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2016諾貝爾生醫獎:細胞自噬和大隅良典的酵母菌

李紀潔、羅鴻
・2016/10/04 ・2032字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 563 ・九年級

編譯/李紀潔、羅鴻|陽明大學基因體科學研究所畢業生

2016諾貝爾獎生醫獎

2016 年諾貝爾獎隆重登場,這一次生理醫學獎頒給發現「細胞自噬」機制(autophagy)的大隅良典(Yoshinori Ohsumi)教授。究竟東京工業大學(Tokyo Institute of Technology)的大隅良典怎麼發現這樣的機制,而這個機制又有什麼意義,且待我們一一說明白。

把自己回收再利用也是一件重要的事

簡單來說,「細胞自噬」是細胞對於自己的胞器進行分解、回收的機制。它的英文 Autophagy 來自於希臘語的「自我(self-)」和「吃(eat)」兩字的結合,因此也可以說 Autophagy 就是「自食」的過程。

或許你覺得很奇怪,細胞是有沒有這麼餓,為什麼非要自己吃自己?但其實這樣的分解過程對於細胞的生存也是一件很重要的事情。

在 1950 年中期,科學家發現一個新的特化胞器內含可以分解蛋白質,醣類和脂肪的酵素。在 1960 年代,科學家進一步發現這是細胞內部會用自己的膜,捲縮成小型袋狀囊泡,並將細胞自己的一小部份胞器包裹其內。現今我們稱這種袋狀物為溶酶體(lysosome),而溶酶體內所含的分解酵素會將胞器分解、摧毀,而這些物質同時被細胞回收再行利用。

細胞自噬過程示意圖。圖/By Cheung and Ip - Molecular Brain, Biomed Central, CC BY 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=10014352
細胞自噬過程示意圖。圖/By Cheung and Ip – Molecular Brain, Biomed Central, CC BY 3.0, wikimedia commons

只不過,科學家就開始懷疑這些胞器要被送到特定的區域,勢必經過一些運送過程,因此他們推論細胞擁有將傳遞大型物質到溶酶體內的機制。透過生化分析及顯微鏡的觀察,科學家證實有一種新的囊泡可以將細胞內的物質送達溶酶體,讓它們被降解。研究這個機制的比利時科學家克里斯汀.德.迪夫(Christian de Duve)命名此囊泡為細胞自噬小體(autophagosome),也將這個過程命名為細胞自噬(autophagy),他也因此在 1974 年獲頒諾貝爾生醫獎。

到了 1970 及 80 年代科學家專注於了解另一套蛋白質降解的系統——蛋白酶體(proteasome)。阿龍.切哈諾沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆.赫什科(Avram Hershko)及歐文.羅斯(Irwin Rose)因發現泛素化蛋白質降解(ubiquitination)而獲得 2004 年諾貝爾化學獎。雖然蛋白酶體能有效的依序降解單一的蛋白質,但此現象仍無法解釋細胞如何清除巨大的蛋白質複合體和壞掉的胞器。

細胞自噬是否為這個問題的關鍵答案?如果是,其背後的機制又是什麼呢?

大隅良典與他的酵母菌

圖/By 大臣官房人事課 - 平成27年度 文化功労者:文部科学省, CC BY 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=52028935
圖/By 大臣官房人事課 – 平成27年度 文化功労者:文部科学省, CC BY 4.0, wikimedia commons

這時就得請到 2016 年的諾貝爾獎得主大隅良典教授,以及重要的研究主角酵母菌出場了!大隅良典教授在 1988 年他開始經營實驗室後,專注在研究酵母菌中負責降解蛋白質的液泡,而這個機制就相當於人體中的溶酶體。對於研究人員來說,比人體細胞更容易操作的酵母菌,時常被用來模擬人類的細胞,藉此找出參與複雜細胞途徑的基因。

But,人生最怕遇到這個 but,大隅良典雖然想用酵母菌來幫助他了解細胞自噬的過程,不過他卻發現酵母菌太小了,小到它們的內部構造不易在顯微鏡下觀察,根本無法確定細胞自噬是否存在此生物中。

他想來想去,如果不能直接觀察,那麼有沒有其他方法能間接證明細胞中真的有降解的機制?終於他想到一個方法——如果他能阻止降解,當細胞自噬被啟動時,細胞自噬小體便會累積在液泡內,便可利用顯微鏡來觀察。於是,他培養了一群缺乏液泡降解酵素的突變酵母菌,同時利用飢餓來引發細胞自噬的產生。

成果十分驚人!液泡在幾個小時內充滿了沒有被降解的小囊泡,而這些囊泡們就是細胞自噬小體。大隅良典的實驗成功證明了酵母菌內存在細胞自噬,更重要的是,他現在擁有可以分析並找出細胞自噬關鍵基因的方法了,並 1992 年發表了這個重大的突破。

在酵母菌中分析了細胞自噬的機制後,仍有個問題存在。其他的生物體是否也有類似的機制去調控呢?很快地,我們便知道了在我們的細胞中存在著幾乎一致的機制。而且我們現在有了可以探討在人類中細胞自噬重要性的工具。

如果沒有細胞自噬,可能就沒有這些研究

多虧了大隅良典和其他人的研究,我們現在知道細胞自噬利用清除和回收細胞內的物質機制,去調控重要的生理功能。細胞自噬快速地提供細胞能量來源和提供新合成所需的材料,因此在飢餓或是其他壓力底下,細胞自噬顯得格外重要。除此之外,細胞自噬也能夠清除入侵細胞的細菌和病毒;參與在發育和細胞分化中。細胞也能利用這樣的機制來清除老化時受損的胞器與蛋白質,是細胞品質管控的中樞。

