一場意外，發現神奇的醣結合蛋白——半乳糖凝集素與劉扶東

為什麼台灣會像坐在搖搖椅上，總是時不時地晃動？這個問題或許有些令人不安，但卻是我們生活在這片土地上的現實。根據氣象署統計，台灣每年有 40,000 次以上的地震，其中有感地震超過 1,000 次。2024年4月3日，花蓮的大地震發生後，台灣就經歷了超過 1,000 次餘震，這些數據被視覺化後形成的圖像，宛如台北101大樓般高聳穿雲，再次引發了全球對台灣地震頻繁性的關注。

地震發生後，許多外國媒體擔心半導體產業會受影響，但更讓他們稱奇的是，台灣竟然能在這麼大的地震之下，將傷害降到這麼低，並迅速恢復。不禁讓人想問，自從 25 年前的 921大地震以來，台灣經歷了哪些改變？哪些地方可能再發生大地震？如果只是遲早，我們該如何做好更萬全的準備？

要找到這些問題的答案，最合適的地點就在一座從地震遺跡中冒出的主題博物館：國立自然科學博物館的 921地震教育園區。

下一個大地震在哪、何時？先聽斷層說了什麼

1999年9月21日凌晨1點47分，台灣發生了一場規模7.3的大地震，震央在南投縣集集鎮，全台 5 萬棟房子遭震垮，罹難人數超過 2,400 人。其中，台中霧峰光復國中校區因車籠埔斷層通過，地面隆起2.6公尺，多棟校舍損毀。政府決定在此設立921地震教育園區，保留這段震撼人心的歷史，並作為防災教育的重要基地。園區內兩處地震遺跡依特性設置為「車籠埔斷層保存館」和「地震工程教育館」。

車籠埔斷層保存館建於原操場位置，為了保存地表破裂及巨大抬升，所以整體設計不採用樑柱結構，而是由82根長12公尺、寬2.4公尺、重約10噸的預鑄預力混凝板組成，外觀為曲線造型，技術難度極高，屬國內外首見，並榮獲多項建築獎。而地震工程教育館保留了原光復國中受損校舍，讓民眾親眼見證地震的驚人破壞力，進一步強調建築結構與安全的重要性。毀損教室旁設有由園區與「國家地震工程研究中心」共同策劃的展示館，透過互動展示，讓參觀者親手操作，學習地震工程相關知識。

國立自然科學博物館地質學組研究員蔣正興博士表示，面積上，台灣是一個狹長的小島，卻擁有高達近4000公尺的山脈，彰顯了板塊激烈擠壓、地質活動極為活躍的背景。回顧過去一百年的地震歷史，從1906年的梅山地震、1935年的新竹-台中地震，到1999年的921大地震，都發生在台灣西部，與西部的活動斷層有密切關聯，震源位於淺層，加上人口密度較高，因此對台灣西部造成了嚴重的災情。

而台灣東部是板塊劇烈擠壓的區域，地震震源分佈更廣。與西部相比，雖然東部地震更頻繁，但由於人口密度相對較低，災情相對較少。此外，台灣東北部和外海也是地震多發區，尤其是菲律賓海板塊往北隱沒至歐亞板塊的隱沒地震帶，至沖繩海槽向北延伸，甚至可能影響到台北下方，發生直下型地震，這種地震因震源位於城市正下方，危害特別大，加上台北市房屋非常老舊，若發生直下型地震，災情將非常嚴重。

除了台北市，蔣正興博士指出在台灣西部，我們特別需要關注的就是彰化斷層的影響，該斷層曾於1848年發生巨大錯動。此外，我們也需要留意西南部的地震風險，如 1906 年的梅山地震。此兩條活動斷層距今皆已超過 100 年沒活動了。至於東部，因為存在眾多活動斷層，當然也需要持續注意。

我們之所以擔心某些斷層，是因為這些區域可能已經累積了相當多的能量，一旦達到臨界點，就會釋放，進而引發地震。地質學家通常會沿著斷層挖掘，尋找過去地震的證據，如受構造擾動沉積物的變化，然後透過定年技術來確定地震發生的時間點，估算出斷層的地震週期，然而，這些數字的計算過程非常複雜，需要綜合大量數據。

挑戰在於，有些斷層的活動時間非常久遠，要找到活動證據並不容易。例如，1906年的梅山地震，即使不算久遠，但挖掘出相關斷層的具體位置仍然困難，更不用說那些數百年才活動一次的斷層，如台北的山腳斷層，因為上頭覆蓋了大量沉積物，要找到並研究這些斷層更加困難。

儘管我們很難預測哪個斷層會再次活動，我們仍然可以預先對這些構造做風險評估，從過往地震事件中找到應變之道。而 921 地震教育園區，就是那個可以發現應變之道的地方。

921 後的 25 年

在園區服務已 11 年的黃英哲擔任志工輔導員，常代表園區到各地進行地震防災宣導。他細數 921 之後，台灣進行的六大改革。制定災害防救法，取代了總統緊急命令。修訂了建築法規，推動斷層帶禁限建與傳統校舍建築改建。組建災難搜救隊伍，在面對未來災害時能更加自主應對。為保存文化資產，增設了歷史建築類別，確保具有保存價值的建築物得到妥善照料。

最後，則是推行防災教育。黃英哲表示，除了在學校定期進行防災演練，提升防災意識外，更建立了921地震教育園區，不僅作為教育場所，也是跨部門合作的平台，例如與交通部氣象署、災害防救辦公室、教育部等單位合作，進行全面的防災教育。園區內保留了斷層線的舊址，讓遊客能夠直觀地了解地震的破壞力，最具可看性；然而除此之外，園區也是 921 地震相關文物和資料的重要儲存地，為未來的地震研究提供了寶貴的資源。

