人體免疫「軍事重地」：吃對乳酸菌，能「腸」保健康，免疫力再升級！

本文由 台灣感染症醫學會 合作，泛科學企劃執行。

• 審稿醫生/ 台灣感染症醫學會理事長 王復德

「好想飛出國～」這句話在長達近 3 年的「鎖國」後終於實現，然而隨著各國陸續解封、確診消息頻傳，讓民眾再度興起可能染疫的恐慌，特別是一群本身自體免疫力就比正常人差的病友。

全球約有 2% 的免疫功能低下病友，包括血癌、接受化放療、器官移植、接受免疫抑制劑治療、HIV 及先天性免疫不全的患者…等，由於自身免疫問題，即便施打新冠疫苗，所產生的抗體和保護力仍比一般人低。即使施打疫苗，這群病人一旦確診，因免疫力低難清除病毒，重症與死亡風險較高，加護病房 (ICU) 使用率是 1.5 倍，死亡率則是 2 倍。

進一步來看，部分免疫低下病患因服用免疫抑制劑，使得免疫功能與疫苗保護力下降，這些藥物包括高劑量類固醇、特定免疫抑制之生物製劑，或器官移植後預防免疫排斥的藥物。國外臨床研究顯示，部分病友打完疫苗後的抗體生成情況遠低於常人，以器官移植病患來說，僅有31%能產生抗體反應。

疫苗保護力較一般人低，靠「被動免疫」補充抗新冠保護力

為什麼免疫低下族群打疫苗無法產生足夠的抗體？主因為疫苗抗體產生的機轉，是仰賴身體正常免疫功能、自行激化主動產生抗體，這即為「主動免疫」，一般民眾接種新冠疫苗即屬於此。相比之下，免疫低下病患因自身免疫功能不足，難以經由疫苗主動激化免疫功能來保護自身，因此可採「被動免疫」方式，藉由外界輔助直接投以免疫低下病患抗體，給予保護力。

外力介入能達到「被動免疫」的有長效型單株抗體，可改善免疫低下病患因原有治療而無法接種疫苗，或接種疫苗後保護力較差的困境，有效降低確診後的重症風險，保護力可持續長達 6 個月。另須注意，單株抗體不可取代疫苗接種，完成單株抗體注射後仍需維持其他防疫措施。

長效型單株抗體緊急授權予免疫低下患者使用 有望降低感染與重症風險

2022 年美、法、英、澳及歐盟等多國緊急使用授權用於 COVID-19 免疫低下族群暴露前預防，台灣也在去年 9 月通過緊急授權，免疫低下患者專用的單株抗體，在接種疫苗以外多一層保護，能降低感染、重症與死亡風險。

從臨床數據來看，長效型單株抗體對免疫功能嚴重不足的族群，接種後六個月內可降低 83% 感染風險，效力與安全性已通過臨床試驗證實，證據也顯示該藥品針對 Omicron、BA.4、BA.5 等變異株具療效。

六大類人可公費施打 醫界呼籲民眾積極防禦

台灣提供對 COVID-19 疫苗接種反應不佳之免疫功能低下者以降低其染疫風險，根據 2022 年 11 月疾管署公布的最新領用方案，符合施打的條件包含：

一、成人或 ≥ 12 歲且體重 ≥ 40 公斤，且；
二、六個月內無感染 SARS-CoV-2，且；
三、一周內與 SARS-CoV-2 感染者無已知的接觸史，且；
四、且符合下列條件任一者：

(一)曾在一年內接受實體器官或血液幹細胞移植
(二)接受實體器官或血液幹細胞移植後任何時間有急性排斥現象
(三)曾在一年內接受 CAR-T 治療或 B 細胞清除治療 (B cell depletion therapy)
(四)具有效重大傷病卡之嚴重先天性免疫不全病患
(五)具有效重大傷病卡之血液腫瘤病患（淋巴肉瘤、何杰金氏、淋巴及組織其他惡性瘤、白血病）
(六)感染HIV且最近一次 CD4 < 200 cells/mm³ 者 。

符合上述條件之病友，可主動諮詢醫師。多數病友施打後沒有特別的不適感，少數病友會有些微噁心或疲倦感，為即時處理發生率極低的過敏性休克或輸注反應，需於輸注時持續監測並於輸注後於醫療單位觀察至少 1 小時。

目前藥品存放醫療院所部分如下，完整名單請見公費COVID-19複合式單株抗體領用方案。

• 北部

台大醫院(含台大癌症醫院)、台北榮總、三軍總醫院、振興醫院、馬偕醫院、萬芳醫院、雙和醫院、和信治癌醫院、亞東醫院、台北慈濟醫院、耕莘醫院、陽明交通大學附設醫院、林口長庚醫院、新竹馬偕醫院

