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2016諾貝爾生醫獎:細胞自噬和大隅良典的酵母菌

李紀潔、羅鴻
・2016/10/04 ・2032字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 563 ・九年級

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編譯/李紀潔、羅鴻|陽明大學基因體科學研究所畢業生

2016諾貝爾獎生醫獎

2016 年諾貝爾獎隆重登場,這一次生理醫學獎頒給發現「細胞自噬」機制(autophagy)的大隅良典(Yoshinori Ohsumi)教授。究竟東京工業大學(Tokyo Institute of Technology)的大隅良典怎麼發現這樣的機制,而這個機制又有什麼意義,且待我們一一說明白。

把自己回收再利用也是一件重要的事

簡單來說,「細胞自噬」是細胞對於自己的胞器進行分解、回收的機制。它的英文 Autophagy 來自於希臘語的「自我(self-)」和「吃(eat)」兩字的結合,因此也可以說 Autophagy 就是「自食」的過程。

或許你覺得很奇怪,細胞是有沒有這麼餓,為什麼非要自己吃自己?但其實這樣的分解過程對於細胞的生存也是一件很重要的事情。

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在 1950 年中期,科學家發現一個新的特化胞器內含可以分解蛋白質,醣類和脂肪的酵素。在 1960 年代,科學家進一步發現這是細胞內部會用自己的膜,捲縮成小型袋狀囊泡,並將細胞自己的一小部份胞器包裹其內。現今我們稱這種袋狀物為溶酶體(lysosome),而溶酶體內所含的分解酵素會將胞器分解、摧毀,而這些物質同時被細胞回收再行利用。

細胞自噬過程示意圖。圖/By Cheung and Ip - Molecular Brain, Biomed Central, CC BY 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=10014352
細胞自噬過程示意圖。圖/By Cheung and Ip – Molecular Brain, Biomed Central, CC BY 3.0, wikimedia commons

只不過,科學家就開始懷疑這些胞器要被送到特定的區域,勢必經過一些運送過程,因此他們推論細胞擁有將傳遞大型物質到溶酶體內的機制。透過生化分析及顯微鏡的觀察,科學家證實有一種新的囊泡可以將細胞內的物質送達溶酶體,讓它們被降解。研究這個機制的比利時科學家克里斯汀.德.迪夫(Christian de Duve)命名此囊泡為細胞自噬小體(autophagosome),也將這個過程命名為細胞自噬(autophagy),他也因此在 1974 年獲頒諾貝爾生醫獎。

到了 1970 及 80 年代科學家專注於了解另一套蛋白質降解的系統——蛋白酶體(proteasome)。阿龍.切哈諾沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆.赫什科(Avram Hershko)及歐文.羅斯(Irwin Rose)因發現泛素化蛋白質降解(ubiquitination)而獲得 2004 年諾貝爾化學獎。雖然蛋白酶體能有效的依序降解單一的蛋白質,但此現象仍無法解釋細胞如何清除巨大的蛋白質複合體和壞掉的胞器。

細胞自噬是否為這個問題的關鍵答案?如果是,其背後的機制又是什麼呢?

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大隅良典與他的酵母菌

圖/By 大臣官房人事課 - 平成27年度 文化功労者:文部科学省, CC BY 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=52028935
圖/By 大臣官房人事課 – 平成27年度 文化功労者:文部科学省, CC BY 4.0, wikimedia commons

這時就得請到 2016 年的諾貝爾獎得主大隅良典教授,以及重要的研究主角酵母菌出場了!大隅良典教授在 1988 年他開始經營實驗室後,專注在研究酵母菌中負責降解蛋白質的液泡,而這個機制就相當於人體中的溶酶體。對於研究人員來說,比人體細胞更容易操作的酵母菌,時常被用來模擬人類的細胞,藉此找出參與複雜細胞途徑的基因。

But,人生最怕遇到這個 but,大隅良典雖然想用酵母菌來幫助他了解細胞自噬的過程,不過他卻發現酵母菌太小了,小到它們的內部構造不易在顯微鏡下觀察,根本無法確定細胞自噬是否存在此生物中。

他想來想去,如果不能直接觀察,那麼有沒有其他方法能間接證明細胞中真的有降解的機制?終於他想到一個方法——如果他能阻止降解,當細胞自噬被啟動時,細胞自噬小體便會累積在液泡內,便可利用顯微鏡來觀察。於是,他培養了一群缺乏液泡降解酵素的突變酵母菌,同時利用飢餓來引發細胞自噬的產生。

成果十分驚人!液泡在幾個小時內充滿了沒有被降解的小囊泡,而這些囊泡們就是細胞自噬小體。大隅良典的實驗成功證明了酵母菌內存在細胞自噬,更重要的是,他現在擁有可以分析並找出細胞自噬關鍵基因的方法了,並 1992 年發表了這個重大的突破。

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在酵母菌中分析了細胞自噬的機制後,仍有個問題存在。其他的生物體是否也有類似的機制去調控呢?很快地,我們便知道了在我們的細胞中存在著幾乎一致的機制。而且我們現在有了可以探討在人類中細胞自噬重要性的工具。

如果沒有細胞自噬,可能就沒有這些研究

多虧了大隅良典和其他人的研究,我們現在知道細胞自噬利用清除和回收細胞內的物質機制,去調控重要的生理功能。細胞自噬快速地提供細胞能量來源和提供新合成所需的材料,因此在飢餓或是其他壓力底下,細胞自噬顯得格外重要。除此之外,細胞自噬也能夠清除入侵細胞的細菌和病毒;參與在發育和細胞分化中。細胞也能利用這樣的機制來清除老化時受損的胞器與蛋白質,是細胞品質管控的中樞。