堪稱園區元老，在園區服務將近 19 年，主要負責日語解說工作的陳婉茹認為，園區最大的特色是保存了斷層造成的地景變化，如抬升的操場和毀壞的教室場景，讓造訪的每個人直觀地感受地震的威力，尤其是對於年輕的小朋友，即使他們沒有親身經歷過，也能透過這些真實的展示認識到地震帶來的危險與影響。

陳婉茹回憶，之前有爸媽帶著小學低年級的小朋友來參觀，原本小朋友並不認真聽講，到處跑來跑去，但當他看到隆起的操場，立刻大聲說這他在課本看過，後來便聚精會神地聽完 40 分鐘的解說。

除了每看必震撼的地景，園區也透過持續更新策展，邀請大家深入地震跟防災的各個面向。策展人黃惠瑛負責展示設計、活動規劃、教具設計等工作。她提到，去年推出的搜救犬特展和今年的「921震災啓示展」與她的個人經歷息息相關。921 大地震時的她還是一名台中女中的住宿生，當時她儘管驚恐，依舊背著腿軟的學姊下樓，讓她在策劃這些展覽時充滿了反思。

在地震體驗平臺的設計中，黃惠瑛強調不僅要讓觀眾了解災害的破壞力，更希望觀眾能從中學到防災知識。她與設計師合作，一樓展示區採用了時光機的概念，運用輕鬆、童趣的風格，希望遊客保持積極心態。二樓的地震體驗平臺結合六軸震動臺和影片，讓遊客真實感受921地震的情境。她強調，這次展覽的目標是全民，設計上避免了血腥和悲傷的元素，旨在讓觀眾帶著正向的感受離開，並重視防災意識。

籌備今年展覽的最大挑戰是緊迫的時間。從五月開始，九月完成，為了迅速而有效地與設計師溝通，黃惠瑛使用了AI工具如ChatGPT與生成圖像工具，來加快與設計師溝通的過程。

蔣正興博士說，當初學界建議在此設立地震教育園區，其中一位重要推手是法國地質學家安朔葉。他曾在台灣指導十位台灣博士生，這些博士後來成為地質研究的中堅力量。1999年921大地震後，安朔葉教授立刻趕到台灣，認為光復國中是全球研究斷層和地震的最佳觀察點，建議必須保存。為紀念園區今年成立20週年，在斷層館的展示更新中，便特別強調安朔葉的貢獻與當時的操場圖。

此外，作為 20 週年的相關活動，今年九月也將與日本野島斷層保存館簽署合作備忘錄（MOU），強化合作並展示台日合作歷史。另一重頭戲則是向日本兵庫縣人與自然博物館主任研究員加藤茂弘致贈感謝狀，感謝他不遺餘力，長期協助園區斷層保存館的剖面展品保存工作。

前事不忘，後事之師

盡力保存斷層跟受創校舍，只因不想再重蹈覆徹。蔣正興博士表示，921地震發生在車籠埔斷層，其錯動形式成為全球地質研究的典範，尤其是在研究斷層帶災害方面。統計數據顯示，距離車籠埔斷層約100公尺內，住在上盤的罹難率約為1%，而下盤則約為0.6%。這說明住在斷層附近，特別是上盤，是非常危險的。由於台灣主要是逆斷層活動，這一數據清楚告訴我們，在上盤區域建設居住區應特別小心。

2018年花蓮米崙斷層地震就是一個例證。

在921地震後，政府在斷層帶兩側劃設了「地質敏感區」。因為斷層活動週期較長，全球大部分地區難以測試劃設敏感區的有效性，但台灣不同，斷層活動十分頻繁。例如 1951 年，米崙斷層造成縱谷地震，規模達 7.3，僅隔 67 年後，在 2018 年再次發生花蓮地震，這在全球是罕見的，也因此 2016 年劃設的地質敏感區，在 2018 年的地震中便發現，的確更容易發生地表破裂與建築受損，驗證了地質敏感區劃設的有效性。

在過去的20年裡，921地震教育園區不僅見證了台灣在防災教育上的進步，也承載著無數來訪者的情感與記憶。每一處地震遺跡，每一項展示，都在默默提醒我們，那段傷痛歷史並未走遠。然而，我們對抗自然的力量，並非源自恐懼，而是源自對生命的尊重與守護。當你走進這座園區，感受那因地震而隆起的操場，或是走過曾經遭受重創的教室，你會發現，這不僅僅是歷史的展示，更是我們每一個人的責任與使命。

來吧，今年九月，走進921地震教育園區，一起在這裡找尋對未來的啓示，為台灣的下一代共同築起一個更堅固、更安全的家園。

延伸閱讀：
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百年驚奇－霧峰九二一地震教育園區｜天下雜誌

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

• 採訪撰文｜寒波
• 美術設計｜林洵安

細胞小小一顆，內部運作卻複雜無比，堪比現代化城市，生產、物流、回收與廢棄物清運，每個環節都要考慮平衡，時時應付變局。中央研究院生物化學研究所的陳瑞華特聘研究員，發現細胞兩大資源回收系統的特殊互動：透過泛素─蛋白酶體系統來調控細胞自噬。簡單來說就是，細胞在一般狀況下如何維持平衡，面臨逆境時怎麼力挽狂瀾。在研究過程中，負責脂肪代謝的肝細胞當然也沒有缺席，將來我們對細胞自噬有更多瞭解時，就可能開發出有效控制非酒精性脂肪肝的藥物。論文於 2021 年 2 月發表於《自然通訊》（Nature Communications）。

細胞分解蛋白質的兩套系統：泛素與細胞自噬

細胞內的蛋白質零件如有損壞，就需要分解與回收，主要依靠各有所長、也能互補的兩套回收系統：一套是「泛素─蛋白酶體系統」（ubiquitin-proteasome system，簡稱 UPS ），另一套是「細胞自噬─溶酶體系統」（autophagy-lysosome system）。

