2016諾貝爾生醫獎：細胞自噬和大隅良典的酵母菌

編譯／李紀潔、羅鴻｜陽明大學基因體科學研究所畢業生

2016 年諾貝爾獎隆重登場，這一次生理醫學獎頒給發現「細胞自噬」機制（autophagy）的大隅良典（Yoshinori Ohsumi）教授。究竟東京工業大學（Tokyo Institute of Technology）的大隅良典怎麼發現這樣的機制，而這個機制又有什麼意義，且待我們一一說明白。

把自己回收再利用也是一件重要的事

簡單來說，「細胞自噬」是細胞對於自己的胞器進行分解、回收的機制。它的英文 Autophagy 來自於希臘語的「自我（self-）」和「吃（eat）」兩字的結合，因此也可以說 Autophagy 就是「自食」的過程。

或許你覺得很奇怪，細胞是有沒有這麼餓，為什麼非要自己吃自己？但其實這樣的分解過程對於細胞的生存也是一件很重要的事情。

在 1950 年中期，科學家發現一個新的特化胞器內含可以分解蛋白質，醣類和脂肪的酵素。在 1960 年代，科學家進一步發現這是細胞內部會用自己的膜，捲縮成小型袋狀囊泡，並將細胞自己的一小部份胞器包裹其內。現今我們稱這種袋狀物為溶酶體（lysosome），而溶酶體內所含的分解酵素會將胞器分解、摧毀，而這些物質同時被細胞回收再行利用。

細胞自噬過程示意圖。圖／By Cheung and Ip – Molecular Brain, Biomed Central, CC BY 3.0, wikimedia commons

只不過，科學家就開始懷疑這些胞器要被送到特定的區域，勢必經過一些運送過程，因此他們推論細胞擁有將傳遞大型物質到溶酶體內的機制。透過生化分析及顯微鏡的觀察，科學家證實有一種新的囊泡可以將細胞內的物質送達溶酶體，讓它們被降解。研究這個機制的比利時科學家克里斯汀．德．迪夫（Christian de Duve）命名此囊泡為細胞自噬小體（autophagosome），也將這個過程命名為細胞自噬（autophagy），他也因此在 1974 年獲頒諾貝爾生醫獎。

到了 1970 及 80 年代科學家專注於了解另一套蛋白質降解的系統——蛋白酶體（proteasome）。阿龍．切哈諾沃（Aaron Ciechanover）、阿夫拉姆．赫什科（Avram Hershko）及歐文．羅斯（Irwin Rose）因發現泛素化蛋白質降解（ubiquitination）而獲得 2004 年諾貝爾化學獎。雖然蛋白酶體能有效的依序降解單一的蛋白質，但此現象仍無法解釋細胞如何清除巨大的蛋白質複合體和壞掉的胞器。

細胞自噬是否為這個問題的關鍵答案？如果是，其背後的機制又是什麼呢？

大隅良典與他的酵母菌

圖／By 大臣官房人事課 – 平成27年度　文化功労者：文部科学省, CC BY 4.0, wikimedia commons

這時就得請到 2016 年的諾貝爾獎得主大隅良典教授，以及重要的研究主角酵母菌出場了！大隅良典教授在 1988 年他開始經營實驗室後，專注在研究酵母菌中負責降解蛋白質的液泡，而這個機制就相當於人體中的溶酶體。對於研究人員來說，比人體細胞更容易操作的酵母菌，時常被用來模擬人類的細胞，藉此找出參與複雜細胞途徑的基因。

But，人生最怕遇到這個 but，大隅良典雖然想用酵母菌來幫助他了解細胞自噬的過程，不過他卻發現酵母菌太小了，小到它們的內部構造不易在顯微鏡下觀察，根本無法確定細胞自噬是否存在此生物中。

他想來想去，如果不能直接觀察，那麼有沒有其他方法能間接證明細胞中真的有降解的機制？終於他想到一個方法——如果他能阻止降解，當細胞自噬被啟動時，細胞自噬小體便會累積在液泡內，便可利用顯微鏡來觀察。於是，他培養了一群缺乏液泡降解酵素的突變酵母菌，同時利用飢餓來引發細胞自噬的產生。

成果十分驚人！液泡在幾個小時內充滿了沒有被降解的小囊泡，而這些囊泡們就是細胞自噬小體。大隅良典的實驗成功證明了酵母菌內存在細胞自噬，更重要的是，他現在擁有可以分析並找出細胞自噬關鍵基因的方法了，並 1992 年發表了這個重大的突破。

在酵母菌中分析了細胞自噬的機制後，仍有個問題存在。其他的生物體是否也有類似的機制去調控呢？很快地，我們便知道了在我們的細胞中存在著幾乎一致的機制。而且我們現在有了可以探討在人類中細胞自噬重要性的工具。

如果沒有細胞自噬，可能就沒有這些研究

多虧了大隅良典和其他人的研究，我們現在知道細胞自噬利用清除和回收細胞內的物質機制，去調控重要的生理功能。細胞自噬快速地提供細胞能量來源和提供新合成所需的材料，因此在飢餓或是其他壓力底下，細胞自噬顯得格外重要。除此之外，細胞自噬也能夠清除入侵細胞的細菌和病毒；參與在發育和細胞分化中。細胞也能利用這樣的機制來清除老化時受損的胞器與蛋白質，是細胞品質管控的中樞。

細胞自噬若受到干擾，可能會導致帕金森氏症、第二型糖尿病和其他在老年好發的疾病。細胞自噬基因的突變亦可能會造成遺傳疾病。而不正常的細胞自噬機制也與癌症有關。如今有許多研究正在研發以細胞自噬為標的的藥物以對抗許多的疾病。

細胞自噬發現至今 50 年了，但其在生醫領域的重要性奠定於大隅良典在 1990 年代時期的重大突破。恭喜大隅良典獲得了 2016 年的諾貝爾生醫獎。

本文編譯自諾貝爾獎官網：

• The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016