面的 TGFBR2 受體可能突變或消失，導致 TGF-β 不但失去了原本的抑制作用，反而轉向幫癌細胞做事。

它會讓細胞骨架（actin cytoskeleton）重新排列，讓細胞變長、變軟、更有彈性，還能長出像觸手的「偽足」（lamellipodia、filopodia），一步步往外移動、鑽進組織，甚至進入血管、展開全身轉移。

更糟的是，這時「黑化」的 TGF-β 還會壓抑免疫系統，讓 T 細胞和自然殺手細胞變得不再有攻擊力，同時刺激新血管生成，幫腫瘤打通營養補給線。

為了對抗這個內奸，默克在 Bintrafusp Alfa 的結構裡，加上了一個「TGF-β 陷阱（trap）」。就像 1989 年的 CD4 免疫黏附素用「假受體」去騙 HIV 一樣，這個融合蛋白在體內循環時，會用它身上的「陷阱」去捕捉並中和游離的 TGF-β。這讓 TGF-β 無法再跟腫瘤細胞或免疫細胞表面的天然受體結合，從而鬆開了那副壓抑免疫系統的腳鐐。

告別單一解方：融合蛋白的「全方位圍剿」戰

但，故事還沒完。我們之前提過，癌細胞之所以難纏，在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

而近年我們發現，癌細胞的「偽良民證」至少就有兩張：一張是 PD-L1；另一張是 CD-47。CD47 是癌細胞向巨噬細胞展示的「別吃我」訊號，當它與免疫細胞上的 SIRPα 結合時，就會抑制吞噬反應。

為此，總部位於台北的漢康生技，決定打造能同時對付 PD-L1、CD-47，乃至 TGF-β 的三功能生物藥 HCB301。

雖然三功能融合蛋白聽起來只是「再接一段蛋白」而已，但實際上極不簡單。截至目前，全球都還沒有任何三功能抗體或融合蛋白批准上市，在臨床階段的生物候選藥，也只佔了整個生物藥市場的 1.6%。

漢康生技透過自己開發的 FBDB 平台技術，製作出了三功能的生物藥 HCB301，目前第一期臨床試驗已經在美國、中國批准執行。

免疫療法絕對是幫我們突破癌症的關鍵。但我們也知道癌症非常頑強，還有好幾道關卡我們無法攻克。既然單株抗體在戰場上顯得單薄，我們就透過融合蛋白，創造出擁有多種功能模組的「升級版無人機」。

融合蛋白強的不是個別的偵查或阻敵能力，而是一組可以「客製化組裝」的平台，用以應付癌細胞所有的逃脫策略。

Catch Me If You Can？融合蛋白的回答是：「We Can.」

未來癌症的治療戰場，也將從尋找「唯一解」，轉變成如何「全方位圍剿」癌細胞，避免任何的逃脫。

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《羅氏診斷女性健檢週活動開跑 HPV疫苗空窗世代別大意！定期子宮頸癌篩檢，守住健康防線》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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「即使完全沒症狀，也一定要接受子宮頸癌篩檢！」隨著羅氏診斷女性健檢週活動開跑，林口長庚婦產部教授張廷彰醫師如此表示。根據衛生福利部國民健康署 111 年癌症登記報告，子宮頸癌長期位居女性癌症死因前十名，儘管政府長年推動篩檢政策，仍有約 20% 至 30% 的患者在確診時已屬中晚期（二期以上）^[1]。近年政府積極推動 HPV 疫苗，但許多 30 歲以上女性仍屬「疫苗空窗世代」，未能在黃金施打年齡接種疫苗，此類族群更應建立定期檢查習慣。

「早期發現對子宮頸癌非常重要！」張廷彰強調，若能及時接受標準治療，一期子宮頸癌的五年存活率可超過 90%，如果進展至中晚期子宮頸癌，便可能會需要接受大範圍手術，再搭配放射治療或全身性治療，對工作及生活造成影響，存活率也比較差。