雖然 autophagy 的中文翻譯為「細胞自噬」，不過當細胞自噬啟動時，其實不是直接自我毀滅，而是在受到外在壓力時改善狀態、自我拯救。此一領域的先驅大隅良典（Yoshinori Ohsumi）在 2016 年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。如今我們知道，細胞自噬可分為多種，可針對細胞內各種老舊廢物和有害物質進行分解，包含可溶及不可溶的蛋白質以及非蛋白質分子（例如後續會提到的脂肪）。

另一套細胞清運系統「泛素─蛋白酶體系統」處理的對象通常是可溶蛋白質。泛素會直接與目標結合做上記號，標記的目標會送往蛋白酶體分解。羅斯（Irwin Rose）、赫什科（Avram Hershko）、切哈諾沃（Aaron Ciechanover）藉此獲得 2004 年的諾貝爾化學獎。隨著研究愈來愈多，有些學者發現，兩套系統有時候會互相影響。

陳瑞華原本的研究對象是各種蛋白質修飾，而泛素化作用就是一種修飾蛋白質的方式，這使得她投入泛素的領域，開始探索蛋白質的分解與回收，也注意到泛素與細胞自噬有所聯繫的問題。道理其實不難想像：兩套系統的運作都涉及很多蛋白質，而這些蛋白質零件本身，也會成為需要分解或回收的對象。

泛素與細胞自噬的正向調控者「TRABID」

細胞自噬可分為很多種，陳瑞華關注的是依賴泛素的細胞自噬。一開始的切入點，是尋找促進細胞自噬的酵素。

把泛素加到目標蛋白質上頭的酵素叫作「泛素連接酶」（ubiquitin ligase），反之則是「去泛素酶」（deubiquitinating enzyme，簡稱 DUB）。人體有非常多種去泛素酶，測試 92 種之後，TRABID 最符合預期。增加這個酵素的作用能促進細胞自噬，可謂正向調控者。

泛素是由 76 個氨基酸組成的小型蛋白質，可以直接結合目標，也能互相串聯形成泛素鏈。

泛素的序列中，第 1 個氨基酸是甲硫氨酸（methionine，縮寫為 M），再來還有 7 個離胺酸（lysine，縮寫為 K），這些位點都能夠彼此修飾串聯，因此形成複雜的排列組合，這樣就賦予了泛素鏈多變的形式。

如果整串泛素鏈皆由同一種串聯組成，稱為同型鏈（homotypic chain）。根據泛素串聯的位置，可分為 M1、K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63 共 8 種；而整串泛素鏈由不同種串聯組成的叫作異型鏈（heterotypic chain），又可以分為非支鏈型和支鏈型（branched）。

抑制泛素，促進細胞自噬

每種酵素都有專屬的催化對象。去泛素酶 TRABID 促進細胞自噬的專屬催化對象又是誰呢？

關鍵在於另一個酵素 VPS34，VPS34 是形成自噬小體的重要蛋白，全名為第三類磷脂肌醇 – 3 – 激酶複合體（class III PI3-kinase complex）。VPS34 會受到 K29、K48 泛素化修飾，令其遭到分解；而去泛素酶 TRABID 可以去除泛素，使 VPS34 不被分解。如此一來，激酶 VPS34 便可以促進細胞自噬的發生。

但這裡可看到一處蹊蹺：VPS34 受到 K29、K48 抑制，可是 TRABID 只能切到 K29，K48 應該不是它的處理範圍呀？合理的推論是：K29 和 K48 以異型鏈的形式一起作用，所以去泛素酶 TRABID 直接切除 K29 的同時，也間接切掉並不直接接觸的 K48。

泛素與細胞自噬的負向調控者「UBE3C」

細胞為了維持平衡，調控可謂一環扣著一環。既然存在針對激酶 VPS34 的去泛素酶，更早以前又是誰替 VPS34 加上泛素呢？過往研究發現，標記 K29、K48 的泛素連接酶叫作 UBE3C，而且是以支鏈連結。

調控基因表現可分為多個層次。基因會先轉錄為 mRNA，再轉譯為蛋白質；而泛素的調控屬於後轉譯修飾，也就是鎖定完工的蛋白質，卻不影響 mRNA 的階段。實驗結果指出，泛素連接酶 UBE3C 的作用一旦增強，激酶 VPS34 的 mRNA 表現量並不改變，但是蛋白質量下降，符合泛素該有的後轉譯調控方式。

泛素連接酶 UBE3C 作用下會減少細胞自噬，可謂細胞自噬的負向調控者。但是問題又來了，如何證明 UBE3C 催化激酶 VPS34 進行 K29、K48 支鏈型泛素化？之前的研究方法僅能提供間接證據。

幸運的是，陳瑞華領導的這項研究還沒結束時，另一位專精泛素的學者發表一種新的分析方法，剛好可以回答上述問題。前面提過，泛素有很多種結合型式，理想的分析應該能區別支鏈型和非支鏈型泛素化，這就是「泛素剪裁法」（Ub-clipping）。

釐清泛素與泛素的連結──改造自口蹄疫病毒的分析工具

許多分子生物學的工具最初來自微生物，如限制酶（restriction enzyme）、PCR，以及當紅的 CRISPR 基因編輯，泛素剪裁法也不例外。

口蹄疫病毒（foot-and-mouth disease virus）感染細胞時，一如所有入侵者會受到抵抗；細胞利用 ISG15 蛋白質攻擊病毒，而病毒也會用蛋白酶（protease）反擊。有科學家注意到： ISG15 的形狀就像兩個泛素的合體，而口蹄疫病毒的蛋白酶專門針對這種結構。既然如此，這類蛋白酶是不是能用於切割連成一串的泛素呢？