細胞自噬若受到干擾,可能會導致帕金森氏症、第二型糖尿病和其他在老年好發的疾病。細胞自噬基因的突變亦可能會造成遺傳疾病。而不正常的細胞自噬機制也與癌症有關。如今有許多研究正在研發以細胞自噬為標的的藥物以對抗許多的疾病。

細胞自噬發現至今 50 年了,但其在生醫領域的重要性奠定於大隅良典在 1990 年代時期的重大突破。恭喜大隅良典獲得了 2016 年的諾貝爾生醫獎。

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本文編譯自諾貝爾獎官網:

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李紀潔、羅鴻
13 篇文章 ・ 3 位粉絲
來自陽明大學基科所的畢業生,喜歡神經科學、遺傳和演化的企鵝狂熱二人組。本來對科普寫作毫無興趣,在大學老師強烈遊說之下仍然無動於衷,畢業後卻意外開始在泛科學寫科普文章。興趣分別是畫畫和魔術方塊。目前兩人都在德國攻讀神經科學博士,分別專攻老化和神經再生、電生理和動物行為。

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拆解邊緣AI熱潮:伺服器如何提供穩固的運算基石?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/05/21 ・5071字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文與 研華科技 合作,泛科學企劃執行。

每次 NVIDIA 執行長黃仁勳公開發言,總能牽動整個 AI 產業的神經。然而,我們不妨設想一個更深層的問題——如今的 AI 幾乎都倚賴網路連線,那如果哪天「網路斷了」,會發生什麼事?

想像你正在自駕車打個盹,系統突然警示:「網路連線中斷」,車輛開始偏離路線,而前方竟是萬丈深谷。又或者家庭機器人被駭,開始暴走跳舞,甚至舉起刀具向你走來。

這會是黃仁勳期待的未來嗎?當然不是!也因為如此,「邊緣 AI」成為業界關注重點。不靠雲端,AI 就能在現場即時反應,不只更安全、低延遲,還能讓數據當場變現,不再淪為沉沒成本。

什麼是邊緣 AI ?

邊緣 AI,乍聽之下,好像是「孤單站在角落的人工智慧」,但事實上,它正是我們身邊最可靠、最即時的親密數位夥伴呀。

當前,像是企業、醫院、學校內部的伺服器,個人電腦,甚至手機等裝置,都可以成為「邊緣節點」。當數據在這些邊緣節點進行運算,稱為邊緣運算;而在邊緣節點上運行 AI ,就被稱為邊緣 AI。簡單來說,就是將原本集中在遠端資料中心的運算能力,「搬家」到更靠近數據源頭的地方。

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那麼,為什麼需要這樣做?資料放在雲端,集中管理不是更方便嗎?對,就是不好。

當數據在這些邊緣節點進行運算,稱為邊緣運算;而在邊緣節點上運行 AI ,就被稱為邊緣 AI。/ 圖片來源:MotionArray

第一個不好是物理限制:「延遲」。
即使光速已經非常快,數據從你家旁邊的路口傳到幾千公里外的雲端機房,再把分析結果傳回來,中間還要經過各種網路節點轉來轉去…這樣一來一回,就算只是幾十毫秒的延遲,對於需要「即刻反應」的 AI 應用,比如說工廠裡要精密控制的機械手臂、或者自駕車要判斷路況時,每一毫秒都攸關安全與精度,這點延遲都是無法接受的!這是物理距離與網路架構先天上的限制,無法繞過去。

第二個挑戰,是資訊科學跟工程上的考量:「頻寬」與「成本」。
你可以想像網路頻寬就像水管的粗細。隨著高解析影像與感測器數據不斷來回傳送,湧入的資料數據量就像超級大的水流,一下子就把水管塞爆!要避免流量爆炸,你就要一直擴充水管,也就是擴增頻寬,然而這樣的基礎建設成本是很驚人的。如果能在邊緣就先處理,把重要資訊「濃縮」過後再傳回雲端,是不是就能減輕頻寬負擔,也能節省大量費用呢?

第三個挑戰:系統「可靠性」與「韌性」。
如果所有運算都仰賴遠端的雲端時,一旦網路不穩、甚至斷線,那怎麼辦?很多關鍵應用,像是公共安全監控或是重要設備的預警系統,可不能這樣「看天吃飯」啊!邊緣處理讓系統更獨立,就算暫時斷線,本地的 AI 還是能繼續運作與即時反應,這在工程上是非常重要的考量。

所以你看,邊緣運算不是科學家們沒事找事做,它是順應數據特性和實際應用需求,一個非常合理的科學與工程上的最佳化選擇,是我們想要抓住即時數據價值,非走不可的一條路!

邊緣 AI 的實戰魅力:從工廠到倉儲,再到你的工作桌

知道要把 AI 算力搬到邊緣了,接下來的問題就是─邊緣 AI 究竟強在哪裡呢?它強就強在能夠做到「深度感知(Deep Perception)」!