遠離子宮頸癌威脅，三道防線守護健康

子宮頸癌的發生多與人類乳突病毒（Human Papillomavirus, HPV）的感染有關，主要經由性接觸傳染，或透過接觸帶有病毒的物品造成間接感染。張廷彰指出，多數人感染後沒有明顯症狀，甚至可能自行痊癒，但有部分人感染高風險HPV後，因體質因素無法清除病毒，造成高風險HPV持續感染，持續的定義為達半年以上，進而演變為子宮頸癌前病變或癌症。

由於HPV感染與初期病變通常無明顯症狀，許多女性容易忽略定期篩檢的重要性，若等到出現異常出血等明顯警訊時，多已進展為子宮頸癌，往往已錯過早期治療的最佳時機。因此，張廷彰強調女性應透過「三道健康防線」及早防治：第一，建立安全性行為觀念；第二，接種HPV疫苗；第三，定期接受子宮頸癌篩檢，包括抹片與高危HPV DNA檢測，才能有效攔截疾病於早期，守住自身健康防線。

子宮頸抹片搭配HPV DNA檢測 助精準掌握健康風險

目前子宮頸癌的篩檢方式主要有兩種：子宮頸抹片檢查與高風險HPV DNA檢測。抹片檢查是透過顯微鏡觀察子宮頸細胞型態，檢視是否有可疑性的癌細胞存在；而高危HPV DNA檢測則是利用基因技術分析是否有感染高風險型HPV，能在病變尚未發生前就偵測出潛在風險，讓防線更提前。

張廷彰醫師建議女性可搭配兩種篩檢方式使用，以提升篩檢準確度。若HPV DNA檢測結果為陰性，代表近期感染風險較低，可每五年再進行一次篩檢，不僅能減少不必要的頻繁檢查，也能更早掌握健康風險、規劃後續追蹤。

此外，目前政府亦有相關補助政策，鼓勵女性善加利用公費資源以守護健康：

• 25至29歲婦女：每三年一次免費子宮頸抹片檢查
• 30歲以上婦女：每年一次免費子宮頸抹片檢查
• 當年度年齡為35歲、45歲、65歲女性可接受一次免費HPV DNA檢測

透過這些篩檢工具與政策支持，女性可更有效掌握自身健康，及早防範子宮頸癌風險。

9 大子宮頸癌高風險族群要注意！醫：定期檢查遠離威脅

除了公費補助對象為，高風險族群應每年做一次子宮頸抹片檢查，也建議搭配高危人類乳突病毒 HPV DNA 檢測。高風險族群包括未曾接種過HPV疫苗、較早發生性行為、有多重性伴侶、HIV 感染、接受器官移植、使用免疫抑制劑、有家族病史、反覆陰道感染、抽菸或飲酒者等。即使沒有症狀，也應該定期接受子宮頸癌篩檢，才能及早處理。

張廷彰醫師表示，自 2025 年起國民健康署擴大補助子宮頸癌篩檢，符合公費篩檢條件的女性朋友務必好好把握，若未符合資格也可自費進行篩檢，守住健康防線，也呼籲民眾「挺身而出守護健康」，主動提醒身邊女性來一場健康篩檢約會！