上述構想後來成功，人為改造過的蛋白酶「Lb^pro」，能精確地切割泛素與泛素之間的「RGG」氨基酸連結。被蛋白酶切完落單的泛素，上頭會連著兩個甘胺酸（glycine，縮寫為 G），假如本來是直鏈只會有 1 個 GG，原本為支鏈則會有 2 個 GG。

1 或 2 個 GG，這就造成重量上的落差。分子間這般的重量差異儘管很小，仍然足以被質譜儀分辨出來，這就是泛素剪裁法的威力。

藉由新法助陣，陳瑞華團隊取得可靠的證據，看到泛素分支確實形成，證明泛素連接酶 UBE3C 確實將 K29 和 K48 以支鏈的形式標記到激酶 VPS34 之上。這也是泛素剪裁法，首度被用於細胞自噬的相關研究。

日常保持平衡，危局力挽狂瀾

在瞭解泛素、VPS34、TRABID 與 UBE3C 之後，我們來梳理一下資訊吧。所謂開關、開關，有開就要有關。一系列實驗指出，是否啟動細胞自噬受到 3 個酵素影響：一旦泛素連接酶 UBE3C 加上支鏈修飾，令激酶 VPS34 被拖去摧毀，細胞自噬將受到阻止；若是去泛素酶 TRABID 發揮作用，令 VPS34 保持穩定，細胞自噬就會發生。

細胞處於普通或匱乏（starvation）狀態時，加泛素與去泛素的酵素，以互相對抗的態勢保持平衡。細胞面對危局時，原本的平衡遭到打破，細胞自噬成為一種自我救贖的手段。

陳瑞華團隊進一步實驗發現，內質網與蛋白質毒性壓力（ER and proteotoxic stresses）之下，泛素連接酶 UBE3C 會轉移位置到蛋白酶體；除掉拘束器（也就是UBE3C）之後，激酶 VPS34 便能促進細胞自噬發生，改善細胞狀態，提高生存機率。

未來有望應用到脂肪肝治療

細胞自噬是大部份細胞自我調整、保持平衡的重要手段，在某些特殊組織更扮演重要角色，例如肝細胞的代謝。過去研究發現，如果細胞自噬功能缺失，容易導致脂肪肝形成。

陳瑞華團隊使用小鼠作實驗動物，探討細胞自噬在非酒精性脂肪肝疾病（non-alcoholic fatty liver disease，簡稱 NAFLD）中的角色。在連續 12 週餵食高脂肪飲食後，享受高油脂大餐的快樂小鼠們體型明顯增大，對照組注入一般腺病毒，實驗組則注入帶有 TRABID 基因的腺病毒，繼續觀察 4 週。

兩種不同處理之下，高脂餵食且注入一般腺病毒的對照組，肝臟細胞皆充滿脂肪，而且去泛素酶 TRABID 和激酶 VPS34 的表現量，以及細胞自噬的活性都明顯降低。而注射了 TRABID 基因的實驗組，因為人為促進了去泛素酶 TRABID 的表現，引發細胞自噬作用防止肝臟脂肪形成。

從實驗組的數據可以發現，小鼠多項脂肪相關的指標都有所降低，證實細胞自噬確實有阻止脂肪肝的作用，對肝臟代謝十分重要。這次的動物實驗是透過注射基因提升 TRABID 表現，如果未來能找到促進 TRABID 表現的藥物或關鍵小分子，則可望應用在非酒精性脂肪肝的治療或保健食品。

調控機制的平衡與不平衡

陳瑞華的研究成果讓我們對細胞自噬的調控又多一分認識。看起來好像很難，但是概念歸納起來並不複雜。調節細胞自噬的邏輯是一來一往的平衡（homeostasis），正向調控者作用，細胞自噬發生，反之亦然。

細胞自噬的基本機制，各種細胞多半是共通的；泛素在其中扮演阻止的角色，藉由控制泛素，便能有效影響細胞自噬。假如碰上逆境，需要促進細胞自噬時，抑制泛素即可達到目的。

在肝細胞中，細胞自噬有其特殊作用。假如細胞自噬的功能缺失，會影響脂肪代謝，長期下來可能導致脂肪肝病變；反之，若能在需要時能夠促進細胞自噬，未來脂肪肝治療就有新的契機。

延伸閱讀

• VPS34 K29/K48 branched ubiquitination governed by UBE3C and TRABID regulates autophagy, proteostasis and liver metabolism
• Insights into ubiquitin chain architecture using Ub-clipping
• Irreversible inactivation of ISG15 by a viral leader protease enables alternative infection detection strategies

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文／陳其暐
• 責任編輯／簡克志
• 美術設計／蔡宛潔

神奇的醣結合蛋白

半乳糖凝集素（galectin）是什麼呢？它是一種醣結合蛋白（carbohydrate-binding protein），有許多不同的家族成員，例如半乳糖凝集素 -3、-8 及 -9 等等。研究發現，當人體細胞遇到外來有害物質，包括細菌或病毒時，除了促進吞噬作用等先天免疫反應之外，半乳糖凝集素會快速聚集到被這些物質破壞的胞器上，與裸露的醣分子結合。同時半乳糖凝集素還會結合與免疫相關的細胞內各種蛋白質，影響細胞反應，例如消除病菌。

中央研究院「研之有物」專訪院內的前任副院長，現為生物醫學科學研究所的通信研究員劉扶東院士，劉院士是研究半乳糖凝集素的專家，他將和我們分享半乳糖凝集素的故事。

「最讓人挫折的地方，也是最令人興奮的地方。」劉扶東如此形容他的研究。

劉扶東描述那些從研究半乳糖凝集素中所發生的故事，一一告訴我們許多半乳糖凝集素的發現過程，以及中途遇到的種種挑戰。即使他第一次發現半乳糖凝集素的時刻距今已有 30 多年，他依然可以細數研究過程中的各種轉折。特別的是，半乳糖凝集素的發現完全是一場意外，沒想到竟一路成為劉扶東最具標誌性的研究主題。