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所謂深度感知,並非僅僅是對數據進行簡單的加加減減,而是透過如深度神經網路這類複雜的 AI 模型,從原始數據裡面,去「理解」出更高層次、更具意義的資訊。

研華科技為例,旗下已有多項邊緣 AI 的實戰應用。以工業瑕疵檢測為例,利用物件偵測模型,快速將工業產品中的瑕疵挑出來,而且由於 AI 模型可以使用同一套參數去檢測,因此品管上能達到一致性,減少人為疏漏。尤其在高產能工廠中,檢測速度必須快、狠、準。研華這套 AI 系統每分鐘最高可處理 8,000 件產品,替工廠節省大量人力,同時確保品質穩定。這樣的效能來自於一台僅有膠囊咖啡機大小的邊緣設備—IPC-240。

這樣的效能來自於一台僅有膠囊咖啡機大小的邊緣設備—IPC-240。/ 圖片提供:研華科技

此外,在智慧倉儲場域,研華與威剛合作,研華與威剛聯手合作,在 MIC-732AO 伺服器上搭載輝達的 Nova Orin 開發平台,打造倉儲系統的 AMR(Autonomous Mobile Robot) 自走車。這跟過去在倉儲系統中使用的自動導引車 AGV 技術不一樣,AMR 不需要事先規劃好路線,靠著感測器偵測,就能輕鬆避開障礙物,識別路線,並且將貨物載到指定地點存放。

當然,還有語言模型的應用。例如結合檢索增強生成 ( RAG ) 跟上下文學習 ( in-context learning ),除了可以做備忘錄跟排程規劃以外,還能將實務上碰到的問題記錄下來,等到之後碰到類似的問題時,就能詢問 AI 並得到解答。

你或許會問,那為什麼不直接使用 ChatGPT 就好了?其實,對許多企業來說,內部資料往往具有高度機密性與商業價值,有些場域甚至連手機都禁止員工帶入,自然無法將資料上傳雲端。對於重視資安,又希望運用 AI 提升效率的企業與工廠而言,自行部署大型語言模型(self-hosted LLM)才是理想選擇。而這樣的應用,並不需要龐大的設備。研華的 SKY-602E3 塔式 GPU 伺服器,體積僅如後背包大小,卻能輕鬆支援語言模型的運作,實現高效又安全的 AI 解決方案。

但問題也接著浮現:要在這麼小的設備上跑大型 AI 模型,會不會太吃資源?這正是目前 AI 領域最前沿、最火熱的研究方向之一:如何幫 AI 模型進行「科學瘦身」,又不減智慧。接下來,我們就來看看科學家是怎麼幫 AI 減重的。

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語言模型瘦身術之一:量化(Quantization)—用更精簡的數位方式來表示知識

當硬體資源有限,大模型卻越來越龐大,「幫模型減肥」就成了邊緣 AI 的重要課題。這其實跟圖片壓縮有點像:有些畫面細節我們肉眼根本看不出來,刪掉也不影響整體感覺,卻能大幅減少檔案大小。

模型量化的原理也是如此,只不過對象是模型裡面的參數。這些參數原先通常都是以「浮點數」表示,什麼是浮點數?其實就是你我都熟知的小數。舉例來說,圓周率是個無窮不循環小數,唸下去就會是3.141592653…但實際運算時,我們常常用 3.14 或甚至直接用 3,也能得到夠用的結果。降低模型參數中浮點數的精度就是這個意思! 

然而,量化並不是那麼容易的事情。而且實際上,降低精度多少還是會影響到模型表現的。因此在設計時,工程師會精密調整,確保效能在可接受範圍內,達成「瘦身不減智」的目標。

當硬體資源有限,大模型卻越來越龐大,「幫模型減肥」就成了邊緣 AI 的重要課題。/ 圖片來源:MotionArray

模型剪枝(Model Pruning)—基於重要性的結構精簡

建立一個 AI 模型,其實就是在搭建一整套類神經網路系統,並訓練類神經元中彼此關聯的參數。然而,在這麼多參數中,總會有一些參數明明佔了一個位置,卻對整體模型沒有貢獻。既然如此,不如果斷將這些「冗餘」移除。

這就像種植作物的時候,總會雜草叢生,但這些雜草並不是我們想要的作物,這時候我們就會動手清理雜草。在語言模型中也會有這樣的雜草存在,而動手去清理這些不需要的連結參數或神經元的技術,就稱為 AI 模型的模型剪枝(Model Pruning)。

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模型剪枝的效果,大概能把100變成70這樣的程度,說多也不是太多。雖然這樣的縮減對於提升效率已具幫助,但若我們要的是一個更小幾個數量級的模型,僅靠剪枝仍不足以應對。最後還是需要從源頭著手,採取更治本的方法:一開始就打造一個很小的模型,並讓它去學習大模型的知識。這項技術被稱為「知識蒸餾」,是目前 AI 模型壓縮領域中最具潛力的方法之一。

知識蒸餾(Knowledge Distillation)—讓小模型學習大師的「精髓」

想像一下,一位經驗豐富、見多識廣的老師傅,就是那個龐大而強悍的 AI 模型。現在,他要培養一位年輕學徒—小型 AI 模型。與其只是告訴小型模型正確答案,老師傅 (大模型) 會更直接傳授他做判斷時的「思考過程」跟「眉角」,例如「為什麼我會這樣想?」、「其他選項的可能性有多少?」。這樣一來,小小的學徒模型,用它有限的「腦容量」,也能學到老師傅的「智慧精髓」,表現就能大幅提升!這是一種很高級的訓練技巧,跟遷移學習有關。

舉個例子,當大型語言模型在收到「晚餐:鳳梨」這組輸入時,它下一個會接的詞語跟機率分別為「炒飯:50%,蝦球:30%,披薩:15%,汁:5%」。在知識蒸餾的過程中,它可以把這套機率表一起教給小語言模型,讓小語言模型不必透過自己訓練,也能輕鬆得到這個推理過程。如今,許多高效的小型語言模型正是透過這項技術訓練而成,讓我們得以在資源有限的邊緣設備上,也能部署愈來愈強大的小模型 AI。

