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為何冬天打雷是不祥之兆?從歷史氣候研究找出端倪

研之有物│中央研究院_96
・2018/06/21 ・3214字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 557 ・八年級

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  • 採訪編輯/歐柏昇 美術編輯/張語辰

中研院環境變遷研究中心的王寳貫主任,除了以雲物理的研究聞名,也致力於歷史氣候的研究。他從古代文獻中尋找線索,了解過去的氣候變遷,也發現氣候經常影響著人類歷史。

冬天打雷,代表什麼徵兆呢? 圖/Unsplash, Leon Contreras

氣象學家王寳貫,從小有個特別的興趣,就是閱讀古文。他說,小時候父親買了很多古書,「他其實自己沒有時間看,都是我在幫他看!」於是,《史記》這些書在小學就已經讀過了。

小時候讀古文,王寳貫一直有個疑問:為什麼冬天打雷不祥?他始終無法得到解答。後來進入台大地理系氣象組(現在大氣科學系的前身),老師也無法回答這個問題。直到他前往美國加州大學洛杉磯分校(UCLA)留學,終於有了解惑的契機。那時,他看到中國大陸氣象學者竺可楨寫的一篇文章,談中國五千年氣候變遷。其中有條曲線,是利用古代文獻中「物候」現象的資料,拼湊出的中國歷史上氣溫演變曲線。

物候現象,例如燕子的來去、河水是否結冰。通常燕子應該某一天到,但今年燕子比較晚到,可能就代表今年氣候比較冷。若今年河水異常結冰,也表示氣候較冷。

中國歷史氣溫變化曲線(竺可楨,1973)。(此圖資料以年份為準,左側朝代為輔助說明之標示,故部分年份與朝代年代會有些許差異) 圖/王寳貫提供 圖說重製/歐柏昇、張語辰

到底為何冬天打雷代表不祥呢?

王寳貫看到竺可楨的研究方法,覺得非常有意思,直接從古代文獻來研究氣候。於是,他翻找二十四史,將氣象相關的資料找出來。目的就是解答多年的疑惑──為什麼冬天打雷是不祥的徵兆?

整理了史書中關於冬雷的紀錄之後,王寳貫把過去 2000 年中每 30 年的冬雷次數統計出來。最初猜想,冬天打雷應該是在比較溫暖的年份,因為溫暖的時候對流比較旺盛,產生雷雨,就會打雷。

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王寳貫統計中國過去兩千年的冬雷次數,與溫度、降塵的關係。圖/王寳貫提供 圖說重製/歐柏昇、張語辰

沒想到,跟竺可楨的曲線一比之下,結果跟王寳貫預期的剛好相反。也就是說,冬雷多的時候,都是冷的年份,而且兩者的關係性還好得很!

做研究好玩的就是,你以為是那樣,結果卻跟你想的相反。

那為什麼冷的年份容易出現冬雷?目前還沒有定論,但王寳貫有個暫時的解釋:冬天產生雷雨,表示對流旺盛,但這個對流不一定是「熱對流」,而可能是冷鋒的對流。冷鋒附近,對流本來就比較強,而如果冷鋒後面的冷氣團特別冷,冷暖的對比特別強,在氣象上「斜壓性」強,容易造成「斜壓不穩定」。斜壓不穩定,容易造成強的對流,比較有可能造成雷雨。

回到「冬天打雷不祥」的說法,古人說「不祥」應是有反常現象,而冬雷伴隨的反常,就在於該年天氣寒冷。天氣寒冷,又對社會與政治有何影響呢?

氣候影響歷史:乾冷的氣候容易造成社會動亂

天氣乾冷的時候,農作物收成相對也較差,老百姓沒東西吃,只好搶糧倉、發生社會動亂。王寳貫舉例,明代末年進入了「小冰期」,氣候變得乾冷,發生大規模的旱災,民不聊生。李自成、張獻忠成為「流寇」,應與小冰期的氣候背景有關。

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王寳貫說,也許明末的皇帝不是真的比較糟,而是運氣不好。相反地,大家會說唐太宗很英明,但現在知道唐代氣候溫暖,因此唐代的盛世可能也與此氣候條件有關。