「半乳糖凝集素是什麼？」對於這個問題，科學家已有明確的定義：它是一種醣結合蛋白（carbohydrate-binding protein），顧名思義，這種蛋白質都具有至少一個醣類辨識區塊（carbohydrate recognition domain）可以結合在醣分子上的 β-半乳糖苷（β-galactose）。

可是若你接著問，「半乳糖凝集素有什麼功能？」劉扶東說，這個問題可能一整天都談不完，甚至他會說，半乳糖凝集素相當複雜，還有很多我們不知道的地方。

但這些未知的答案並沒有阻擋他繼續深入研究半乳糖凝集素，他還希望藉由分享更多半乳糖凝集素的研究成果，以此激發更多人投入這塊領域。一如他當年曲折的際遇。

幸運的發現

中研院前任副院長、現為生醫所通信研究員的劉扶東，同時擁有多重身分——教授、科學家，及醫師。早在「跨領域」這個名詞蔚為風潮之前，劉扶東就在化學、生物學，接著到免疫學、醣科學、醫學研究等領域累積豐富的研究成果。劉扶東之所以能在多種領域自在轉換，或許從求學時期開始便可見端倪。

劉扶東回憶，由於當年他從成功高中畢業時成績很好，得以保送至臺大化學系。大三念了生物化學之後，開始對生物產生興趣。1970 年，劉扶東從化學系畢業，和許多同學一樣選擇出國念書。可能是因為芝加哥大學特別喜歡臺大化學系的畢業生，劉扶東順利進入該大學的研究所深造。

進入芝加哥大學後，他以化學為基礎，跟著指導教授涉略生物相關的題目，僅僅四年就取得博士學位，接著在伊利諾大學化學系擔任研究員，一步一步朝生物領域發展。後來在指導教授的引薦下，得以前往斯克里普斯研究院（The Scripps Research Institute），從事免疫相關的研究。

在 Scripps 研究院期間，劉扶東對過敏反應產生興趣，而過敏反應的重要媒介之一是免疫球蛋白 E（IgE），於是他便決定探索 IgE 的一個重要受體。當時恰好碰上基因重組技術（Recombinant DNA Technology）出現，科學家紛紛採用這種技術來表現特定基因片段，藉此製造出特定蛋白質。

劉扶東也使用了基因重組技術來嘗試選殖出（clone）IgE 受體，結果沒有成功，卻發現另一種蛋白質，會結合 IgE 上的半乳糖。後來，這蛋白質就被命名為半乳糖凝集素-3。

猶如一場賭注

過往，科學家就發現過凝集素，劉扶東舉例，植物體內就含有凝集素，例如植物血凝素（phytohaemagglutinin）；從流行性感冒病毒（influenza）表面則可找到血球凝集素（hemagglutinin），讓病毒得以附著於動物細胞上。

而會與醣類結合且來自動物的蛋白質，其實也有先例可循，例如在 1980 年代發現的選擇素（selectin）家族屬於一種細胞黏附分子，會參與發炎反應，促進白血球與血管內皮細胞的交互作用。還有一類稱為唾液酸結合蛋白（siglec）的家族，會調控免疫細胞的活化或抑制。

至於半乳糖凝集素，科學家陸續找到一種、兩種、三種……至今已發現有 15 種半乳糖凝集素，分布於人體的各種細胞之中，是一個大的家族。

不同半乳糖凝集素之間，大約僅有 40% 的相似度，之所以隸屬同個家族，是因為它們都具有某段特定序列，而且都會結合半乳糖。

可是對於 30 年前的劉扶東而言，一切都是未知，尤其當時他在免疫領域已有成果，此刻要轉而花費心力在一個全新的領域，猶如一場賭注。

為了找出半乳糖凝集素在生物體的角色，他們便將半乳糖凝集素加到生物樣本中，看見細胞會因此凝集，便認定這就是半乳糖凝集素的功能。然而，不久後劉扶東就發現，這件事可能沒有想像中那麼簡單。

他舉例，「把植物裡的凝集素，加到紅血球之中，紅血球就會被凝集起來，可是這是不是它的功能？不是，因為植物裡面沒有紅血球。」他接著說，半乳糖凝集素沒有跨膜結構域（transmembranedomain），不會鑲嵌在細胞膜上；而且不帶有訊息序列（signal sequence），無法透過高基氏體運送到細胞外。

絕大部分的半乳糖凝集素都會存在於細胞質或細胞核中。

因此劉扶東認為，關鍵的問題應該是：「內源性半乳糖凝集素的功用是什麼？是不是有在細胞裡面的功用？」

首次發現內源性功能

劉扶東認為，半乳糖凝集素的成員眾多，在細胞裡必定有相當的重要性。但唯一證明的方法，就是透過不斷的實驗。在探求解答的過程中，他沒有駐足，「我一直在思考，怎麼樣能做得更好？」

他不斷尋找讓自己成長的機會。在 Scripps 研究院內，有許多研究者從事醫學研究，加上對於過敏、免疫反應的興趣，激發了他念醫學院的動力。因此當他得知邁阿密大學提供了一個兩年即可取得醫學學位的方案，便毅然地前往就讀。他描述，要在極短的時間內讀完所有基礎及臨床醫學學科，壓力相當大。

但他依然保持熱誠，唸完學科後，他又花了四年做實習醫師及到皮膚科做住院醫師。同時，他並沒有放棄原本的研究項目，在念醫學院時他定期從邁阿密到聖地牙哥兩地奔波。而做住院醫師時也在 Scripps 研究院繼續經營實驗室。最後，他成功取得皮膚科的專科醫師執照，之後前往加州大學戴維斯分校醫學院皮膚系擔任教授兼主任。