但是!即使模型經過了這些科學方法的優化,變得比較「苗條」了,要真正在邊緣環境中處理如潮水般湧現的資料,並且高速、即時、穩定地運作,仍然需要一個夠強的「引擎」來驅動它們。也就是說,要把這些經過科學千錘百鍊、但依然需要大量計算的 AI 模型,真正放到邊緣的現場去發揮作用,就需要一個強大的「硬體平台」來承載。

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邊緣 AI 的強心臟:SKY-602E3 的三大關鍵

像研華的 SKY-602E3 塔式 GPU 伺服器,就是扮演「邊緣 AI 引擎」的關鍵角色!那麼,它到底厲害在哪?

一、核心算力
它最多可安裝 4 張雙寬度 GPU 顯示卡。為什麼 GPU 這麼重要?因為 GPU 的設計,天生就擅長做「平行計算」,這正好就是 AI 模型裡面那種海量數學運算最需要的!

你想想看,那麼多數據要同時處理,就像要請一大堆人同時算數學一樣,GPU 就是那個最有效率的工具人!而且,有多張 GPU,代表可以同時跑更多不同的 AI 任務,或者處理更大流量的數據。這是確保那些科學研究成果,在邊緣能真正「跑起來」、「跑得快」、而且「能同時做更多事」的物理基礎!

二、工程適應性——塔式設計。
邊緣環境通常不是那種恆溫恆濕的標準機房,有時是在工廠角落、辦公室一隅、或某個研究實驗室。這種塔式的機箱設計,體積相對緊湊,散熱空間也比較好(這對高功耗的 GPU 很重要!),部署起來比傳統機架式伺服器更有彈性。這就是把高性能計算,進行「工程化」,讓它能適應台灣多樣化的邊緣應用場景。

三、可靠性
SKY-602E3 用的是伺服器等級的主機板、ECC 糾錯記憶體、還有備援電源供應器等等。這些聽起來很硬的規格,背後代表的是嚴謹的工程可靠性設計。畢竟在邊緣現場,系統穩定壓倒一切!你總不希望 AI 分析跑到一半就掛掉吧?這些設計確保了部署在現場的 AI 系統,能夠長時間、穩定地運作,把實驗室裡的科學成果,可靠地轉化成實際的應用價值。

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研華的 SKY-602E3 塔式 GPU 伺服器,體積僅如後背包大小,卻能輕鬆支援語言模型的運作,實現高效又安全的 AI 解決方案。/ 圖片提供:研華科技

台灣製造 × 在地智慧:打造專屬的邊緣 AI 解決方案

研華科技攜手八維智能,能幫助企業或機構提供客製化的AI解決方案。他們的技術能力涵蓋了自然語言處理、電腦視覺、預測性大數據分析、全端軟體開發與部署,及AI軟硬體整合。

無論是大小型語言模型的微調、工業瑕疵檢測的模型訓練、大數據分析,還是其他 AI 相關的服務,都能交給研華與八維智能來協助完成。他們甚至提供 GPU 與伺服器的租借服務,讓企業在啟動 AI 專案前,大幅降低前期投入門檻,靈活又實用。

台灣有著獨特的產業結構,從精密製造、城市交通管理,到因應高齡化社會的智慧醫療與公共安全,都是邊緣 AI 的理想應用場域。更重要的是,這些情境中許多關鍵資訊都具有高度的「時效性」。像是產線上的一處異常、道路上的突發狀況、醫療設備的即刻警示,這些都需要分秒必爭的即時回應。

如果我們還需要將數據送上雲端分析、再等待回傳結果,往往已經錯失最佳反應時機。這也是為什麼邊緣 AI,不只是一項技術創新,更是一條把尖端 AI 科學落地、真正發揮產業生產力與社會價值的關鍵路徑。讓數據在生成的那一刻、在事件發生的現場,就能被有效的「理解」與「利用」,是將數據垃圾變成數據黃金的賢者之石!

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諾貝爾得獎「助攻王」 :秀麗隱桿線蟲
顯微觀點_96
・2025/02/25 ・2852字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文轉載自顯微觀點

圖/顯微觀點

科學界的重大盛事-諾貝爾獎,已在 10 月揭曉。今(2024)年生醫獎頒發給維克托.安布羅斯(Victor Ambros)和加里.魯夫昆(Gary Ruvkun),他們以「發現 microRNA 及其在轉錄後基因調控中的作用」獲肯定得到桂冠。而這項重大發現的背後,一種叫做「秀麗隱桿線蟲」(C. elegans)的小蟲子居功厥偉。

生醫獎背後大功臣

安布羅斯和魯夫昆對於基因如何受到調控,如何因活化時間不同而確保各類型細胞在正確時間點發育的問題很感興趣。因此他們研究因基因活化出現問題的兩種線蟲突變株:lin-4 和 lin-14,以瞭解當中的機制。

一開始,安布羅斯先發現 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的負調節因子,但 lin-14 的活性是怎麼被阻斷的,仍然是個謎。因此他系統性地找尋 lin-4 在基因體中的位置與基因序列,也因此意外發現 lin-4 基因只會產生一種異常短、不足以合成蛋白質的核醣核酸分子。