從整個歷史氣候來看,統治體系比較不穩定的時候,往往發生在氣候比較不好、容易產生動亂的時期。

天氣乾冷,也與戰爭的頻繁有關。王寳貫曾與一位中國大陸學者合作,統計歷代戰爭的次數。他們發現,戰爭的次數,與冬天打雷的次數,呈現統計上很高度的相關。冬雷多的時候,戰爭會比較多,而且中國歷史上的邊界也會相對南遷。這顯示了天氣乾冷的時候,漢人與北方民族可能產生較多摩擦。

透過古代資料,了解今昔氣候大不同

王寳貫還曾經依颱風登陸站點,統計過明末清初的颱風路徑。他發現,當時的颱風幾乎都停留在廣東沿海一帶,不會北上到福建、浙江。

這個結果和現在的氣象理論吻合:颱風需要溫暖的海面才能維持,但是明末的小冰期氣候較冷,海面也就比較冷。於是,颱風只要往北一點,就沒有足夠的溫暖海面供應水氣、能量,很容易消散掉。

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此外,王寳貫分享了一個有趣的例子,說明從古代詩文裡,也可看出東亞季風區的特性。

南宋詩人趙師秀,在 《約客》這首詩這樣寫:「黃梅時節家家雨,青草池塘處處蛙」。如果只看了那首,會以為黃梅時節每一家都下雨。可是,南宋時期另一位詩人曾幾的《三衢道中》,又寫道「梅子黃時日日晴,小溪泛盡卻山行。」看了這首,卻會以為黃梅天氣應該都很好。但是,南宋時期又有一首詩寫說「熟梅天氣半晴陰」,梅子熟的時後,天氣半晴半陰,出自戴復古的《初夏遊張園》。

你說,是家家雨、日日晴還是半晴陰?都有可能。東亞季風區的特點,就是它的天氣變率特別大。

甲骨文暗藏商代氣候的密碼

中研院引以為傲的甲骨文藏品,不僅是歷史文獻的紀錄,也可以用以進行氣候方面的研究。當中國學者還在關注古文字的意思時,德裔美籍學者魏復古(Karl August Wittfogel)從一個很有趣的思路來研究甲骨文:試圖從 317 片有時間記載的甲骨片推斷古代氣候的資訊。

例如,這片商代卜辭,是卜整個「旬」(一旬為 10 天)的有關天氣。卜辭作:「癸亥卜,鼎(貞),旬。二月。乙丑,夕雨。丁卯,明雨。戊(辰),小采日,雨,風。己(巳),明啟。壬申,大風自北。」 圖/中央研究院歷史語言研究所藏品:《殷虛文字乙編》(一九九四)圖版一六三片(如需轉載本文,請另向中央研究院歷史語言研究所申請此圖授權)

魏復古看了上萬片甲骨,蒐集具有天氣紀錄的卜辭。其中一項有趣的推論是這樣的──現在中國北方冬天不太會下雨,然而商代的卜辭中,冬天仍然常問未來幾天會不會下雨,這表示商代的氣候應比現在暖濕。

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除此之外,魏復古還從打仗的季節,推出乾季、雨季的時間,因為下大雨的時候並不適合打仗。他的結論不能說完全正確,但是提供了許多有意思的思路。

從古代氣候研究,到歷史氣象資料庫

王寳貫幾年前回到中研院之後,展開了一個更龐大的計畫,把氣象相關的歷史記載,製作成資料庫。

我們現在把文字記載完全變成電腦編碼,降雨、下大雨、大雪都編一套碼,一套歷史的編碼系統,把它數位化。

這套系統,將結合中研院歷史語言研究所范毅軍研究員製作的中國歷史 GIS 地理資訊系統,讓學者可以很容易地查詢歷史上某時、某地的氣候資訊。這個開放資料庫即將上線供所有人使用,未來將造福許多領域的學者。例如想要了解古代社會的動亂是否與氣候有關,或想了解疾病的發生與氣候、環境背景的關係,都可以利用這套系統。

王寳貫期待歷史氣候與地理資料庫完成後,可以更容易做統計研究,鑑古推今,探究氣候與環境的變遷。 攝影/張語辰

延伸閱讀:

  1. 每天看到的雲,藏著什麼大學問?
  2. 王寳貫的個人網頁
  3. 王寳貫,〈從歷史文獻看氣候變遷〉,《科學發展》第 356 期,頁 52-59,2002 年。
  4. 王寳貫,〈怎樣從甲骨文導出商代氣候〉,《科學發展》第 360 期,頁 70-75,2002 年。