同一時期，劉扶東的實驗室在半乳糖凝集素的研究上也取得突破。1996 年，他們成為第一個找到半乳糖凝集素內源性功能的團隊，他們發現半乳糖凝集素-3 會抑制 T 細胞的凋亡。其他科學家的研究也發現，「心衰竭的病人，血液循環裡的半乳糖凝集素-3 會增加。」這種現象或許就可以做為臨床檢測的因子，來判斷受試者是否可能患有心衰竭。

另外，劉扶東也利用基因剔除鼠（knockout mice，意指小鼠的特定基因被破壞而無法表現）來觀察缺少特定種類的半乳糖凝集素會有什麼反應，進而驗證半乳糖凝集素的重要性與疾病模式。

他發現，剔除半乳糖凝集素-12 基因的雌鼠會變瘦，而半乳糖凝集素-12 主要便是在脂肪細胞中表現，具有抑制脂肪細胞的脂肪分解功能。他說，「做這塊領域，要一直學習新的東西。」原本做免疫的他，對脂肪細胞非常陌生，幸好團隊中的研究人員有興趣持續鑽研，同時與加州大學戴維斯分校的其他專家合作，才能夠找出隱藏其中的故事。

在加州大學戴維斯分校待了近十年後，劉扶東決定回臺貢獻所學，接任中央研究院生物醫學科學研究所所長，開始在院內推動免疫、醣科學等領域，也持續研究半乳糖凝集素。

劉扶東與團隊找出了半乳糖凝集素-7 與乾癬之間的關聯。乾癬是一種由免疫失調所導致的慢性皮膚發炎，身上會反覆長出紅色斑塊，約有 2% 人口患有這種病症。他們發現，半乳糖凝集素-7 在乾癬患者的皮膚中表現較少。而半乳糖凝集素-7 具有抑制角質形成細胞（keratinocyte）增生的功能。

持續探索未知

劉扶東不斷透過研究探索半乳糖凝集素的作用機制，雖然每一步都得花費不少時間，但發表成果後，「這些研究成果得到認可，就覺得很有意義。」分享故事的過程中，也為他帶來許多樂趣。

他解釋，雖然半乳糖凝集素是一種醣結合蛋白，但它不必與醣結合，也能夠參與細胞內的各種生化反應，像是與細胞內的調控因子作用，促進激素的製造。甚至也可能與疾病機制有關，例如，半乳糖凝集素-1 在許多癌症中會大量表現，讓癌細胞可以規避免疫反應；半乳糖凝集素-3 在淋巴瘤、肝癌細胞中的表現量會升高，讓癌細胞存活更久。

另外，在患有中風、神經退化疾病或多發性硬化症的病患大腦中也發現高濃度的半乳糖凝集素-3，若是抑制其表現，就可以減緩發炎反應，進而改善病程。

那麼，半乳糖凝集素會在細胞內與醣結合產生功能嗎？劉扶東解釋，醣蛋白一般只會出現在胞器內或細胞膜表面上，因此半乳糖凝集素「通常」沒有機會與醣結合。

然而，有學者發現，胞器或胞內體在某些情況下會破裂，此時胞器內部的醣就會裸露，讓半乳糖凝集素得以結合上去，誘發細胞的自噬作用（autophagy），讓受損胞器交由溶酶體降解。

甚至，有些細胞機制會受到這些裸露的醣與半乳糖凝集素的結合所調控，產生細胞凋亡、發炎反應，因而形成疾病。劉扶東團隊也持續發現半乳糖凝集素-3 與 -8 在上述機制中的功能。最近更進一步發現，半乳糖凝集素在細胞内可與侵入細胞的病原體上的醣結合，進一步影響細胞對抗病原體的反應。

至於半乳糖凝集素在細胞「外」的功能？對於這個問題，劉扶東坦承，「雖然知道半乳糖凝集素這麼久了，半乳糖凝集素在人體細胞外面有什麼功能，我們真的不知道，不過已有無數的文章有敍述在試管内（in vitro）看到的功能。」半乳糖凝集素在少數情況下會離開細胞，並可能與細胞膜或其他蛋白質上的醣類結合，然而細胞外的半乳糖凝集素在活體內實際去了哪裡，產生了什麼作用，還有待科學進一步探究。

如果可以在細胞外專一追蹤半乳糖凝集素家族，對於生醫藥物發展會相當有用，但是目前的科學技術還無法做到。

創造更多突破

劉扶東強調，半乳糖凝集素的內源性功能已有許多研究成果證實。時至今日，若在期刊網站搜尋，可以在全世界找到近萬篇與半乳糖凝集素有關的科學文獻，每年的相關研究多到劉扶東難以一一追蹤。

如此豐富的研究成果，已成為臨床醫藥的新發展方向。目前已有生技公司著手研發半乳糖凝集素抑制劑（inhibitor），來抑制細胞不正常的發炎反應，例如瑞典公司 Galecto 即以抑制半乳糖凝集素-3 為目標，已研發出小分子藥物（galectin-3 inhibitor, GB0139, formerly TD139）來對抗特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis）並已得到歐洲藥品管理區（EMA）及美國食品藥物管理局（FDA）核准。

除了半乳糖凝集素-3，劉扶東認為，半乳糖凝集素-7、半乳糖凝集素-8、半乳糖凝集素-12 都有可能進一步發展藥物。若能組成專業團隊，加上跨領域合作，結合不同領域的知識與技術，就能彼此加成，找到更多突破機會。

許多科學創新，不單單只靠一個人就能達成，「我很幸運，實驗室裡有很多優秀的人才一起研究，也和許多團隊合作。」劉扶東期待能夠在臺灣促成更多的合作機會，讓不同實驗室之間結盟，就能凝聚成更大的力量。