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同一時間,魯夫昆在麻州總醫院和哈佛醫學院新成立的實驗室研究 lin-14 基因的調控。魯夫昆發現 lin-4 抑制的並不是 lin-14 的產生,而是抑制 lin-14 基因產生蛋白質,且發生在基因表現過程的後期。實驗也顯示要抑制 lin-4,必須要有 lin-14 訊息核醣核酸(mRNA)中的一個片段。

安布羅斯和魯夫昆比較了各自的實驗成果,找到突破性的發現:lin-4 部分序列與 lin-14 訊息核醣核酸的關鍵片段中的序列互補。他們進一步實驗,顯示 lin-4 微型核醣核酸(microRNA)透過與 lin-14 訊息核醣核酸中的互補序列結合,來抑制 lin-14 轉譯,進而阻斷 lin-14 蛋白質的產生,也因此揭開 microRNA 介導的基因調控新原理。

這項結果被發表在 1993 年的《細胞》期刊的兩篇文章上。但一開始這樣的基因調控機制被認為是秀麗隱桿線蟲所特有,而不受重視。直到 2000 年,魯夫昆的研究團隊發現了另一種由 let-7基因編碼的 microRNA,科學界的態度才發生變化;因為 let-7 基因高度保存在整個動物界中。

接下來的幾年裡,數百種不同的 microRNA 被鑑定出來,微型核醣核酸的基因調控在多細胞生物中普遍存在;而基因調控若失常,則可能導致糖尿病、癌症或自體免疫疾病。

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這不是秀麗隱桿線蟲第一次「助攻得獎」。

(A) 秀麗隱桿線蟲是了解不同細胞類型如何發育的有用模型生物。 (B) 安布羅斯和魯夫昆研究了 lin-4 和 lin-14 突變體。  安布羅斯已證明 lin-4 似乎是 lin-14 的負調節因子。
(A) 秀麗隱桿線蟲是了解不同細胞類型如何發育的有用模型生物。 (B) 安布羅斯和魯夫昆研究了 lin-4 和 lin-14 突變體。 安布羅斯已證明 lin-4 似乎是 lin-14 的負調節因子。圖/諾貝爾生醫獎新聞稿

成為助攻王的關鍵

2002 年西德尼.布瑞納(Sydney Brenner)、約翰.蘇爾斯頓(John Sulston)和羅伯特.霍維茨(Robert Horvitz)便是從秀麗隱桿線蟲的研究「發現器官發育和計畫性細胞死亡的遺傳調控機理」,進而獲得該年諾貝爾生醫獎。值得一提的是,今年的兩位得主都曾是霍維茨實驗室的博士後研究員。

除此之外,2006 年諾貝爾生理醫學獎也頒給研究線蟲的美國科學家安德魯.法厄(Andrew Zachary Fire)和 克雷格.梅洛(Craig Cameron Mello),以表彰他們「發現 RNA 干擾—雙鏈 RNA 引發的沉默現象」。甚至馬丁.查菲(Martin Chalfie)也利用秀麗隱桿線蟲的觸感接受器神經元「發現並改造綠色螢光蛋白(GFP)」獲得 2008 年諾貝爾化學獎。

秀麗隱桿線蟲為何能成為諾貝爾的「助攻王」呢?布瑞納曾在他的論文中提到:「線蟲適合做基因研究,並且其神經系統可以被精準確定。」他在 1963 年提出以秀麗隱桿線蟲作為模式生物,並於 1974 年發表其在發育生物學和神經科學的成果。

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秀麗隱桿線蟲是第一種完成全基因組定序的多細胞生物。加上體積小、成蟲約長1公釐,以及透明且易於獲取的遺傳物質,使其成為絕佳的模式生物。

其在室溫下大約三天可以從卵生長為可受精的成蟲,在實驗室中以大腸桿菌為食,易於大量培養。並且解凍之後仍能存活,因此適合長時間儲存。加上每隻成蟲可產生約 300 隻後代,適合作遺傳學研究。

易於觀察也是秀麗隱桿線蟲作為絕佳模式生物的關鍵因素。由於細胞譜系固定,研究人員可以使用微分干涉顯微鏡(DIC)觀察每一個細胞的發展,甚至在在螢光蛋白出現之前,就有從受精卵到成體完整細胞譜系的描述。

在線蟲研究的多個工作步驟中,立體、複式或共軛焦顯微鏡都是常見的工具,以符合不同實驗要求。且隨著顯微技術的發展,秀麗隱桿線蟲在發育生物學中的應用和研究也更加多元。

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隨技術發展 研究面向更多元

在挑選合適的線蟲並準備進行遺傳或生化分析的「採蟲」階段,通常會使用末端黏有睫毛的木棍,在立體顯微鏡下關、挑選。然後使用倒立顯微鏡以顯微注射對線蟲性腺進行基因改造。

螢光蛋白(FP)是在線蟲中進行分子和細胞行為研究的核心工具,螢光顯微技術廣泛用於線蟲研究,例如 GFP 及其改進版本(如mScarlet和mCherry)常用於標記和追蹤蛋白質的動態過程。

螢光蛋白也可使用於研究線蟲的染色體外陣列表現或穩定整合到基因組中。現在則有許多研究者使用 CRISPR(基因編輯)技術,將螢光標記穩定地整合到基因組中,這樣可以精確追蹤特定蛋白在細胞內的表現位置和強度。