筆記重點整理

• 早期發現對子宮頸癌非常重要，若能及時接受標準治療，一期子宮頸癌的五年存活率可超過 90%，如果進展至中晚期子宮頸癌，可能會需要接受大範圍手術，再搭配放射治療或全身性治療，對工作及生活造成影響，存活率也比較差。
• 子宮頸癌的發生大多與人類乳突病毒（HPV）感染有關，HPV 第 16、18 型屬於高危險人類乳突病毒，可能導致子宮頸癌前病變、子宮頸癌以及男女外生殖器癌；低危險人類乳突病毒則可能會引起生殖器疣（菜花）。
• 預防子宮頸癌有三道關鍵防線，包括安全性行為、接種人類乳突病毒 HPV 疫苗、定期接受子宮頸癌篩檢。過去，子宮頸癌篩檢主要仰賴子宮頸抹片檢查近年來許多國家已開始採用 HPV DNA 檢測，因為HPV DNA 檢測能更準確預測未來罹患癌症的風險。
• 自 2025 年起衛生福利部國民健康署擴大子宮頸癌篩檢，除了子宮頸抹片檢查，還納入 HPV DNA 檢測。在子宮頸抹片檢查部分，25 歲至 29 歲婦女，每 3 年 1 次子宮頸抹片檢查；30 歲以上婦女，每年 1 次子宮頸抹片檢查。當年度為 35 歲、45 歲、65 歲的女性，可接受 1 次人類乳突病毒 HPV DNA 檢測。

參考資料：

• [1] 中華民國111年癌症登記報告

• 本文轉載自 Care Online 照護線上《羅氏診斷女性健檢週活動開跑 HPV疫苗空窗世代別大意！定期子宮頸癌篩檢，守住健康防線》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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不好意思，你很可能會得這種癌症。其實，我也是。

它就是台灣十大癌症榜首，肺癌。

現在，根據 2023 年 11 月衛福部發布的最新統計數字，肺癌一年的新增病人數已經超越大腸直腸癌，成為台灣每年癌症發生人數之最，堪稱臺灣人的「國民病」。

可怕的是，肺癌在癌症之中有三個之最：死亡率最高、發現時已經是晚期的比例最高、醫藥費也最高。現在再加上發生人數最高，堪稱從癌症四冠王。

你說肺癌是抽菸的人的事？錯！台灣抽菸人口比例在全球排名 30，比日本、韓國、中國和多數歐洲國家都還低！顯然抽菸並不是肺癌的唯一主因！那難道是二手菸？還是空污惹的禍？還是台灣人的基因天生脆弱？我們到底要怎麼做才能遠離肺癌？

臺灣人的肺癌特別在哪？癌症和基因有關嗎？

根據衛福部國健署的說法，肺癌人數的增加，其實與 2022 年 7 月開始推動肺癌篩檢的政策有關。

隨著篩檢量的上升，近年內肺癌的確診人數預期還會再往上。

原來是因為篩檢量啊，那就不用擔心了。但換個角度想，這才是肺癌最可怕的地方，它可能已經存在在很多人身體裡，而我們卻沒能發現它。肺癌早期幾乎沒有症狀，高達 50％ 的患者發現時已經是第 4 期。屆時不只肺部遍布腫瘤，癌細胞可能還轉移到大腦、骨頭等器官，讓治療變得加倍困難。

對付肺癌，最關鍵點是愈早發現愈好。按照國健署統計，如果第 1 期就發現，5 年存活率可達九成以上，第 2 期發現降為六成，第 3 期存活率大約三成，一旦到第 4 期，僅僅剩下一成。

當然，最好的方法，就是做好預防，打從一開始就不讓癌細胞誕生。

那麼我們就要先了解問題到底是出在環境，還是你、我身體中的基因？ 過去關於肺癌的遺傳研究，多半以歐美國家為主，套用到我們身上總有些牛頭不對馬嘴。幸好，我這裡一份以臺灣人為主角的大規模研究報告，將為我們揭露答案。

這份研究是由中央研究院團隊主導，結合臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總等單位的研究，還登上生物領域頂尖期刊《Cell》2020 年 7 月的封面故事。非常具有權威性，不能不看。

同時，這也是全球第一次完整剖析東亞地區肺癌的成因。他們的主題很明確：「為什麼不吸菸也會得肺癌？」

在西方，肺癌病人裡面只有 20% 左右的人不吸菸。但是在臺灣，卻有超過一半的肺癌病人都不抽菸，顯示有其他致癌要素潛伏在基因裡作怪。另外，臺灣肺癌病人的男女比例和西方人也大不同，臺灣女性通常更容易罹患肺癌。 為了瞭解肺癌，研究團隊取得肺癌病人的腫瘤和正常組織，解讀 DNA 序列和蛋白質表現量，最後鑑定出 5 種和西方人明顯不同的變異特徵。