本著作由研之有物製作,原文為《冬天打雷為什麼是不祥之兆?氣象學家有解釋》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位





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研之有物│中央研究院_96
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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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經濟重要還是環境重要?明朝末年發生了什麼事?氣候如何影響國家?——《價崩》導讀
衛城出版_96
・2024/05/07 ・4105字 ・閱讀時間約 8 分鐘

眼皮底下的事實:環境史研究者看《價崩》

洪廣冀(臺灣大學地理環境資源學系副教授)

著名的漢學家卜正民以如下段落為《價崩:氣候危機與大明王朝的終結》一書定調:

生活在這個時代,我們彷彿逃不出莫測變幻的手掌心。變化讓人這麼痛苦、氣餒,為了安慰自我,我們便告訴自己:當代的生活特徵就是接連不斷的變化,正是這種不穩定,讓世界變得比以往更複雜。

他告訴我們,作為一個「長壽之人」,「過去十年來,氣候變遷、物價通膨,以及政治豪奪的速度與規模」,他認為也是前所未見。只是,作為一個歷史學者,他還是想問,若我們放大時空的尺度,當代人在過去十年來經歷的變化,真的是前所未見嗎?他的答案是否定的。在一六四○年代早期的中國,也就是明朝末期的中國,是一個連「生存條件都被剝奪,平安度日的尊嚴都被否定的時代」,因為「大規模的氣候寒化、疫情與軍事入侵,奪走數以百萬計的人命」。

在一六四○年代早期的中國,也就是明朝末期的中國,是一個連「生存條件都被剝奪,平安度日的尊嚴都被否定的時代」,因為「大規模的氣候寒化、疫情與軍事入侵,奪走數以百萬計的人命」。
圖/unsplash

藏在眼皮下的事實是什麼?小冰期如何發生?

一六四○年代初期的中國發生什麼事?這便是卜正民試圖回答的問題。他反對傳統史學的兩大見解:一者是訴諸人禍,即訴諸當時宮廷內的派系鬥爭,統治階層道德淪喪,導致民不聊生;二者是訴諸十六至十七全球的白銀貿易,即當時從美洲與日本湧入中國的白銀,造成物價波動與社會不安。卜正民認為,訴諸人禍與貿易會讓我們看不見「藏在眼皮底下的事實」:小冰河時期(簡稱小冰期)。

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廣義地說,小冰期是從十四世紀至十九世紀初期的地球寒化現象,氣溫平均掉了攝氏兩度。乍看之下,攝氏兩度的溫差或許微小,但對作物而言,這樣的溫差已經足夠讓作物減少一次收成,或根本無法收成。再者,必須注意,兩度的溫差是「平均」,即可能是極熱與極寒的氣溫交錯變化造就此兩度溫差。這確實也是在小冰期中發生的事。

地球科學家推測,寒冷的氣候讓兩極的冰山範圍擴張,讓海水變得更鹹,也就是變得更重,影響洋流的流動方式,從而牽引了大氣與洋流間的循環。影響所及,所謂「聖嬰-南方震盪現象」(El Niño-Southern Oscillation, ENSO,即傳統上所說的「聖嬰現象」加「反聖嬰現象」)變得格外激烈,乾旱、水災等極端氣候頻傳。不僅如此,地球科學家也指出,小冰河期也是火山活動格外頻繁的時期。火山噴出的煙塵,遮蔽了太陽輻射,更加速了地球的寒化。

地球科學家推測,寒冷的氣候讓兩極的冰山範圍擴張,讓海水變得更鹹,也就是變得更重,影響洋流的流動方式,從而牽引了大氣與洋流間的循環。
圖/unsplash

小冰期的起因為何?目前普遍接受的見解是太陽活動改變。此外,也有研究者指出,這與所謂歐洲人「發現」新大陸有關。受到所謂「哥倫布大交換」的衝擊,美洲原住民大量消失,森林擴張,吸收大量二氧化碳。眾所周知,二氧化碳是溫室氣體;二氧化碳濃度的減低,讓大氣保溫的能力下降,與前述太陽活動與火山噴發的效果耦合,讓寒化成為不可逆的過程。總之,我們現在已經知道,地球是個混沌系統,牽一髮不只動全身,甚至整個身體都會分崩離析。