層光顯微術(Lightsheet microscopy)則可以在不壓縮樣本的情況下,提供更高的空間和時間解析度,特別適合長期追踪線蟲胚胎發育過程。

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除此之外,因為秀麗隱桿線蟲是截至 2019 年唯一一個完成連接體(connectome,神經元連接)測定的生物體,因此一直以來也常被作為神經科學研究的模式生物。

研究者可利用螢光蛋白(如 GCaMP)來追蹤鈣離子濃度的變化,當鈣離子濃度上升時會發出更強的螢光,再透過螢光強度來分析神經系統在睡眠、運動等各種行為時的活動模式。或是進一步利用轉盤式共軛焦顯微鏡、雙光子顯微鏡,抑或結合更強大的影像分析工具,對神經元活動成像並藉此解讀不同行為背後的神經迴路機制

作為模式生物,秀麗隱桿線蟲因為基因組簡單、細胞譜系固定且神經結構已知,為揭示基因調控、細胞發育、神經行為等生物學問題提供了清晰的研究途徑,在生物學研究中佔有重要地位。

儘管已是諾貝爾獎「助攻王」,相信隨著顯微和基因編輯技術的快速發展,秀麗隱桿線蟲仍能在探索人類疾病模型、藥物篩選及再生醫學等應用領域,引領研究新方向。

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另感謝台灣科技媒體中心(SMC)舉辦諾貝爾獎解析記者會

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每次呼吸都會吸入十個孢子?一朵菇如何形成?無所不在的真菌生命循環!——《真菌大未來》
積木文化
・2024/02/21 ・3532字 ・閱讀時間約 7 分鐘

真菌的生命週期

一切始於一顆孢子

孢子是真菌生命週期的開始,也是結束。這些單細胞單元裡,包含著新真菌個體的繁衍密碼。面對無數微生物競爭者和惡劣的環境條件,孢子萌芽的機率極低,因此真菌釋放出數萬億個孢子來提高生存機會。孢子維持在一個暫停於生死之間的狀態,密切留意周遭世界並尋找適合落腳的地方。孢子很微小,無處不在,所以根本無法躲避它們,以我們自己而言,每次的呼吸都會吸入十個孢子。

孢子是真菌生命週期的開始,也是結束。圖/unsplash

被稱為「胚種假說」(Panspermia)的生命起源論甚至認為:生命的藍圖被包裹在一顆孢子當中,並在太空中旅行,在宇宙中尋找適合落腳的家園。儘管對此假說爭論不休,但我們確實知道孢子可以耐受極端溫度、抗輻射,甚至可以在真空狀態的太空中存活。 1988 年,和平號空間站(mir)的俄羅斯太空人就注意到,他們的鈦石英窗外有「東西」在生長,而且正在漸漸「啃穿」鈦石英。後來證實,這個「東西」就是一種真菌。1

就像植物一樣,大多數真菌也都採用「紮根在土壤當中」這種耗時的繁殖方式:它們利用菌絲體生長,或透過孢子飄散到新的棲息地。在渴望繁衍其 DNA 的動力下,有些真菌採取巧妙的策略,確保其孢子在新環境中得以繁殖。

擁有誘人香氣的美食佳餚黑松露(Tuber melanosporum)就是一個很好的例子。這種跟黃金一樣珍貴的真菌生長在地底下,隨著孢子成熟,其所散發出的香氣會吸引動物、松露獵人和來自世界各地的美食家。松露的孢子不易被消化,所以最終會安全通過有幸一飽口福者的消化道;在理想狀況下,孢子應已遠離原來被採集到松露的位置。

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擁有誘人香氣的美食佳餚黑松露就是一個很好的例子,松露的孢子不易被消化,所以最終會安全通過有幸一飽口福者的消化道。圖/pexels

在地面上,圓形的巨型馬勃(Calvatia gigantea)子實體保護著數以百萬在內部熟成的孢子。有趣的是,只要戳一下成熟的馬勃,它就會噴出一股煙霧狀的孢子粉,讓風帶走飄散的孢子。

生長在糞便之中的水玉黴菌屬(Pilobolus)真菌,藉由分泌水分充滿泡囊增加壓力,最後像水槍一樣排射出泡囊頂部的孢子囊。有研究經計算發現,孢子囊能以至少 20,000 g (重力)的速率被噴射出去。相較之下,訓練有素的美國國家航空暨太空總署(NASA)太空人在太空船中穿著抗重力服(G-Suit)所承受的重力是 3 g ,而子彈是以 9,000 g 的加速度行進的。

生長在糞便之中的水玉黴菌屬真菌,藉由分泌水分充滿泡囊增加壓力,最後像水槍一樣排射出泡囊頂部的孢子囊。圖/wikipedia

還有能在黑暗中發光的真菌,光線會吸引昆蟲將它們的孢子散布到森林底層。例如,加德納臍菇(Neonothopanus gardneri,俗稱椰子花)就受到晝夜節律的調節,在夜間會發出明亮的光。 2所有這些演化而來的調整,都是為了確保繁殖能夠延續。

為菌絲找到一個家

當孢子落在一個溫度適中、靠近食物和水的地方時,它就會萌芽。孢子經由細胞壁吸收水分,並長出一種稱為菌絲的線狀管。當菌絲在營養基質上生長,就會分支出更多菌絲並形成一條細線。原本的菌絲繼續利用可能是木頭、昆蟲或土壤的基質,由尖端處長出更多菌絲。菌絲間開始融合相連,形成一個相互連接、被稱為菌絲體的物質。

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當孢子落在一個溫度適中、靠近食物和水的地方時,它就會萌芽。圖/wikipedia