延伸閱讀

1. Liu, F. T., & Stowell, S. R. (2023). The role of galectins in immunity and infection. Nature Reviews Immunology. 
2. Cummings, R. D., Liu, F.-T., Rabinovich, G. A., Stowell, S. R., & Vasta, G. R.(2022). Chapter 36 Galectins. In Essentials of Glycobiology (4th ed.). Cold Spring Harbor Laboratory Press. 
3. Wang, S., Hung, Y., Tsao, C., Chiang, C., Teoh, P., Chiang, M., . . . Liu, F.-T. & Chen, H. (2022). Galectin-3 facilitates cell-to-cell HIV-1 transmission by altering the composition of membrane lipid rafts in CD4 T cells. Glycobiology, 32(9), 760–777.
4. Hong, M.-H., Weng, I.-C., Li, F.-Y., Lin, W.-H., & Liu, F.-T. (2021). Intracellular galectins sense cytosolically exposed glycans as danger and mediate cellular responses. Journal of Biomedical Science, 28(1). 
5. Lo, T. H., Chen, H. L., Yao, C. I., Weng, I. C., Li, C. S., Huang, C. C., Chen, N. J., Lin, C. H., & Liu, F. T. (2021). Galectin-3 promotes noncanonical inflammasome activation through intracellular binding to lipopolysaccharide glycans. PNAS, 118(30). 
6. Weng, I.-C., Chen, H.-L., Lo, T.-H., Lin, W.-H., . . . Liu, F.-T. (2018). Cytosolic galectin-3 and -8 regulate antibacterial autophagy through differential recognition of host glycans on damaged phagosomes. Glycobiology, 28(6), 392–405. 
7. Johannes, L., Jacob, R., & Leffler, H. (2018). Galectins at a glance. Journal of Cell Science, 131(9). 
8. 中央研究院（2023）。腸細胞內辨識細菌表面聚糖的分子為控制腸道感染的重要關鍵，中研院生物醫學科學研究所。
9. 慈濟大學醫學院（2022）。《大師傳習系列之十》劉扶東院士講座，YouTube。
10. 興大通識中心（2020）。疾病治療新展望：聚焦醣科學-劉扶東院士，YouTube。
11. 黃彥維、黃耿祥、楊智惠、劉潔（2020）。醣分子科學新知（二）：半乳糖凝集素與腫瘤治療，科技大觀園。 
12. 中央研究院（2017）。免疫療法抗癌新曙光｜生物醫學科學研究所 劉扶東院士，YouTube。
13. 中央研究院（2017）。發炎反應與疾病―亦敵亦友的微妙關係｜生物醫學科學研究所 劉扶東院士，YouTube。

• 作者／艾德華．布爾摩 (Edward Bullmore)；譯者／高子梅
• 編按：不同於傳統生理、心理二元論觀點，作者從免疫學的角度切入、結合神經科學，重新思考憂鬱症與身體發炎的關聯。

壓力是最廣為人知，但又最不為人所了解的憂鬱症成因。它是眾人通曉的生活現實，我們每個人都可能親身或看別人有過因為壓力而感到憂鬱的經驗。

流行病學研究證實壓力的影響很大，尤其是來自重大生活事件的壓力，譬如配偶、雙親或孩子的死亡，或失業，或其它一些傷慟或屈辱。

在這些情況下，得到憂鬱症的機率會比憂鬱症的背景風險（background risk）多出 9 倍。從另一個角度來看，約有 80% 的憂鬱症發作，是因為先前發生了充滿壓力的生活事件。

最令人沮喪的壓力通常來自重要關係的喪失和遭到社會排斥。所以如果有個男人對妻子主動提出離婚訴訟，喪失了婚姻關係，他得到憂鬱症的風險會多 10 倍；但如果是妻子對他提出離婚訴訟，他的憂鬱症風險將多出 20 倍，因為他不只失去婚姻，還被丟臉地拋棄。

憂鬱症不純粹是個人問題！

壓力對憂鬱症風險的影響是非常明顯的。只是社會壓力怎麼會對憂鬱症有這麼大的作用，這一點還不是很清楚。一如往常，奉行笛卡兒主義的人會說，「如果是你，你也會有憂鬱症，不是嗎？」要是太太跟別人跑了，要是被炒魷魚，我敢打賭你也不會太開心。

但一如往常，這個說法並不科學，對治療也沒有任何幫助。它只是暗示因為壓力而得到憂鬱症純粹是個人問題，證明當事者的個性不夠堅忍。換個說法，是他自己的錯。

除了壓力的痛苦之外，還得蒙受無法自己克服憂鬱的羞辱。但過去二十年來，已經有愈來愈多人支持另一種解釋，著重體內的發炎反應，而不是內在的自省。

從免疫學的角度來看，人有可能憂傷而死嗎？

經過精算，我們發現人的壽命會因喪親之痛而縮短，顯示重大生活事件可能影響免疫系統。如果太太和你離婚，或者你在生活上遭遇一些可怕的事，那麼你不只比常人更有可能得到癌症和心臟病，預期的壽命也會比事件發生前來得短。

我們都把心碎而死當成比喻，但我們都知道這種事在我們四周很常見：有人失去心愛的人之後，出乎意料早早過世。我就聽過，許多結婚多年的夫妻在短短幾週內先後撒手人寰。我們不都聽過這樣的故事嗎？

最近有研究甚至證實，人若是剛喪親，心臟病或中風的死亡風險將高出兩倍。失去相守一生的伴侶，這種感情和社會上的雙重打擊會大大影響你的生存適應力。保險公司深知這一點，這也是為什麼他們會為顧客提供喪親輔導的諮詢服務。憂傷可以殺死你。這也是可以靠免疫學來解釋的另一個確鑿事實。