其中最受關注的，是一種 APOBEC 變異，因為它有可能是臺灣女性為什麼容易罹患肺癌的關鍵。

這種變異特徵屬於內生性的，也就是人體機制自然產生的 bug。

APOBEC 不是指單一基因，它是細胞內負責編輯 mRNA 的一組酵素，包含 11 個成員。主要功用是把胞嘧啶核苷酸（C）轉變尿嘧啶核苷酸（U）。簡單來說，APOBEC 原本是細胞正常活動的一環。但因為它有改寫核酸序列的能力，在 DNA 修復過程同時活躍時，就很有可能出事。這就像是一個創意豐富的阿嬤，看到破損的古畫，就在沒和別人討論的情況下上去東湊西補，用自己的方式重新修復了這件藝術。一個與原本不同的突變細胞可能就這樣產生了。

APOBEC 變異在臺灣女性病人身上特別明顯，舉例來說，60 歲以下沒有吸菸的女性患者，就有高達四分之三有這種變異特徵。研究團隊認為，APOBEC 出錯造成的基因變異可能是導致女性肺癌的關鍵。 除了內生性變異，另外一個容易導致肺癌發生的，就是周遭環境中的致癌物。

致癌物有哪些？

研究團隊總結出 5 種肺癌危險物質：烷化劑、輻射線、亞硝胺（Nitrosamine）、多環芳香烴（PAHs），還有硝基多環芳香烴（Nitro-PAHs）。

其中，亞硝胺類化合物主要來自食品添加物和防腐劑，多環芳香烴大多來自抽菸和二手菸，硝基多環芳香烴則是透過汽機車廢氣和 PM2.5 等毒害肺部。

他們進一步分析，大略來說，女性在不同年紀，致癌因素也有差異。60 歲以下的女性肺癌病人，APOBEC 特徵的影響比較明顯；70 歲以上的女性患者，和環境致癌物的相關度比較高。 既然找到致癌原因，我們該如何著手預防呢？你知道肺癌，其實有疫苗可打！？

空氣污染和肺癌有關嗎？有沒有癌症疫苗？

想預防肺癌，有 2 種對策，一種是「打疫苗」，一種是「抗發炎」。

是的，你沒聽錯，英國牛津大學、跟佛朗西斯．克里克研究所，還有倫敦大學學院在 2024 年 3 月下旬公布，他們正在研發一款預防性的肺癌疫苗，就叫 LungVax。它所使用的技術，和過往牛津大學協同阿斯特捷利康藥廠製造 COVID-19 AZ 疫苗時的方法相似。

他們已經募到一筆 170 萬英鎊的經費，預計未來兩年資金陸續全數到位，第一批打算先試生產 3000 劑。不過，關於這款肺癌疫苗，目前透露的消息還不多，我們挺健康會持續追蹤這方面研究的進展。

在疫苗出來之前，我們還有第二個對策：抗發炎。發炎和肺癌有什麼關係呢？這就要先回到一個問題：為什麼空污會提高得肺癌的機率呢？

一個很直觀又有力的推測是，空污會導致肺部細胞 DNA 突變，因此而催生出腫瘤。

但是修但幾勒，科學要嚴謹，不能只看結果。科學史上發生過很多次表象和真實截然不同的事件，空污和肺癌會不會也是這樣？

2023 年 4 月《Nature》的一篇封面故事，明確地說：Yes！肺癌真的和我們想的不一樣。

其實早在 1947 年，就有以色列生化學家貝倫布魯姆（Isaac Berenblum）質疑主流觀點，他提出的新假設是：除了 DNA 突變以外，癌細胞還需要其他條件才能坐大。用白話說，就是肺癌是個會兩段變身的遊戲副本頭目，正常細胞先發生變異，接著再由某個條件「扣下扳機」，突變細胞才會壯大成腫瘤。