• 中部

         大千醫院、中國醫藥大學附設醫院、台中榮總、彰化基督教醫療財團法人彰化基督教醫院

• 南部/東部

台大雲林醫院、成功大學附設醫院、奇美醫院、高雄長庚醫院、高雄榮總、義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、花蓮慈濟

除了預防 也可用於治療確診者

長效型單株抗體不但可以增加免疫低下者的保護力，還可以用來治療「具重症風險因子且不需用氧」的輕症病患。根據臨床數據顯示，只要在出現症狀後的 5 天內投藥，可有效降低近七成 (67%) 的住院或死亡風險；如果是3天內投藥，則可大幅減少到近九成 (88%) 的住院或死亡風險，所以把握黃金時間盡早治療是關鍵。

• 新冠治療藥物比較表：

免疫低下病友需有更多重的防疫保護，除了戴口罩、保持社交距離、勤洗手、減少到公共場所等非藥物性防護措施外，按時接種COVID-19疫苗，仍是最具效益之傳染病預防介入措施。若有符合施打長效型單株抗體資格的病患，應主動諮詢醫師，經醫師評估用藥效益與施打必要性。

國民法官生存指南：用足夠的智識面對法庭裡的一切。

國安危機！為什麼葡萄酒變酸了？

在上一集中，我們聊到了十七世紀，荷蘭科學家 aka 手作達人雷文霍克，以他那充滿手工溫度的兩百五十臺顯微鏡，以及一百七十二塊鏡片，為世人展示了「微型動物」（微生物）的世界。

然而在雷文霍克之後，除了斯巴蘭札尼神父曾經投以關愛的眼神，做了一些相關的實驗與研究，微生物似乎逐漸被眾人遺忘。

一直到微生物學的奠基者，巴斯德（Louis Pasteur）的出現，微生物的存在終於開始閃閃發光。一開始，巴斯德是打算進行「自然發生說」的相關實驗，沒想到，一個可能動搖國本的問題卻找上了他。

在浪漫優雅的法國，飲酒文化與釀酒事業同樣歷史悠久，然而，當時的酒商與釀酒廠負責人卻天天急得跳腳，一點也浪漫不起來。

原來，釀酒這門手藝太過精細，只要一不小心，酒廠生產的酒很可能就會酸化變質，不僅造成商譽與營運的巨大損失，也會影響市場供應的穩定性。

生活不能缺少微醺的感覺，釀酒業的危機，簡直就是國安危機，巴斯德義無反顧的決定伸出援手。

於是，巴斯德拿出科學家的精神，仔細研究了整個釀酒過程，收集、觀察製程中，不同時間的發酵液，並且分析、比較這些酒液的不同。

經過一次一次的培養與試驗，巴斯德終於發現，在顯微鏡下，正常的發酵液中，有一種形狀圓圓的球體小生物（也就是酵母菌）；而那些發酵失敗、變酸的酒液中，則可以看見一種又細又長的桿狀小生物（乳酸菌是也）。

抓出讓酒精變質的小小兇手

一八五七年八月，巴斯德發表了他的研究成果，這篇論文，可以說是現代微生物學的開山之作。論文中指出，發酵，是涉及某些特定的細菌、黴菌、酵母菌等微生物的活動。

這些研究不僅拯救了釀酒業，也影響著食品業與醫藥產業。當時的科學界一度認為，發酵與食物腐敗、傷口發炎等現象，是可以畫上等號的，因此啟發了一名外科醫師的抗菌革命之路（這段故事我們後面再聊，先賣個關子）。

回到釀酒業的危機處理之上，雖然揪出了讓酒變酸的凶手，但巴斯德的工作還沒有完成，還得找出一勞永逸的方法，才算是功德圓滿。

經過一番苦思冥想，巴斯德最後採用的是加熱滅菌法，這種方法，如今也被稱為「巴斯德消毒法」（pasteurization）。

我們都知道，加熱是個有效的滅菌方式，巴斯德將釀好的酒，短暫、而且小心翼翼的加熱，直到攝氏五十至六十度，藉此殺死那些可能讓酒變質的細菌。如此一來，不僅能讓酒長斯保存，也不會犧牲酒的口感，是不是很讚！

陷入絕境的養蠶業：蠶寶寶為什麼會生病？

感謝飛天小女警，啊不，是巴斯德的努力，一天又平安的過去了，釀酒業終於恢復了平靜。然而，一八六五年，法國農村再次遭遇危機。

雍容華貴的絲綢，是廣受貴族喜愛的高級布料，養蠶、攪絲、織布，也是當時法國農村的一大主力產業。沒想到，一種傳播快速、並且容易致死的疾病，卻在蠶寶寶界蔓延開來，蠶農們對此束手無策，養蠶業因此陷入絕境。

在昔日師長的建議之下，巴斯德決定投身於蠶病研究，為蠶寶寶尋得一線生機。

在此之前，他並沒有養過蠶，也缺乏相關知識。於是他動身前往法國南部，花了五年的時間，在第一線的蠶病疫區進行研究。

透過顯微鏡，巴斯德在病蠶的身體裡，發現了一些微小的病原體。

同樣的，溯源之後還得找出根治方法，巴斯德除了研究鑑定方法，以幫助蠶農辨認染病的蠶寶寶之外，也建議蠶農對病蠶進行隔離。

篩檢與隔離，加上選擇性育種與提高蠶群的清潔度，巴斯德提出的「蠶界防疫新生活」，不但拯救了無數蠶寶寶的性命，也讓瀕臨崩潰的法國絲綢獲得喘息。

在釀酒業與養蠶業分別取得成功之後，巴斯德於是將目光從經濟產業轉向醫療產業。

這些肉眼看不見的微生物，既然可能讓酒變酸，也可能讓蠶生病，是不是也可能引發人類的疾病？如果真是如此，只要知道如何躲避生物的攻擊，或許就能增加戰勝疾病的可能性。

──本文摘自《厲害了，我的生物》，2022 年 9 月，聚光文創，未經同意請勿轉載。

國民法官生存指南：用足夠的智識面對法庭裡的一切。

講到高生物多樣性的生態系，想必許多人會想到熱帶雨林。不過，要找物種繁多的生態系，其實不用大老遠到雨林，只要看看你的腸道就行了，腸道環境內也有著由眾多腸道微生物所構成的複雜生態系。說到腸道微生物，最為大眾所知的就是腸內菌了，不過既然是生態系，那就一定有腸內菌的天敵。

近期發表在 Nature Microbiology 上的研究就指出，除了腸內菌，我們的腸道還有大量專門感染細菌的病毒 – 噬菌體的存在，而且這些噬菌體大部分都是新品種（Nayfach et al., 2021）。

腸道微生物群

人體的腸道居住著眾多微生物，其中包括細菌、真菌和病毒。這些微生物的種類和數量都非常龐大，單看細菌，腸道內的細菌種類就多達上千種，其細胞總數可達100億。這群數量龐大且種類繁多的微生物，在我們的腸道內構建出極其複雜的生態系統，而這個生態系統也與我們的健康息息相關（Nayfach et al., 20201）。

最初人們以為腸道微生物的功能，只是協助消化食物。不過近來發現，腸道微生物對人體可謂影響深遠，從免疫、消化到神經等，都會受到腸道微生物的影響。在免疫的部分，腸道中的益生菌在抑制壞菌生長的同時，也會分泌細胞因子，協助免疫細胞辨識並消滅壞菌；消化的部分，腸內菌不僅可以製造一些人體所需的維生素，同時也能協助代謝一些我們無法消化的物質；神經方面的影響就更有趣了，我們的大腦與腸道是密切聯繫的，而這個聯繫被稱為「腸腦軸」。近來發現，腸內菌可以透過交感神經與大腦溝通，進而影響到人的行為與情緒⁴。總之，隨著對腸內菌的研究越多，人們就越發現牠們對人體健康是如此的重要。

目前科學家對腸道微生物中的「細菌」研究最多，但正如前文所述，腸道是個複雜的生態系統，裡面可不只有細菌。事實上，我們的腸道內也有大量的病毒棲息著，而這些病毒也可能與我們的健康息息相關。因此，近期發表在 Nature Microbiology 上的研究就使用總體基因體學^[註1]，對腸內病毒群進行大規模的定序分析，期望更了解這些在我們體內的陌生「鄰居」們（Lynch et al., 2016）。

除了細菌，腸道內也充滿著的病毒

研究團隊首先從總體基因體學的公開資料庫中，選擇了 11,810 筆人類糞便樣本的定序結果，這些資料分別來自 61 個不同的研究，其中的樣本包含了 24 個不同國家的人，而受試者包含了多種年齡、生活模式和疾病狀態。

對這些總體基因體學的數據進行初步分析後，研究人員從中找出了 189,680 個與病毒相關的基因組，進一步分析顯示這些基因組涉及 54,118 種病毒。在與所有的病毒數據庫比對後，他們發現這其中 92% 的病毒是新種，而這些病毒能編碼出超過 45 萬種不同的蛋白質。

另外研究人員也發現，這 5 萬多種病毒中，超過 75% 都是噬菌體，而這與先前不少人類腸道總體基因體學的研究結果吻合。不過這個結果倒沒有讓研究團隊太意外，畢竟噬菌體是專門感染細菌的病毒，做為細菌的天敵，出現在有大量細菌生活的的腸道生態系統中，實屬正常。