我們現在已經知道，帶來壓力的生活事件會在免疫系統的池塘裡丟下一顆石頭，造成免疫細胞在作業和互動上的劇烈變化。

• 先天免疫系統的巨噬細胞本來在自體的前線巡邏，這時會因喪親之痛而變得憤怒而活躍，於是釋出更多炎性細胞激素到血液循環裡。
• 巨噬細胞的過度活化可能造成粥狀硬化的動脈發炎，增加心臟和大腦血管裡血塊形成的風險，提高心臟病發或中風的機率。

如此一來，心碎而死可以用「社會壓力對免疫系統造成了影響」來解釋。

其它不像喪親那樣單一且極端的社會壓力，也會啟動巨噬細胞而引起發炎。炎性生物標記（像細胞激素和C反應蛋白）在很多壓力環境下也都會升高，譬如貧困、負債、在社會上孤立無援。

阿茲海默症患者的照護者，和平日負責照顧患有失智症配偶或親人的人，他們的炎性生物標記都會升高。幼年若飽受貧困、棄養或虐待，成年後的炎性生物標記也較高。

童年經驗對免疫系統的影響

紐西蘭的一項重大流行病學研究追蹤了達尼丁（Dunedin）這座城市 1972 到 73 年間出生的 1037 名孩童。

他們小心評估了這些孩童的社經狀態（簡單來說，就是他們父母財富的多寡）、是否孤立和是否受虐。30 年後進行第二次的評估，結果發現，孩提時貧困、孤立或受虐過的受測者，成年時期發生憂鬱症和肥胖的機率比其他人高出兩倍。

我們幾十年前就知道，免疫系統有長期記憶，能記住幼時遭受過的感染或注射過的疫苗。現在我們也開始明白，免疫系統原來也會記得幼時被侵犯或挨餓的經驗，以及對自體早期生存的任何一種威脅。

童年受虐的倖存者在長大成人後，免疫系統可能處於一種一觸即發的狀態，只要遇到一點感染和社交挫折，就會出現過度的發炎反應，進而引發憂鬱症狀。童年受虐如何對成人心理健康產生不良影響，佛洛伊德（和鮑洛伊爾）早在一百多年前就大膽點出，現在我們是用免疫系統來重新解釋。

想知道壓力是什麼感覺？站上台就知道

不過，要想知道壓力是什麼感覺，並不一定要有憂鬱、喪親或受虐的經驗。

有些事情幾乎每一個人多少都會有壓力，在眾人面前說話就是。站在眾人面前侃侃而談，縱然只有幾分鐘，也往往會引發主觀上的恐懼或焦慮，再伴隨客觀生理上的亢奮，譬如血壓升高、心跳加快和流汗。

在講台上時，人的身體一樣會出現「戰或逃反應」（fight-or-flight response），包括腎上腺素和正腎上腺素升高，啟動交感神經系統，同時迷走神經令人安定的抗腎上腺素作用也會跟著減緩。

有些人非常厭惡這種亢奮、焦慮的狀態，所以從不上台。在眾人面前被問也很有壓力，就像我們醫學院學生在巴茲病房裡受教授質問一樣。就算是現在看起來很擅長公眾演說、臨場回答也很自在的那些人，從前通常也是要花點力氣去克服自發和反射的焦慮。

輕微的壓力就能馬上啟動發炎反應？

我們很久以前就知道，在眾人面前說話會有壓力，只是直到最近才明白，像這種輕微的壓力，也會快速啟動身體的發炎反應。

特里爾社會壓力測試（Trier social stress test）的實驗設計，就是要模擬在眾人面前說話的壓力。實驗對象（受測者）被要求對四名觀眾進行 12 分鐘的演說，再接受觀眾四分鐘的心算問答。

通常這種實驗都是事先安排好的，受測者站在桌子前面說話，觀眾則坐在桌子的另一邊，後者穿著白色的實驗服，表情故作不以為然。我們大概都可以想像，這經驗對受測者帶來多大的壓力，即使他們都知道那只是演出來的，這是一個合乎實驗倫理的實驗，他們的表現好壞不會造成什麼嚴重後果。

在最近一場實驗裡，有一組受測者是身心健康，並且對自己在 1990 年代的教學經驗很滿意的德國教師。他們在特里爾社會壓力測試之前和之後都提供了血液樣本。結果發現，在眾人面前說話後立刻採樣的血液，裡頭的巨噬細胞比之前更加活躍，也釋出更多的細胞激素。

第二組受測者是一群在工作上受挫的教師。大家都知道，教書是一份壓力很大的工作，有很高比例的教師因病而提早退休或告假。第二組教師覺得他們的教學付出並沒有得到適當的回報，所負的責任並沒有相對的補償，無論是薪資、升遷或同儕和學生給予的尊重。但他們還是盡心盡力地授課，只是心力交瘁。

在受測前，這些教師身上的巨噬細胞比第一組教師身上的巨噬細胞來得憤怒。承受了這次站在眾人面前說話的額外壓力後，他們的巨噬細胞變得更憤怒了。

諸如在眾人面前說話這種帶來壓力的事件究竟是如何啟動免疫細胞的，我們還不確定，不過有兩三種可能原因正在研究中。

比方說，我們都知道，因為壓力而陡升的腎上腺素會送出危險訊號給巨噬細胞，啟動巨噬細胞的憤怒反應，與接收到脂多醣這樣的危險感染訊號時的反應相同。

此外，我們也知道，壓力會干擾體內的荷爾蒙系統，使巨噬細胞對類固醇的鎮定效果不再有那麼靈敏的反應。一如往常，這當中還有許多細節有待釐清，但這正是科學迷人的原因之一：每往前走一步，就會產生更多問題。

——本書摘自《終結憂鬱症：憂鬱症治療大突破》，2020 年 2 月，如果出版社。