每條菌絲的生長都結合了物理力量和化學策略。菌絲會分泌出作用相當於強力消化酸的酵素來分解物質。這個分泌酵素的作用,讓真菌能穿透最堅硬的基質:先將營養物質萃取出來,再經由菌絲體吸收。就像我們唾液中的酵素一樣,很快就可以將口中的麵包變成濕糊狀。

數英里的菌絲體,也許再來一朵菇

菌絲體如同漣漪一般,從孢子萌芽之處輻射向外生長。附近有營養物質出現時,菌絲體就會以圓形的方式使其表面積最大化,朝營養來源方向生長。當一個區域的食物來源耗盡,菌絲體中心處的舊菌絲就會被自己消化掉。殘存在被消化舊菌絲當中的可用資源,則會被重新傳送到菌絲體最外圈,供生長正旺盛的菌絲所用。

最後,菌絲體會長成一個廣大的空心環,也就是有時我們在草地上看見的「仙女環」。隨著資源被重新傳送到菌絲體生長的外緣,中心會逐漸消失,環的周長則逐漸增加。只要有養分和水,菌絲體就可以持續以這種方式不斷地生長下去。

菌絲體會長成一個廣大的空心環,也就是有時我們在草地上看見的「仙女環」。圖/wikipedia

在此階段,除了酵母菌以外的真菌就能由菌絲形成孢子,進行無性生殖。黴菌、銹病和粉狀黴菌等微型真菌總是以這種方式繁殖,例如麵包上所見的黴菌黑點就含有超過五萬個孢子。

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然而,屬於單細胞微型真菌的酵母菌,則採取不同於絲狀真菌的方式進行無性生殖。酵母菌利用分裂產生複製體進行無性生殖,雖然這種方法很有效率,但卻因此錯過了可以經由有性生殖確保遺傳多樣性的樂趣。3

除了透過無性生殖的方式繁殖,若環境條件惡劣(通常情況就是這樣),大型真菌也可以進行有性生殖。當兩個有性生殖相容的菌絲體相遇,它們就會進行融合並形成更大的團塊。

融合後已經具備遺傳多樣性的新菌絲體,等待著合適的環境條件到來,就會聚集它的菌絲、吸收水分膨脹,並形成被稱為原基(primordium)的菇蕾。幾天後,原基逐漸伸長菌柄,將菌傘推出基質表面。最後,菌傘打開就變成了一個完全成熟的菇。菇類的顏色、質地和形狀會因種類而異。

最後,菌傘打開就變成了一個完全成熟的菇。菇類的顏色、質地和形狀會因種類而異。圖/unsplash

根據菇類產生和釋放孢子的方式,可以將大型真菌分成兩群:一群是在封閉囊內產生孢子的子囊菌(asomycota),另一群是從菌褶中形成並釋放孢子的擔子菌(basidiomycota)。擔子菌的菌褶有一層菌膜保護,隨著菇的成熟,該菌膜就會剝落。

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菇的本身可以說就是一個慶典,慶祝擁有數萬億待釋放新世代真菌(孢子)的出現。孢子將再次進入那已經持續循環數十億年的過程之中。自然不會多愁善感,所以慶典終將結束;菇類在完成產生孢子的工作之後,就會開始腐爛消失。

菇的本身可以說就是一個慶典,菇類的出現是真菌生命循環的最美麗時刻。圖/unsplash

它們已經達成自然所交付的任務,而且也不吝讓我們一窺正大自然發自內在的美。菇類的出現是真菌生命循環的最美麗時刻,也許因為這樣,菇類才會如此受到歡迎。

註解

  1. Matthew Phelan, ‘Why fungi adapt so well to life in space’, Scienceline, 7 March 2018, . ↩︎
  2. Anderson G Oliveira, Cassius V Stevani, Hans E Waldenmaier, Vadim Viviani Jillian M Emerson, Jennifer J Loros and Jay C Dunlap, ‘Circadian control sheds light on fungal bioluminescence’, Current Biology, vol. 25, issue 7, 2015, . ↩︎
  3. 譯注:酵母菌也會進行有性生殖,遺傳物質亦會重新洗牌。 ↩︎

——本文摘自《真菌大未來:不斷改變世界樣貌的全能生物,從食品、醫藥、建築、環保到迷幻》,2023 年 12 月,積木文化出版,未經同意請勿轉載。

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2016諾貝爾生醫獎:細胞自噬和大隅良典的酵母菌
李紀潔、羅鴻
・2016/10/04 ・2032字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 563 ・九年級

編譯/李紀潔、羅鴻|陽明大學基因體科學研究所畢業生

2016諾貝爾獎生醫獎

2016 年諾貝爾獎隆重登場,這一次生理醫學獎頒給發現「細胞自噬」機制(autophagy)的大隅良典(Yoshinori Ohsumi)教授。究竟東京工業大學(Tokyo Institute of Technology)的大隅良典怎麼發現這樣的機制,而這個機制又有什麼意義,且待我們一一說明白。

把自己回收再利用也是一件重要的事

簡單來說,「細胞自噬」是細胞對於自己的胞器進行分解、回收的機制。它的英文 Autophagy 來自於希臘語的「自我(self-)」和「吃(eat)」兩字的結合,因此也可以說 Autophagy 就是「自食」的過程。