也就是説，只要攔住任一個階段，就有機會能防範肺癌。假如這論點正確，全球肺癌防治的方向將會直角轉彎。

《Nature》的研究支持這個假說，扭轉了過去 70 多年來的看法。在這項里程碑研究中，臺灣也是要角。

時間回到 2020 年，《Nature Genetics》上發表了一份針對 20 種致癌物質的研究報告，包括鈷、三氯丙烷和異丙苯等，但注意，這研究指出這些致癌物大多沒有增加實驗鼠的 DNA 變異量。

這個現象實在太違反直覺，過了 3 年，疑團還是懸而未決。直到《Nature》的跨國研究出爐，才解開部分謎底。

英國倫敦佛朗西斯．克利克研究所主導 2023 年的一項研究，他們鎖定對象為肺腺癌。肺腺癌是典型「不吸菸的肺癌」，台灣每 4 個肺癌病人就有 3 人是肺腺癌，尤其是女性肺腺癌患者有高達九成不抽菸。 為了抽絲剝繭探明空污和肺癌的關係，研究團隊聚焦在肺腺癌患者常發生的表皮生長因子受體基因變異，縮寫 EGFR。他們收集英國、加拿大、韓國和臺灣四國大約 3 萬 3 千名帶有 EGFR 突變的病人資料，進行深入分析，並且發現 PM2.5 和肺腺癌發生率有顯著關聯。研究團隊進一步用小鼠做試驗，把小鼠分成吸入和未吸入 PM2.5 兩組，結果發現吸入組更容易長出惡性腫瘤。

到目前為止都還不算太意外，然而，團隊切下肺部細胞、分析 DNA 以後發現，DNA 的突變量居然沒有明顯增加！但是有另一件事發生了：堆積在肺的 PM2.5 顆粒會吸引免疫細胞從身體各處聚集過來，並分泌一種叫做 IL-1β 的發炎因子，導致肺組織發炎。

這下子有趣了，根據克利克研究所團隊的檢驗結果，估計每 60 萬個肺部細胞有 1 個帶有 EGFR 突變，這些細胞在發炎環境裡會快馬加鞭生長。相反的，當他們給小鼠注射抑制 IL-1β 的抗體，肺癌發病率就跟著下降。 《Nature》一篇評論引述美國加州大學舊金山分校分子腫瘤學專家波曼（Allan Balmain）的看法。他總結說，空污致癌的主要機制，可能不是因為空污誘發了新突變，而是持續發炎會刺激原本已帶有突變的細胞生長。換句話說，本來在熟睡的壞細胞會被發炎反應「叫醒」。

這會給肺癌防治帶來巨大衝擊，這樣一來，問題就從「用公衛或醫療方法防止 DNA 變異」變成了「如何抑制發炎」。

人體的細胞每天不斷分裂，用新細胞替換老舊細胞。但是這就像工廠生產線，良率無法百分百，組裝幾十萬產品難免會做出幾件瑕疵品，也就是帶有基因突變的細胞。換句話說，從自然界角度來看，DNA 變異是一種自發現象，醫療手段實際上幾乎不可能阻止。

但是，降低發炎卻是有可能做到的，例如注射抑制 IL-1β 因子的抗體。不過，就公共衛生來說，要給幾千萬人施打抗發炎因子藥物根本不切實際，因為太花錢，而且也可能造成其他的副作用。 波曼在《Nature》評論裡建議，透過簡易可行的飲食方式來降低體內發炎，或許有機會減少某些癌症的風險。這也就是說，科學家應該重新回來審視，怎樣把每天的生活點滴點石成金變成防癌手段。

這也等於預告了肺癌的下一階段研究方向，除了內科、外科醫療科技持續精進，尋求預防惡性疾病的最佳飲食要素，也成為聚焦重點。

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