回到《價崩》這本書。卜正民指出,明朝的存續時間(一三六八至一六四四年)即落在小冰期,並成為明朝覆亡的主因。他將小冰期之於明朝的影響分為六個泥沼期:一、永樂泥淖期(一四○三年至一四○六年)。二、景泰泥淖期(一四五○年至一四五六年)。三、嘉靖泥淖期(一五四四年至一五四五年)。四、萬曆一號泥淖期(一五八六年至一五八九年)。五、萬曆二號泥淖期(一六一五年至一六二○年)。六、崇禎泥淖期(一六三八年至一六四四年)。

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永樂泥淖期欠缺災荒記載,景泰泥淖期以饑荒收尾,嘉靖泥淖期氣候異常乾冷,萬曆一號泥淖期爆發饑荒、洪水、蝗災與大疫,「人民相食,枕籍死亡」;萬曆二號泥淖期的乾旱與水災頻繁,饑荒再度爆發,「朝廷賑濟的請願如潮水湧來」。崇禎泥淖期是明代乃至於「整個千年期間最慘痛的七年」,「米粟踊貴,餓殍載道」。一六四四年四月末,闖王李自成兵臨北京,致書要求崇禎帝歸順。崇禎不從,在命皇后、貴妃與女兒自盡後,他爬上皇居後的煤山,自縊身亡。李自成稱帝後,滿人入關,將中國納入大清國版圖。

不可忽視的幽靈?拔除合理征服者的解釋,明朝滅亡原因還有哪些?

如此的歷史解釋是否會流於環境決定論?卜正民的回答是:「如果環境決定論的幽靈就在門外徘徊,我也不會在分析時將其拒於門外。」那麼,是什麼讓寫出《縱樂的困惑》、《維梅爾的帽子》等名著的歷史學者相信環境的決定作用?答案就是糧價。

卜正民先生像。
圖/wikipedia

以他的話來說,「太陽能與人類需求的關係,是透過糧價調節的。從景泰年間到崇禎年間,糧價在五次環境泥淖其中激增,每一次都把價格多往上推一截,這樣的事實也說服我必須採用氣候史的大框架。」卜正民表示,「一旦經濟體仰賴太陽輻射為能源來源,那麼無論大自然是幽而不顯還是顯而易見,都必然是社會或國家生命力的決定因素。」

在結語「氣候與歷史」中,卜正民再次反駁那些把明朝覆滅推給「失德」的見解。他認為,這種論調是「合理化明清兩朝遞嬗的過程」,且「編出這種敘事並為之背書的,就是征服者」。他強調,「明朝的滅亡固然不能推給災荒糧價,但講述崇禎末年重大危機時不把氣候因素納入考慮,那簡直就像莎士比亞所言,宛如癡人說夢,充滿著喧譁與騷動,卻沒有任何意義。」

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然而,不至於將環境決定論「拒於門外」是一回事,認為社會變遷就此被環境「決定」,又是另一回事。卜正民並不認為,面對氣候因素帶來的種種挑戰,明朝各級官員只能雙手一攤,感嘆天要亡我,不做任何努力。就如其他生活在小冰期的人們一般,卜正民認為,明朝人建設基礎設施、育種、建立制度、開發新科技與控制生育力等;但問題是,一六三○年代晚期的種種災害,並未催出社會的適應力,反倒是摧毀其適應力。

拜此時勃發的火山活動與激烈的聖嬰-南方震盪現象「之賜」,不論是政府還是市場,都變不出糧食。卜正民認為,至少在前五個泥淖期,明朝人還是表現出相當的韌性,努力予以調適。然而,進入崇禎泥淖期後,春夏乾冷,田地龜裂,運河無水。當每公斤的米得需要兩千五百公升的水,而老天爺就是不願意降下一滴雨時,糧食供應體系就此崩潰,連帶把物價與政治體系拖下去陪葬。

是誰忽略了眼皮底下的事實?這段歷史帶給我們什麼警訊?

