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普篩會出現偽陽性,那之前採檢的結果還能信嗎?由貝氏統計學做解釋

tml_96
・2020/05/07 ・3460字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 588 ・九年級

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防疫中心指揮官陳時中在  4 月 28 日的例行記者會中,就新冠病毒普篩的偽陽性偽陰性問題以實際數據進行了分析。他把普篩假想對象分為兩種不同人口:呼吸道症狀就醫人口無症狀人口

再就每一種假想對象依據台灣疫情提出兩種盛行率的估計:極大值、合理值。如此,假想對象 × 盛行率一共有四種組合。

陳時中再對每一種組合分別提出關於 PCR(核酸檢測)和快篩兩種檢測工具精密性的分析。陳時中的數據顯示,快篩在這四種組合都會產生數萬到數十萬的偽陽性,而連 PCR 都會有數百到數千的偽陽性。這就引起了一個問題:

如果快篩的精密性那麼低,而 PCR 也有問題,那防疫中心之前採檢的結果還值得信賴嗎?那四百多個確診個案難道沒有偽陽性嗎?

本文針對這個問題提出貝氏統計學的解釋。

咦咦咦咦咦,怎麼這麼多偽陽性。圖/giphy

盛行率即貝氏定理的「先驗機率」

陳時中在分析中提供了 PCR 和快篩的特異性和敏感性,分別為:

PCR:特異性 = 0.9999,敏感性 = 0.95
快篩:特異性 = 0.99,敏感性 = 0.75

在固定這些參數值之後,陳時中報告了四種組合中每一組合的真陽性、偽陽性、偽陰性、真陰性的數目。他在報告中特別著重當採檢結果為陽性時,真陽性與偽陽性的數目。

我們知道醫檢學中的所謂「敏感性」是真正帶原者之中真陽性的比例。把比例等同機率,則敏感性就是當受檢者是真帶原者時,採檢結果為陽性的機率:

敏感性 = Pr ( 採檢為陽性|受檢者是真正帶原者 )

因此,採檢為陽性之中真陽性的比例,轉換成機率的概念,便是敏感性的反機率。這個反機率在數據科學有一個專門的名稱,叫做「精密性」(precision)。

精密性 = Pr ( 受檢者真正帶原|採檢為陽性者 )

數據科學把敏感性叫作「召回率」(recall),召回率與精密性共同決定了檢測的準確度(accuracy)「F1分數」(F1 Score)。醫檢學雖然沒有使用「精密性」這個名詞,但陳時中的講解所著重其實便是精密性的討論。

精密性是敏感性的反機率,那麼這個反機率如何計算?反機率的計算要用貝氏定理,但光知道敏感性是不夠的,必須還要知道「特異性」及「盛行率」,其中盛行率便是貝氏定理的所謂「先驗機率」。

陳時中的報告提供了各種組合的敏感性、特異性、及盛行率,因此可以算出精密性。下表顯示陳時中報告中 PCR 及快篩的精密性:

檢測工具\普篩對象 呼吸道症狀就醫人口
( 4800000 )
無症狀人口
( 18000000 )
盛行率極大值:
( π=0.0018 )
盛行率合理值:
( π=0.000016 )
盛行率極大值:
( π=0.0018 )
盛行率合理值:
( π=0.00000056 )
PCR 之精密性
(真陽性/採檢陽性)
0.9448
( 8208/8687 )
0.1319
( 71/551 )
0.9448
( 30780/32577)
0.0050
(9/1809)
快篩之精密性
(真陽性/採檢陽性)
0.1191
(6480/54394)
0.0012
(56/48056)
0.1191
(24300/203976)
0.0000
(8/180008)

除了 PCR 在盛行率極大值時以外,這些精密性數值不但小到令人驚訝,而且令人疑惑:如果盛行率 π=0.000016 及 π=0.00000056 的估計真的是「合理」的,那不但快篩,連 PCR 的精密性都低到慘不忍睹的地步。

那這樣的檢測工具還有任何用處嗎? 那豈不是防疫中心疫情開始以來所檢驗出來的所有結果都不值得信賴了?

先驗機率注重「脈絡」

要解開這個疑惑,必須進一步了解貝氏定理所謂「先驗機率」的意涵。

首先,先驗機率既然是「先驗」的,它就不是客觀的經驗事實。 先驗機率可以用先前(例如別的地區或人口)的數據來估計,但它基本上反映了貝氏統計學者的主觀「信仰」(belief)。

醫學檢測經歷漫長的問診、疫調等專業程序才能成立。圖/wikimedia

在醫學檢測,這個「信仰」,除了醫學文獻、臨床經驗外,它通常還要靠著問診、疫調等專業程序來建立,也就是醫檢人員必須要評估受採檢對象的旅遊史、接觸史、疾病史、健康狀況、有否相關症狀、乃至於飲食作息等等資訊才能建立。 換句話說,先驗機率的建立與受採檢對象的「脈絡」(context)息息相關。採檢對象的脈絡不同,先驗機率也會不同。

既然盛行率是先驗機率,而先驗機率會隨著採檢對象的脈絡而改變,那麼盛行率也會隨著採檢對象而改變。檢測的精密性又與盛行率有關,那精密性自然也會隨著盛行率而改變。

在給定的敏感性和特異性之下,PCR、快篩兩種檢測工具的精密性與盛行率的關係。

圖一顯示出,盛行率 π=0.0018(陳時中估計的盛行率極大值)時,PCR 的精密性在 94% 左右,快篩的精密性則約 12%。也可看出:在盛行率 π=0.000016 或 π=0.00000056(陳時中估計的盛行率合理值)的時候,PCR 和快篩的精密性都是很小很小的。

這些精密性的準確值在表一都有,但圖一更清楚地顯示了精密性在盛行率小於 0.0020 的範圍內隨著盛行率漸增的趨勢。

現在可以回答前述的問題了:既然合理的盛行率估計值導致 PCR 和快篩都是那麼小的精密性,那麼不論是快篩或 PCR 不是都沒有用嗎?防疫中心之前的採檢不會有很多偽陽性、偽陰性嗎?

這個問題的回答是:精密性低的癥結不是在於採檢工具的品質——就敏感性和特異性而言,防疫中心所使用的 PCR 和快篩的品質都是極佳的——而是在於(假想中)對廣大對象在缺乏足夠脈絡資訊之下做了無厘頭的採檢!

如果能以更多資訊幫助判斷,則能提高盛行率的合理值。圖/giphy

因為對於一千八百萬無症狀人口沒有任何問診、疫調,防疫中心只能以既有確診案例數來估計這個人口的盛行率而定其合理值為 π=0.00000056。是因為先驗機率未能包含有用資訊,而不是檢測工具的品質,導致了精密性低落到幾乎為 0。

這個解釋,只要看陳時中把採檢對象限制在呼吸道症狀就醫人口所做的分析就立刻得到驗證:因為這個群體看過門診,確定有疑似症狀出現,防疫中心可以用這個脈絡資訊把盛行率的合理值提高到 π=0.000016。

此時同樣品質的 PCR 的精密性就從 0.0050 提高到 0.1319,而快篩的精密性也從 0.0000 提高到 0.0012。這微弱的改進誠然還是嚴重不足,但它可以讓我們看見脈絡資訊的重要性。

無緣無故實施普檢,精密性不足信賴

另外,我們也可以從表一及圖一看到:不論對象是無症狀人口或呼吸道症狀就醫人口,如果都用極大值 π=0.0018 來估計盛行率,則同一檢測工具的精密性不會改變。此時 PCR 的精密性可以高達 0.9448,看似可以接受,但在廣大的採檢對象中,仍然會有不少的偽陽性案例。

影響普篩結果的不是檢測工具,而是脈絡資訊。圖/pxfuel

以上的分析告訴我們:對廣大人口無緣無故實施普檢,檢測結果的精密性可能不足信賴。這不是檢測工具品質不佳的問題,而是脈絡資訊不足的問題。如果社區感染的現象明顯到防疫中心對盛行率的估計可以提高,則我相信他們也會考慮普檢。

圖二把圖一的橫軸延伸到 π=0.1。從圖中可以看出:當盛行率的合理估計達到 π=0.01 時,PCR 的精密性就很接近 99% 了。只是如果普檢要仰賴快篩,則 43% 的精密性還是有所不足。