或許你覺得很奇怪,細胞是有沒有這麼餓,為什麼非要自己吃自己?但其實這樣的分解過程對於細胞的生存也是一件很重要的事情。

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在 1950 年中期,科學家發現一個新的特化胞器內含可以分解蛋白質,醣類和脂肪的酵素。在 1960 年代,科學家進一步發現這是細胞內部會用自己的膜,捲縮成小型袋狀囊泡,並將細胞自己的一小部份胞器包裹其內。現今我們稱這種袋狀物為溶酶體(lysosome),而溶酶體內所含的分解酵素會將胞器分解、摧毀,而這些物質同時被細胞回收再行利用。

細胞自噬過程示意圖。圖/By Cheung and Ip - Molecular Brain, Biomed Central, CC BY 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=10014352
細胞自噬過程示意圖。圖/By Cheung and Ip – Molecular Brain, Biomed Central, CC BY 3.0, wikimedia commons

只不過,科學家就開始懷疑這些胞器要被送到特定的區域,勢必經過一些運送過程,因此他們推論細胞擁有將傳遞大型物質到溶酶體內的機制。透過生化分析及顯微鏡的觀察,科學家證實有一種新的囊泡可以將細胞內的物質送達溶酶體,讓它們被降解。研究這個機制的比利時科學家克里斯汀.德.迪夫(Christian de Duve)命名此囊泡為細胞自噬小體(autophagosome),也將這個過程命名為細胞自噬(autophagy),他也因此在 1974 年獲頒諾貝爾生醫獎。

到了 1970 及 80 年代科學家專注於了解另一套蛋白質降解的系統——蛋白酶體(proteasome)。阿龍.切哈諾沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆.赫什科(Avram Hershko)及歐文.羅斯(Irwin Rose)因發現泛素化蛋白質降解(ubiquitination)而獲得 2004 年諾貝爾化學獎。雖然蛋白酶體能有效的依序降解單一的蛋白質,但此現象仍無法解釋細胞如何清除巨大的蛋白質複合體和壞掉的胞器。

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細胞自噬是否為這個問題的關鍵答案?如果是,其背後的機制又是什麼呢?

大隅良典與他的酵母菌

圖/By 大臣官房人事課 - 平成27年度 文化功労者:文部科学省, CC BY 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=52028935
圖/By 大臣官房人事課 – 平成27年度 文化功労者:文部科学省, CC BY 4.0, wikimedia commons

這時就得請到 2016 年的諾貝爾獎得主大隅良典教授,以及重要的研究主角酵母菌出場了!大隅良典教授在 1988 年他開始經營實驗室後,專注在研究酵母菌中負責降解蛋白質的液泡,而這個機制就相當於人體中的溶酶體。對於研究人員來說,比人體細胞更容易操作的酵母菌,時常被用來模擬人類的細胞,藉此找出參與複雜細胞途徑的基因。

But,人生最怕遇到這個 but,大隅良典雖然想用酵母菌來幫助他了解細胞自噬的過程,不過他卻發現酵母菌太小了,小到它們的內部構造不易在顯微鏡下觀察,根本無法確定細胞自噬是否存在此生物中。

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他想來想去,如果不能直接觀察,那麼有沒有其他方法能間接證明細胞中真的有降解的機制?終於他想到一個方法——如果他能阻止降解,當細胞自噬被啟動時,細胞自噬小體便會累積在液泡內,便可利用顯微鏡來觀察。於是,他培養了一群缺乏液泡降解酵素的突變酵母菌,同時利用飢餓來引發細胞自噬的產生。

成果十分驚人!液泡在幾個小時內充滿了沒有被降解的小囊泡,而這些囊泡們就是細胞自噬小體。大隅良典的實驗成功證明了酵母菌內存在細胞自噬,更重要的是,他現在擁有可以分析並找出細胞自噬關鍵基因的方法了,並 1992 年發表了這個重大的突破。

在酵母菌中分析了細胞自噬的機制後,仍有個問題存在。其他的生物體是否也有類似的機制去調控呢?很快地,我們便知道了在我們的細胞中存在著幾乎一致的機制。而且我們現在有了可以探討在人類中細胞自噬重要性的工具。

如果沒有細胞自噬,可能就沒有這些研究

多虧了大隅良典和其他人的研究,我們現在知道細胞自噬利用清除和回收細胞內的物質機制,去調控重要的生理功能。細胞自噬快速地提供細胞能量來源和提供新合成所需的材料,因此在飢餓或是其他壓力底下,細胞自噬顯得格外重要。除此之外,細胞自噬也能夠清除入侵細胞的細菌和病毒;參與在發育和細胞分化中。細胞也能利用這樣的機制來清除老化時受損的胞器與蛋白質,是細胞品質管控的中樞。

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細胞自噬若受到干擾,可能會導致帕金森氏症、第二型糖尿病和其他在老年好發的疾病。細胞自噬基因的突變亦可能會造成遺傳疾病。而不正常的細胞自噬機制也與癌症有關。如今有許多研究正在研發以細胞自噬為標的的藥物以對抗許多的疾病。

細胞自噬發現至今 50 年了,但其在生醫領域的重要性奠定於大隅良典在 1990 年代時期的重大突破。恭喜大隅良典獲得了 2016 年的諾貝爾生醫獎。

本文編譯自諾貝爾獎官網:

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李紀潔、羅鴻
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來自陽明大學基科所的畢業生,喜歡神經科學、遺傳和演化的企鵝狂熱二人組。本來對科普寫作毫無興趣,在大學老師強烈遊說之下仍然無動於衷,畢業後卻意外開始在泛科學寫科普文章。興趣分別是畫畫和魔術方塊。目前兩人都在德國攻讀神經科學博士,分別專攻老化和神經再生、電生理和動物行為。