回到卜正民所稱的「眼皮底下的事實」。我們要問,是誰忽略了這項事實?誰是這對眼皮的擁有者?卜正民的答案有二。一則是以研究社會、政治與環境變遷的人文社會科學研究者。以小冰期的相關研究為例,他表示,當他開始研究明代中國糧價變異與氣候變化之關係時,驚訝地發現,「其他地方的環境史對糧價幾乎不提」。與之對照,精通糧價的歷史研究者,如不是太快地把糧價理解為「公平交易」的指標,便是視之為社會關係的一環,忽略了糧食必得是在特定的環境條件下孕育出來的。

另一個忽略氣候或環境此事實者便是卜正民的同代人,也就是在閱讀這本書的你我。現代人對物價飛漲的關注程度遠比全球暖化、極端氣候與環境破壞來得高;畢竟,前者是切身之痛,後者則相當遙遠,是北極熊與紅毛猩猩的事。
圖/unsplash

另一個忽略氣候或環境此事實者便是卜正民的同代人,也就是在閱讀這本書的你我。現代人對物價飛漲的關注程度遠比全球暖化、極端氣候與環境破壞來得高;畢竟,前者是切身之痛,後者則相當遙遠,是北極熊與紅毛猩猩的事。然而,卜正民的分析告訴我們,即便明代中國離現在相當遙遠,所謂的小冰期至少也是一百五十年以上的事,但物價恐怕還是可作為某種氣候指標。換言之,若人們以關心物價的熱誠來關心環境,面對當代的環境危機,說不定人們多少可找出個解方。

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此外,讓人心生警惕的是,卜正民告訴我們,小冰期多少是個漫長的地球系統變化。小冰期本身並未造成明朝衰亡,是相伴的極端氣候摧毀了明代社會的韌性與調適。他也認為,面對小冰期、火山噴發與聖嬰-南方震盪現象誘發的極端氣候,從後見之明來看,明朝人也做了他們可以做的,但也只多苟延殘喘了七年,且還是生存條件都被剝奪、生活尊嚴都被否定的七年。

那麼,當人類誘發的氣候變遷可能已加劇了聖嬰-南方震盪現象,讓去年(二○二三年)夏天成為有紀錄以來地球最熱的夏天,而極端氣候彷彿成為日常,人類還有多少時間可以調適?如果說明朝多少是被地球系統的正常運作摧毀,當今地球系統的異常,是人類自己造成的,數百年後的歷史學家,在回顧這段歷史時,恐怕無法如卜正民對待明朝人一樣地寬厚,只能說這是咎由自取。諸如此類的思考,都讓《價崩》有了跨越時代的現實意義。

畢竟,明朝人不是外星人,他們跟我們都生活在同一個地球上。

——本文摘自《價崩:氣候危機與大明王朝的終結》,2024 年 05 月,城出版出版,未經同意請勿轉載。

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這裡痛,那裡痛,全部都是壓力惹的禍!揭開纖維肌痛症的成因
研之有物│中央研究院_96
・2021/03/22 ・3906字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 541 ・八年級

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|歐宇甜
  • 美術設計|林洵安

日常壓力會誘發纖維肌痛症

纖維肌痛症 (fibromyalgia) 病患有全身慢性肌肉痠痛,可能伴隨失眠、焦慮和憂鬱等症狀,致病機轉一直是個未解之謎。中央研究院生物醫學科學研究所陳志成研究員與研究團隊,找到纖維肌痛症可能的生理與心理致病機轉和關鍵抑制劑,論文於 2020 年 9 月發表於國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases)。

無藥可醫的纖維肌痛症

「纖維肌痛症 」最常見的症狀是全身肌肉慢性痠痛,伴隨疲勞、失眠、焦慮和憂慮,有時被稱為稍微累一點就全身痠痛的「公主病」。目前醫學對於該病的致病機制並不清楚,病人往往不斷轉診仍找不到明確病因,因此也尚未有專屬用藥,只能先緩解症狀,但效果相當有限。

纖維肌痛症是一種很常見卻又神秘的疼痛病。在成年人中,約有 2 ~ 6% 的人罹患此病,特徵是慢性廣泛性肌肉疼痛,並伴隨疲勞、失眠、焦慮和憂鬱,嚴重影響病人的生活品質,甚至導致失能。圖/iStock

不過臨床上發現,日常生活精神壓力會誘發或加重纖維肌痛症症狀。多數病患的背後都是一段故事,可能有家庭、親友、經濟、工作等各種問題。只是心理壓力和纖維肌痛症到底誰是因、誰是果?背後的致病機制是什麼?「我們必須建立一個可以反應纖維肌痛症的動物模式,以驗證心理壓力與纖維肌痛症的關係。」 陳志成說明。

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在此之前,先來看看痠痛是怎麼引發的呢?