細胞自噬若受到干擾,可能會導致帕金森氏症、第二型糖尿病和其他在老年好發的疾病。細胞自噬基因的突變亦可能會造成遺傳疾病。而不正常的細胞自噬機制也與癌症有關。如今有許多研究正在研發以細胞自噬為標的的藥物以對抗許多的疾病。

細胞自噬發現至今 50 年了,但其在生醫領域的重要性奠定於大隅良典在 1990 年代時期的重大突破。恭喜大隅良典獲得了 2016 年的諾貝爾生醫獎。

本文編譯自諾貝爾獎官網:


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李紀潔、羅鴻
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來自陽明大學基科所的畢業生,喜歡神經科學、遺傳和演化的企鵝狂熱二人組。本來對科普寫作毫無興趣,在大學老師強烈遊說之下仍然無動於衷,畢業後卻意外開始在泛科學寫科普文章。興趣分別是畫畫和魔術方塊。目前兩人都在德國攻讀神經科學博士,分別專攻老化和神經再生、電生理和動物行為。


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好發於年輕人及長者——「何杰金氏淋巴瘤」,新型標靶藥物提升治療成效、降低副作用

careonline_96
・2022/05/17 ・1890字 ・閱讀時間約 3 分鐘

惡性淋巴瘤每年新增病例將近三千人,其中何杰金氏淋巴瘤佔約 10%,治療以化療為主,但以年長患者為例,除了必須承受一定的副作用,可能導致治療中斷外,更需要留意肺纖維化、肺毒性等不可逆的影響。對何杰氏淋巴瘤患者而言,在一線選擇療效好且副作用較小的治療方式,一直是治療上努力的目標,今年通過健保擴大給付用於一線治療的新型抗體藥物複合體標靶藥物,不僅能提升何杰金氏淋巴瘤患者治療成效、大幅降低副作用困擾,並減輕患者經濟負擔,對患者而言是一大福音。

何杰金氏淋巴瘤,好發族群較特殊

惡性淋巴瘤每年新增病例將近三千人,且人數逐年上升中,淋巴瘤初步分為何杰金氏淋巴瘤與非何杰金氏淋巴瘤,兩者的比率約為一比九;其中又以何杰金氏淋巴瘤的好發族群最為特殊,發生率高峰分別落在二十至三十五歲年輕族群,以及六十至七十歲以上長者共兩大族群。

臺中榮民總醫院血液腫瘤科滕傑林醫師表示,何杰金氏淋巴瘤病程發展較非何杰金氏淋巴瘤來得緩慢,頸部淋巴結腫大是主要特徵,若腫塊摸起來較硬、且不痛也不太會移動,則須特別留意,並建議患者進行切片做最終確認。至於常見的發燒、體重減輕、莫名發癢等症狀,則較常在非何杰金氏淋巴瘤患者身上發生。

不可逆的肺部纖維化,化療最令人擔心的副作用

「可以治好嗎?藥物會有副作用?」被宣布罹癌的患者不只緊張,更擔心治療成效及副作用。滕傑林醫師補充,何杰金氏淋巴瘤的治癒率相對較高,但以主流的化學治療為例,副作用幾乎很難完全避免,常見如:白血球低下、噁心、嘔吐以及掉髮;而其中最需要擔心的,則是需要長期觀察因副作用而產生對肺部的影響,像是肺部纖維化及肺毒性等,雖然臨床上不常碰到,但一旦發生在患者身上便無法逆轉,也將造成不可彌補的傷害。

新型抗體藥物複合體標靶藥物,提升治療成效、降低副作用

由於何杰金氏淋巴瘤年長患者的身體耐受度較低,常因無法承受標準劑量化療的副作用而容易導致治療中斷,新型藥物抗體複合體標靶藥物的出現,將有效改善過往治療的困境。

根據研究指出,新型標靶治療提前於一線使用,相較於傳統化療的五年疾病無惡化存活比率提升近一成,治療成效顯著優異且穩定,並減輕以往化療可能會有的藥物毒性,提供患者有力的治療新選擇。此外,新型標靶藥物更於今年初擴大健保給付晚期何杰金氏淋巴瘤患者於一線使用,嘉惠許多患者獲得創新治療,減輕不少家庭的經濟負擔。

滕傑林醫師進一步說明,新型藥物抗體複合體標靶藥物就像一顆包了藥的"精靈炸彈",前端接上 CD30 標靶,會附著在有 CD30 表現的癌細胞表面,藉此精準殲滅癌細胞,避免發生化療可能對患者產生全身性影響,傷害正常細胞。

治癒率高、治療選擇多,病人勿輕言放棄

一名六十多歲罹患何杰金氏淋巴瘤的女性患者,最初接受傳統化療經歷白血球下降、掉髮等副作用,好不容易撐過來,卻成為少數復發的病人,心情也因此極為低落。經醫生的建議下,患者決定再給自己第二次機會,改用新型藥物抗體複合體標靶藥物治療後,至今兩年多的時間內皆無復發狀況,之前化療導致的掉髮也已消失,整體健康狀況維持得相當不錯,患者也重拾原本的生活步調。

「如果人生終究會得到一種癌症,何杰金氏淋巴瘤不是一個壞的選擇,因為它是治癒率極高的癌症」,滕傑林醫師分享自己平時會這樣跟病人說明,他也強調現在有新型 CD30 標靶治療能提高治癒機會,無論用在一線或復發患者,都能發揮良好的治療效果,再加上目前健保已逐漸擴大給付條件,呼籲患者千萬不要放棄,積極面對才是戰勝這場抗癌比賽的不二法門。


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