例如當合理懷疑某對象受感染的先驗機率達到 π=0.1 時, PCR 的精密性幾乎是 100%,而快篩的精密性也近乎 90% 了。

防疫中心目前使用快篩應該都是有相當的脈絡資訊才使用,當脈絡資訊指出特定對象(例如有明顯症狀的入境旅客、與確診個案有親密接觸的人士)受感染的先驗機率甚高時,使用快篩當然是可以接受的。例如當合理懷疑某對象受感染的先驗機率達到 π=0.1 時,圖二顯示 PCR 的精密性幾乎是 100%,而快篩的精密性也近乎 90% 了。

這就是貝氏定理的秘密:反機率雖然很有用,但要算反機率必須要先估計先驗機率。然而先驗機率不是唯一存在的客觀事實,它的估計必須要仰賴專業判斷。唯有基於經驗、理論、脈絡等專業資訊估計出來的先驗機率才能讓貝氏定理算出精確的反機率。

關於大規模篩檢,泛科學也有做一支影片和大家一起討論唷!

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tml_96
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台大電機系畢業,美國明尼蘇達大學政治學博士, 現任教於美國德州大學奧斯汀校區政府系。 林教授每年均參與中央研究院政治學研究所及政大選研中心 「政治學計量方法研習營」(Institute for Political Methodology)的教學工作, 並每兩年5-6月在台大政治系開授「理性行為分析專論」密集課程。 林教授的中文部落格多為文學、藝術、政治、社會、及文化評論。

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鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/11/01 ・2113字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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【2022 年諾貝爾生理或醫學奬】復現尼安德塔人消逝的 DNA,也映襯我們何以為人
寒波_96
・2022/10/06 ・8169字 ・閱讀時間約 17 分鐘

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人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道,光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完,加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑,開創者帕波(Svante Pääbo)足以名列歷史偉人;然而,得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ,還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家?

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎,但是沒有生物學獎,而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是:「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係,深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想:「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主,聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確,在他的努力下,重現消失數萬年的尼安德塔人(Neanderthal)基因組。他為什麼想要這樣做,過程中經歷什麼困難,發現又有什麼意義呢?

喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生,獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣,大學時選擇醫學仍不忘古埃及,但是一生都在追求新奇的帕波,嫌埃及研究的步調太慢,後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期,他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學,成果發表於 Cell 等頂尖期刊,可謂免疫學界的頂級新秀。

然而,他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段,轟動一時。斑驢已經滅絕一百年,能夠由其遺骸取得古代 DNA,令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣,嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA,並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

古代 DNA。圖/取自 參考資料 1

博士畢業後,帕波義無反顧地轉換領域,遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森(Allan Wilson)。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化,後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異,估計非洲以外的人群,分家只有幾萬年,支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到,從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是,並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標,而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA;包括他自己之前的木乃伊 DNA,很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是,生物去世後 DNA 便會開始崩潰,經歷成千上萬年後,樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存,含量也相當有限。

帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA,他馬上用於自己的題目(更早前是利用細菌,細菌繁殖時順便生產 DNA)。多年嘗試後,他決定放棄埃及木乃伊(埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功),改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據,尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石,於 1856 年在德國的尼安德谷發現,並以此得名(之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到)。這是我們所知第一種,不是智人的古代人類(hominin)。

對於古人類化石,一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入,不但增進考古和古人類學的知識,也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學,幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所,領導萊比錫新成立的人類演化部門,多年來培養出整個世代的科學家,也改變我們對人類演化的認知。

不同個體的粒線體 DNA 之間差異,智人與黑猩猩最多,智人與智人最少,智人與尼安德塔人介於期間。圖/取自 參考資料 2

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段,來自粒線體。他為了確認結果,邀請一位美國小女生重複實驗,驗證無誤,她就是後來也成為一方之霸的史東(Anne Stone)。比較這段長度 105 個核苷酸的片段,尼安德塔人與智人間的差異,明顯超過智人與智人。

然而,粒線體只有 16500 個核苷酸,絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌,非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體,只有 2 套基因組,因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍;而且染色體合計超過 30 億個核苷酸,數量無比龐大。可以說,細胞核基因組可供取材的 DNA 量少,需要復原的訊息又多,比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進:從 PCR 到次世代定序

一開始,帕波與合作者使用 PCR,但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料,尼安德塔人的化石有限;PCR 一次又只能復原幾百核苷酸,要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世,採取「霰彈槍」定序法,大幅提升效率;也就是將 DNA 序列都打碎,一次定序一大堆片段,再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作,改用新的次世代定序法,偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑,報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸,足以進行一些基因體學的分析。

帕波當時在美國的合作者魯賓(Edward Rubin)持續使用 PCR,雙方分歧愈來愈大,終於分道揚鑣。所以很可惜地,2010 年尼安德塔人基因組論文發表時,魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次,取得滅絕生物大致完整的基因組,也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

帕波戰隊。圖/取自 The Neandertal Genome Project

鐵證:尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組,儘管品質不佳,卻足以解答一個問題:尼安德塔人與智人有過混血嗎?答案是有,卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲,主要住在歐洲、西南亞、中亞,也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血,歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比,他廣邀各領域的菁英參與計畫,不只取得 DNA 資料,也陸續研發許多分析資料的手法,其中以哈佛大學的瑞克(David Reich)最出名。

分析得知,非洲以外,歐洲、東亞、大洋洲的人,基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人(後來修正為 2% 左右)。所以雙方傳承至今的混血,發生在智人離開非洲以後,又向各地分家以前;並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

首度由 DNA 定義古代新人類:丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難,不過引進次世代定序後,從不可能的任務降級為難題,尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料,同樣在 2010 年,帕波戰隊又發表另外 2 篇論文,描述一種前所未知的古人類:丹尼索瓦人(Denisovan)。不是藉由化石,而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

根據細胞核基因組,尼安德塔人、丹尼索瓦人的親戚關係最近,智人比較遠,三群人類間有過多次遺傳交流。圖/取自 參考資料 1

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址(地名來自古時候當地隱士的名字),位於西伯利亞南部的阿爾泰地區,算是中亞。帕波對這兒並不陌生,之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石,而且由於乾燥與寒冷,預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序,首先拼裝出粒線體,驚訝地察覺到這不是智人,卻也不是尼安德塔人,接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文,帕波出名的不喜歡物種爭論,不使用學名,所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體,而且這些臼齒特別大,型態前所未見。奇妙的是,丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣;和智人、尼安德塔人相比,尼安德塔人的粒線體比較接近智人,細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜,不只是智人、尼安德塔人,也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女,更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

遠觀丹尼索瓦洞穴。圖/取自論文〈Age estimates for hominin fossils and the onset of the Upper Palaeolithic at Denisova Cave〉的 Supplementary information

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後,帕波戰隊持續改進定序與分析的技術,也獲得更多樣本,深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題,新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面,如今仍無法確認他們的活動範圍,不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人,丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣,後來修正為 2% 左右(不同方法估計的結果不一樣,總之和尼安德塔血緣差不多)。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大,某些大洋洲人之外,東亞族群也具備些許,歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

到帕波獲得諾貝爾獎為止,古代 DNA 最早的紀錄是超過一百萬年的西伯利亞古代象。圖/最早古代 DNA,超過一百萬年的西伯利亞象

至今年代最古早的人類 DNA,來自西班牙的胡瑟裂谷(Sima de los Huesos),距今 43 萬年左右(最早的是超過一百萬年的古代象,由受到帕波啟發的其餘團隊發表)。根據 DNA 特徵,胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人,可以視作初期的尼安德塔人族群。然而,他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法,不只針對消逝的智人近親,也能用於古代智人與其他生物,累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外,還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家,他們和智人的共同祖先,又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人?遠古血脈的傳承,磨合,新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人,皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流,仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年,早已融入成為我們的一部分。

人,人,人,人呀。圖/取自 參考資料 2

智人的某些基因與基因調控,受到遠古混血影響。最出名的案例,莫過於青藏高原族群(圖博人或藏人)的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人,比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例,與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)席捲世界,觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響;其中至少兩處 DNA 片段,一處會增加、另一處降低住院的機率,都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人,不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來,大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組(不同算法有不同結果),也就是說,當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異,不少已經失傳。

失傳可能是機率問題,某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異,對智人有害或是遺傳不相容,而被天擇淘汰。遺傳重組之故,智人基因組上每個位置,繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多;可是相比於體染色體,X 染色體的比例卻明顯偏低;這意謂智人的 X 染色體,不適合換上尼安德塔版本。

例如 2022 年發表的論文,比較 TKTL1 基因上的差異對智人、尼安德塔人神經發育的影響。圖/取自〈Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals

智人之所以異於非人者幾希?藉由比較智人的極近親尼安德塔人,能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生,後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色?另一方面也能反思,某些我們以為專屬智人的特色,其實並非智人的專利。

分析遺傳序列,畢竟只是鍵盤辦案,一向雄心壯志的帕波,當然想要更進一步解答疑惑。比方說,尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響?體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術,如今也被帕波引進人類演化學的領域。

瑞典與愛沙尼亞之子,德國製造,替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就,他的工作與生理或醫學有哪些關係,各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係,如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事,那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人,其實無關緊要。不過多少還是有些影響,像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法,應該也能用於生醫領域。

《尋找失落的基因組》台灣翻譯本。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》,自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版,可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處,不同讀者會看到不同重點,有興趣可以找來閱讀,看看有什麼啟發。

主題是諾貝爾獎就不能不提,帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔,他的爸爸伯格斯特龍(Sune Karl Bergström)是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓?因為他是隨母姓的私生子,父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳.帕波(Karin Pääbo)是愛沙尼亞移民瑞典的化學家,2007 年去世前曾在訪問提及,她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來,對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到,可惜媽媽已經去世,無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽,能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子,也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博,但是究其根本,依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小,卻也是全人類中的一份子,親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇,乍看突兀,仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學,卻再度強化諾貝爾奬設立的精神:「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

  • 帕波得獎後接受電話訪問:

延伸閱讀

參考資料

  1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
  4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
  5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022
  6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
175 篇文章 ・ 673 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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篩檢一定要戳鼻子嗎?用吐口水取代鼻咽採樣行不行?
miss9_96
・2021/05/31 ・3320字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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圖/ENVATO ELEMENTS

COVID-19 台灣疫情大爆發,如何快速地提升篩檢量,成了迫在眉睫的議題。

美國去年傾國之力設計出各種超簡單、大規模的 PCR 篩檢運作方式。不論是儀器、制度等面向,或許我們都可以參考看看美國的做法,是否有適用於現在的台灣。

鼻咽採樣可以用吐口水取代?

現行在台灣 COVID-19 的篩檢,不論是 PCR 或是抗原快篩,多是由鼻咽採樣──棉籤插進鼻孔、深入鼻腔後,接觸鼻咽黏膜、旋轉摩擦黏膜數次,確認沾附黏膜細胞後再移出棉籤。

由於是侵入式篩檢,對某些受測者會極不舒服、疼痛,而明顯的不適感,將會降低受測意願(某些族群可能需一週 2~3 次接受採檢),且「捅鼻孔」必須由另一人協助操作,難以簡化人力。

鼻咽採樣示範影片。影/《New England Journal of Medicine
鼻咽採檢可能會引發的不適感(請參考 1:07 處)。影/莫彩曦Hailey

因鼻咽採樣可能會很不舒服、甚至誘發打噴嚏等容易傳播病毒的反射動作,因此科學家開發了「吐口水」就可檢測的方式。該方法消除了不舒服感,也減少了檢驗人員的壓力和負擔。而且非常簡單,甚至連小孩子也能自行採樣

唾液採樣示範 (請參考 2:03 處)。影/ 加拿大安大略省公共健康促進部

那唾液採樣夠準嗎?去(2020)年 9 月,美國耶魯大學團隊在頂級醫學雜誌《新英格蘭醫學期刊》(New England Journal of Medicine)發表以鼻咽和唾液採樣,進行 RT-PCR 篩檢結果比較 [1]。

結果發現,唾液裡的病毒 RNA 濃度,甚至比鼻咽的還要高——即出現症狀首日,檢測唾液的靈敏度,可能比鼻咽採樣的更加靈敏(P<0.001)(表1、圖1);換言之,兩種採樣方式的檢體,用 RT-PCR 上機後,唾液採樣抓出確診者的能力,至少相同,或強於鼻咽採樣。

而在病程進展裡,兩方式的病毒量變化,也相當接近(圖1),顯示就 RT-PCR 而言,吐口水採樣的精準、可靠性,至少和捅鼻孔採樣幾乎相同,甚至可能更靈敏。

表1:症狀首日,兩種採樣方式取得的病毒RNA濃度。資料/參考文獻1
圖1:鼻咽、唾液採樣,對 RT-PCR 的結果比較。圖/參考文獻1

而對現在台灣更重要的是,該研究邀請 495 名自認健康、無病徵的受試者,自願做唾液篩檢。其中 13 人檢出病毒 RNA,隨後由認證實驗室確診為無症狀感染者 [1]。