組織酸化誘發痠痛

過去研究認為組織酸化會誘發痠痛。1980 年德國人曾做過人體實驗,直接把酸性物質注射入人體,結果發現真的會引起痛感,而且流速越快、越痛,初步證明酸與痠痛的因果關係。但酸是透過什麼樣的分子機制來刺激痛覺神經,卻一直沒有定論。

陳志成嘗試以此建立纖維肌痛症的動物模式。他們先幫小鼠注射酸鹽水,然後以壓肌肉或用細尼龍線刺激小鼠腳掌,發現小鼠碰到刺激會縮腳,代表的確有「疼痛過敏化」現象,但這疼痛過敏化現象在 24 小時以後會消失不見。但如果五天之內在同樣位置再打一次,就會導致持續約一個月的疼痛過敏化,而且也會發生鏡像性的疼痛,成功符合纖維肌痛症的特徵。

這個小鼠實驗模式提供了一個平台,讓陳志成可以從神經學的分子機制上,深入研究組織酸化如何誘發慢性肌肉疼痛。

我們身上各個組織都有痛覺神經,神經上有許多可被酸給激活的離子通道或受體分子,最重要的包括酸敏性離子通道(ASICs),以及辣椒素受體蛋白 (TRPV1) 等等。陳志成實驗發現,如果以藥物抑制 ASICs 或 TRPV1,五天後再次的肌肉酸化刺激就無法誘發慢性疼痛。但是,如果再次的肌肉酸化刺激發生於第二天,仍會誘發 7 ~ 10 天的疼痛過敏化現象。因此,陳志成推論出,第一次肌肉組織酸化不僅是誘發短暫的疼痛過敏化現象,也讓肌肉痛覺神經產生了可塑性變化,所以五天以內再次肌肉酸化刺激,就足以發展成慢性疼痛。

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我們身上所有組織都有痛覺神經,上面有許多離子通道或是受體分子,分別對應不同來源的痛覺,其中可被酸激活的是酸敏性離子通道(ASICs)以及辣椒素受體蛋白(TRPV1)。圖/研之有物

用噪音製造壓力源

了解痠痛的神經科學分子機制,下一步就是建立心理壓力造成痠痛的動物模式,怎麼做?噪音是好工具!一般的壓力來源很難定量,但是噪音可以換算分貝並以程式設定,比較好掌握。

他們讓小鼠待在籠中,不定時播放尖銳、人耳可能聽不見的超音波噪音,一天重複六次,隔兩天後再連續兩天重覆進行……結果,受到噪音壓力的小鼠,出現了疼痛過敏化現象持續約一個月。「我們發現,關鍵是要有不確定性、間歇性、重複性的壓力刺激,如果是給予短暫的壓力刺激,小鼠並不會出現慢性疼痛過敏化現象。」

此外,一般纖維肌痛症患者常出現共病,像焦慮、憂鬱等情緒問題。他們觀察具有疼痛過敏化現象的小鼠們,焦慮行為也變得明顯:一般健康的小鼠喜歡到處探索、玩耍, 放入十字迷宮時,敢走到兩側開放懸空的部分,但有焦慮行為的小鼠喜歡躲在隱蔽空間、不敢跑出來。

壓力 –> 氧化脂質 –> 疼痛訊號

建立一套動物模式後,接下來他和研究團隊想知道,體內有什麼東西誘發了痠痛?

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他們分析小鼠血液中的脂質,發現小鼠在遭受壓力後,體內有一群特別的脂質被代謝出來。「我們發現到一種氧化脂質 LPC16:0 ,令人眼睛為之一亮!」陳志成說道。原來,幾年前有法國科學家發現這種氧化脂質 LPC16:0 可以專一性的刺激感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道。賓果!全部事情似乎都可以串連在一起了。

經過反覆實驗,致病機轉的輪廓漸漸清楚了!外界的壓力源 (噪音),會導致小鼠體內的氧化壓力上升,造成脂質代謝異常,產生過量的氧化脂質 LPC16:0 ,活化肌肉感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道,造成疼痛過敏化現象,持續刺激下轉變成慢性疼痛。

圖/研之有物 (資料來源|陳志成)

纖維肌痛症療法現曙光

在小鼠身上驗證後,回到纖維肌痛症病人身上觀察:他們體內是不是有比較高的氧化壓力?比較高的異常脂質代謝呢?研究團隊將病患根據症狀嚴重程度分類,一群是全身痛、但症狀比較輕微,一群是全身又痠又痛、症狀比較嚴重,發現全身痠痛症狀嚴重的病人體內的 LPC16:0 特別高,另一組症狀輕微的病患則沒有,兩組之間有明顯的差異。