在知道大部分的病毒為噬菌體後，研究團隊接著想了解這些噬菌體的主要獵物是哪些細菌？而他們分析的方法，是通過比較細菌體內的 CRISPR 序列和噬菌體的 DNA 序列。

細菌的免疫機制：CRISPER 序列

CRISPR 是細菌的免疫機制，可記住曾經來犯的噬菌體。當噬菌體入侵細菌後，會將自己的 DNA 注入到細菌中，並佔用細菌的生化工廠來大量複製自己。而當複製完成後，有些兇狠的噬菌體還會使細菌破裂，讓自己能快速散播出去！

不過有些細菌在僥倖存活後，會挑選一段噬菌體的 DNA 序列，並將該序列插到自己的 CRISPR 序列中，以此將這個噬菌體的特徵記錄下來。當該噬菌體再來犯時，細菌就能依靠CRISPR序列快速認出並破壞噬菌體的 DNA ，提高自身的存活率。

延伸閱讀：人體基因編輯是在編什麼？五分鐘搞懂基因神剪 CRISPR

而在分析腸內菌體內的 CRISPR 序列後，研究人員發現這些腸內噬菌體絕大部分的獵物是厚壁菌門 （Firmicutes）和擬桿菌門 （Bacteroidetes）。這個結果也沒讓他們太意外，畢竟厚壁菌門和擬桿菌門在整體腸內菌中是佔比最大的 （約佔80%），噬菌體以牠們為目標非常正常。

不過研究團隊在分析噬菌體的亞種後，倒發現了一個讓他們想不到的結果，那就是這些亞種有著明顯的地理分布。例如 2014 年發現的神秘噬菌體 crAssphage（Dutilhet al., 2014），在亞洲很普遍，但在歐洲和北美的糞便樣本中很少見或不存在。研究人員推測，這可能是由於這個病毒亞種只在特定人口中有局部擴張。

前文提到，這些腸內病毒能編碼出 45 萬種不同的蛋白質。但當研究人員深入分析後，發現這其中有 45% 的蛋白質與現有的病毒數據資料庫不匹配，甚至有 75% 的蛋白質其功能是未知的。這些結果都顯示了，人類對這些居住在我們腸道內的病毒是多麼地陌生，也揭示了未來對腸內病毒群的研究，充滿著許多潛力。

腸內病毒群與我們的關係

那這個研究的結果，能提供我們甚麼訊息呢？研究團隊表示，這個發現有助於發展噬菌體療法⁷。噬菌體療法是將噬菌體用於治療細菌感染的方法，由於噬菌體只會感染細菌，對人體不會有影響，因此不少科學家將其視為抗生素治療的替代方案。

越來越多的研究指出腸道微生物對健康的重要性，因此科學家們也嘗試不同的方法如飲食控制、食用益生菌甚至是糞便移植，來調整人體的腸道微生物群，希望能改善人體健康，而噬菌體療法或許是這個目標的候選方法。噬菌體療法不僅能用噬菌體精準地攻擊腸道中的致病菌群，等到我們對腸內菌和腸內病毒有更多了解後，或許就有能力使用噬菌體對腸內菌群進行精準的控制。

不過要注意的是，雖然人類腸道中的微生物生態系統是目前被科學家研究最多的，但 70% 生活在此的微生物其實都無法在實驗室中培育，若無法培育，我們就很難對其有更深入的了解。而這篇研究的資料就表明，腸內病毒群的多樣性不僅遠超我們想像，而且仍有許多未知的病毒仍有待我們去發現與研究。要對人體腸道中的所有微生物進行分類和分離，我們還有一段很長的路要走。

或許未來，這些生活在我們腸道中的病毒將不再是陌生的鄰居，而是協助並提升我們的健康的好夥伴～

註釋

1. 總體基因體學：是一門直接取得環境中所有遺傳物質的研究。早期研究微生物基因體的方式是將環境中的基因 DNA 或 RNA 轉殖到大腸桿菌內，利用複製選殖方式，分析在自然環境中的特定基因多樣性。但是，由於絕大多數的微生物基因並不是合複製選殖的方法，因此這種方法會遺失環境中大量的微生物基因。而隨著 DNA 定序技術的進步與成本的降低，讓直接定序環境中 DNA 的方法得以實現，也讓科學家更能了解環境中的微生物多樣性。

參考資料

1. Nayfach, S., Páez-Espino, D., Call, L. et al. Metagenomic compendium of 189,680 DNA viruses from the human gut microbiome. Nat Microbiol (2021).
2. Gut microbiota
3. Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 15;375(24):2369-2379.
4. 腸腦軸
5. 噬菌體
6. Dutilh, B., Cassman, N., McNair, K. et al. A highly abundant bacteriophage discovered in the unknown sequences of human faecal metagenomes. Nat Commun 5, 4498 (2014).
7. 噬菌體治療