也就是說,唾液採樣的 RT-PCR,的確能揪出無症狀感染者!若台灣未來有需要在重點機構(如:醫院、學校等)裡進行定期篩檢,這樣的採檢能力、再加上非侵入式的優勢,對於維繫社會運作,將有極大的助益。

高通量儀器加上法規鬆綁,大規模提高篩檢量

事實上,唾液 PCR 篩檢在美國非常便利。去年中,NBA 職籃和耶魯大學合作,開發唾液 PCR 篩檢,並實際用在聯盟球員、員工身上(耶魯醫學院ESPNCBS)。

相較於鼻咽採檢,唾液採檢無痛、技術門檻低、價格低等優勢,讓人更願意接受高頻率的定期測試,可應用在重要社會運作設施,如:醫院、安養院、警消;重大社會活動,如:開學迎接學生返校;和關鍵娛樂活動,如:職籃、餐廳。甚至部分美國學校,要求所有入校人員一週至少篩檢1次,以維繫正常校園運作。

圖2:美國 NBA 職籃,資助耶魯大學醫學院開發唾液採樣 PCR 篩檢。圖/耶魯大學醫學院

而美國除了降低採樣困難度、節約人力外,似乎也在迅速提升篩檢量層面下了功夫。以加州(人口約 3953 萬)為例,疫情高峰期的每日篩檢量達 30、甚至 40 多萬(台灣每日篩檢量約 1.6 萬) [2]。這可能和較寬鬆的法規規定,以及高通量的儀器有關。

加州每日PCR篩檢量。圖/參考文獻2

在儀器方面,美國食品藥品監督管理局(FDA, U.S. Food and Drug Administration)快速地通過高性能、高通量的篩檢儀器。舉例來說,美國 Fluidigm 公司發展出的 Advanta Dx SARS-CoV-2 RT-PCR Assay,就可採用唾液檢體(體積需求少於0.1mL),並且無須再人工萃取 RNA,每日每台儀器可最多可達 6,000 個檢體(每 30 分鐘 192 個檢體)。這類高速、高通量的篩檢儀器,替美國檢驗單位提供了無後顧之憂的能量。

而在法規方面,在美國,能網購居家採樣的唾液 RT-PCR 試劑,甚至較侵入式的鼻腔採樣篩檢套件也能購得;因此在美國,若懷疑自己生病,取得檢體似乎沒有法規限制的綑綁。

然而現行在台灣,依據《傳染病防治法》第 46 條規定:「(含疑似)傳染病檢體,由醫師採檢為原則;接觸者檢體,由醫師或其他醫事人員採檢⋯⋯採檢之實施,醫事機構負責人應負督導之責⋯⋯」,換言之,即使懷疑自己染病,不論是吐口水或鼻咽採檢,都必須由醫師採樣。

此法內容之目的,雖然確保病人的權益,但在病毒重擊台灣當下,此規定無疑加重了醫療人員的負擔,也困住了台灣對 COVID-19 疫情的篩檢能量。

立法之初衷在於保護人民。然而,疫情發展至此,冀盼政府能審視資源、鬆綁法規,讓科學檢驗能騰出手腳,解救我們的家鄉。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

備註:鼻咽採樣和唾液採樣之套件 (Kit)

鼻咽和唾液採樣的套件(kit)主體都是「無菌、無汙染的檢體承載器皿」。

簡單來說,唾液採樣套件會有「無菌、無汙染,可裝口水的有蓋管子」,其他尚有類似漏斗、協助導流口水的配件。而鼻咽採樣套件會有「無菌、無汙染,前端可沾附鼻咽黏膜細胞的棉花棒」,其他尚有可保護「採樣後棉花棒的」的塑膠管。

鼻咽採樣的套件(0:55~1:27)。From: Department of Health and Social Care

參考文獻

  1. Anne L Wyllie, John Fournier, Arnau Casanovas-Massana, et al. (2020) Saliva or Nasopharyngeal Swab Specimens for Detection of SARS-CoV-2. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMc2016359
  2. The COVID Tracking Project. California

抗原快篩和 PCR 檢測的差別,看影片就知道囉!

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miss9_96
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9