圖/研之有物 (資料來源|陳志成)

而人體其實本有快速代謝 LPC16:0 的路徑,但在五天內重複刺激,就可能變成慢性痠痛;換句話說,很多纖維肌痛症患者的病因可能是長時間一直受壓力刺激,體內會持續產生氧化脂質 LPC16:0,導致肌肉長期慢性痠痛,「這也能說明一個奇特現象:許多纖維肌痛症病患即使用藥也不見效,但當壓力源去除,像是搬離不幸福的家庭,全身痠痛就可能突然不藥而癒。」陳志成補充。

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研究人員證明氧化脂質 LPC16:0 是引起痠痛感的禍首後,就可以嘗試去阻斷它產生。研究團隊用一種可以抑制這種酵素的藥物–血小板活化因子乙醯水解酵素抑制劑 (platelet-activating factor-acetylhydrolase inhibitor; darapladib),打到小鼠的身上,果真成功降低壓力造成的疼痛反應,此發現已申請國際專利,未來可望運用在纖維肌痛症臨床治療。

纖維肌痛症的神祕面紗,至此終於稍稍揭開!這項重大研究成果於 2020 年 9 月刊登在國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases) 上。不過這只是陳志成痠痛研究的一角。他首創「痠覺理論」,希望能從更深入、全面解答慢性痠痛的成因,尋找更有效的療法。

建立痠覺理論,尋找新一代止痛藥物

何謂痠覺理論?首先,陳志成認為:痠是痠、痛是痛,兩者並不一樣。

這點對華人沒有問題!在臺語詞彙中有痠(SNG)、也有痛,國語詞彙中有又痠又痛、腰痠背痛等,可是在許多國家語言中只有關於疼痛 (PAIN) 的詞彙,沒有單獨提到痠覺的字彙。目前國際上只有對於疼痛的定義,把痠痛視為同一件事,或認為痠只是比較輕微的痛覺。

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但是痠痛成因其實相當複雜,與組織酸化的關係也有待釐清!

比方說,酸可能引起疼痛,但你知道它也有止痛的效果嗎?在上述的小鼠肌肉酸化實驗中,陳志成發現同時抑制 ASIC3 與 TRPV1 ,可抑制酸所誘發的疼痛過敏化現象。但奇怪的是,第二天對於小鼠再次進行肌肉酸化刺激,雖然 ASIC3 與 TRPV1 這次沒被抑制,但小鼠竟完全沒疼痛反應!由此得知:除了 ASIC3 與 TRPV1 之外,還有一個未知、但是很重要的受體參與反應。這個神秘的受體是一個可以止痛的酸敏性受體分子,讓止痛的效果從第一次實驗延續到第二次!

接著,陳志成發現這個受體分子被刺激後,會促使感覺神經末梢釋放重要的神經傳導物質–物質 P。他認為:當痛覺神經被刺激後,在肌肉端的神經末梢會釋放物質 P,物質 P 會抑制神經活性,達成止痛作用,宛如痠痛的煞車系統。陳志成隨即抑制物質 P ,果然一次肌肉組織酸化就足以誘發慢性疼痛,讓小鼠無止盡痛下去。

那麼,問題來了!既然酸可以誘發疼痛、又可止痛,那麼痠痛病人到底是抱怨痠,還是痛呢?痠顯然不只是一種輕微的痛覺這麼簡單!這個「酸止痛」的神奇現象,提供了痠與痛的另類思考,物質 P 也可能成為新一代的止痛藥物。

「我現在就像一個傳教士,必須努力說服大家,痠與痛不一樣!我也跟語言學家合作,了解其他國家的相關詞彙,希望不久後可以將痠覺清楚定義出來。」唯有正視痠痛的不同,分別了解痠、痛背後各自的分子病理機制,才能發展更有效的止痛或止痠療法,嘉惠更多受到慢性痠痛折磨的病患。

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陳志成自許像一個傳教士,努力建立痠覺理論,並跟語言學家合作,希望不久後可以將痠覺清楚定義出來,進一步找出痠與痛的不同分子機制,發展更有效的止痠與止痛療法。圖/研之有物

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook