一場意外，發現神奇的醣結合蛋白——半乳糖凝集素與劉扶東

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

我們從小就被教導，生老病死是自然界的鐵律。你有沒有想過，如果有一天，「變老」不再是生命的必然，而是一種可以被「治療」的疾病，那會是什麼樣的世界？想像一下，我們去醫院掛號，不是因為高血壓、糖尿病或關節炎，而是單純因為我們「正在變老」，而醫生能夠開出一張處方箋，讓你的細胞停止老化、甚至逆轉年齡。這聽起來像是科幻電影的情節，但現代醫學界正在做一件極度瘋狂的事：他們不再滿足於逐一擊破伴隨衰老而來的各種慢性病，而是想直接對「衰老」這個終極大魔王下手。那麼，現代醫學究竟打算如何把「衰老」當作一種疾病來醫治呢？

要回答這個問題，我們必須先打破一個迷思：這裡討論的抗老，不是塗塗抹抹的保養品，不是醫美診所的拉皮手術，也不是口服膠原蛋白讓皮膚看起來更緊緻。科學家正在研究的，是深入到「細胞層級」的抗老藥物。這些藥物的運作邏輯非常純粹，它們並不在乎你眼角的魚尾紋，而是試圖從分子層面干預細胞的運作機制，讓你的身體老得更慢、器官退化得更晚。既然科學家的目標不是單一疾病，學術界又是如何定義這些試圖對抗衰老本身的藥物呢？

在學術上，這類藥物有一個相對生硬卻非常精準的名字：Geroprotectors（衰老保護劑）。Geroprotectors 的核心理念在於，高血壓、糖尿病、阿茲海默症等疾病，其實都有一個更底層的共同敵人，那就是衰老本身。與其等疾病發生了才去吃降血壓藥或打胰島素，不如直接減緩衰老過程，從源頭阻斷這些疾病的發生。更重要的是，它的目標不僅僅是延長人類的「絕對壽命」，而是延長「健康餘命」（Healthspan）——讓你活到七、八十歲時，依然能健步如飛地去旅行、能自己上下樓梯、保有清晰的思考能力，而不是渾身插滿管子，雖然活著卻病痛纏身。既然目標如此宏大，這難道只是科學家關在象牙塔裡的科幻大夢嗎？

今天這件事之所以值得我們花時間深入了解，原因只有一個：它早就不只是實驗室裡的理論了，它的發展潛力甚至已經讓全球最會計算風險的金融機構感到緊張。著名的「瑞士再保險公司」（Swiss Re）在近期的評估報告中，史無前例地把「長壽醫學」和「抗老藥物」寫進了他們的精算與風險評估框架裡。保險公司意識到，如果人類的健康壽命大幅延長，整個社會的退休金系統、醫療保險結構都將面臨天翻地覆的改變。在他們的報告中，甚至點名了一系列極具潛力的抗老候選藥物：二甲雙胍、雷帕黴素、NAD+前驅物，以及清除衰老細胞的藥物等。既然連最懂精算的商人都開始備戰，這份備受矚目的抗老候選人名單上，打頭陣的究竟是誰？

老藥新用的奇蹟：二甲雙胍的省電哲學

名單上的第一位候選人，你可能並不陌生。如果你的家族中有人罹患第二型糖尿病，十之八九都聽過、甚至吃過這顆藥：二甲雙胍（Metformin）。它是一顆歷史悠久、價格低廉、在藥局極為常見的「老藥」。但就是這顆看似平凡無奇的降血糖藥，現在卻搖身一變，站上了全球抗老研究舞台的 C 位。一顆用來控制血糖的藥物，究竟是如何跨界成為抗老明星的呢？

科學家發現，二甲雙胍的抗老秘密藏在細胞的發電廠——粒線體之中。在分子層面上，Metformin 進入細胞後，會對粒線體的發電效率「稍微踩一下煞車」。這個輕微的抑制作用，會導致細胞內的能量貨幣（ATP）濃度出現微幅下降。這時候，細胞內有一個極度敏感的「電量警報器」，稱為 AMPK 蛋白質激酶，它一旦偵測到能量下降，就會立刻響起紅燈。AMPK 一被啟動，細胞就會進入一種非常務實的「求生狀態」——這就像是你的手機電量剩下 15% 時，會自動進入低耗電模式一樣。細胞會關閉那些消耗大量能量的合成脂肪、促進細胞生長的路徑，轉而把寶貴的資源挪去進行「生存修復」與防禦。既然這套「低耗電修復模式」在理論上說得通，那麼在真實的生物體上，真的能看到效果嗎？

答案令人振奮。在 2024 年，頂尖科學期刊《Cell》發表了一項重量級研究。研究團隊讓一群雄性食蟹猴連續服用二甲雙胍長達 40 個月，並仔細追蹤牠們的生理變化。結果科學家驚訝地發現，這些猴子的大腦衰老速度顯著變慢了。透過精密的生物年齡測量，服用藥物的猴子其大腦的生物年齡竟然年輕了約 6 歲——換算成人類的壽命比例，這大約等同於大腦年輕了 18 歲！不僅如此，這些猴子的認知功能表現得更好，肝臟等器官的衰老指標也出現了逆轉。既然猴子吃了有效，那人類什麼時候才能名正言順地把它當作抗老藥來吃？

為了解答這個問題，美國醫學界目前正在推動一個極具野心的計畫，名為 TAME（Targeting Aging with Metformin）的大型雙盲臨床試驗。這個試驗的獨特之處在於，它是有史以來第一個試圖讓美國食品藥物管理局（FDA）承認「衰老本身」可以作為藥物適應症的試驗。過去 FDA 只核准藥物用來治療「特定疾病」，如果 TAME 試驗成功，這將徹底顛覆現代醫學的法規與常識，成為醫學史上的重大里程碑。不過，如果二甲雙胍是屬於溫和防守派，醫學界是否還有更具攻擊性的王牌？

激進的延壽冠軍：雷帕黴素與細胞清潔隊

接下來要介紹的這位選手，風格與二甲雙胍完全相反，它的效果更強大，但也伴隨著更高的危險性：雷帕黴素（Rapamycin）。在目前的動物實驗數據中，它是當之無愧的「延壽冠軍」。美國國家老化研究所（NIA）曾進行過一項長期且嚴謹的干預測試計畫（ITP），結果發現，Rapamycin 能夠讓小鼠的壽命延長高達 28%。更驚人的是，就算科學家等到小鼠步入晚年（大約換算成人類的 65 歲以上）才開始讓牠們服用，依然能夠顯著延長壽命。這位延壽冠軍究竟在細胞裡施展了什麼魔法？

它的原理與細胞內一種被稱為 mTOR 的蛋白質複合物密切相關。我們可以把 mTOR 想像成細胞內的一位「建築工頭」。當你吃飽喝足、營養充足的時候，這位工頭就會非常亢奮，一直對著細胞大喊：「開工啦！用力蓋房子！細胞分裂！快速長大！」對於正在發育的年輕生物來說，這是好事。但對於老年的細胞來說，如果這位工頭還是一直亢奮、一直逼迫細胞硬蓋房子，細胞就會因為過勞而開始偷工減料。更糟的是，細胞內原本應該被清理掉的代謝垃圾和損壞的胞器會越堆越多，就像一個只顧著蓋新樓卻從不收垃圾的工地，最後越蓋越亂、越蓋越髒。如果我們硬生生叫這位工頭閉嘴，細胞又會發生什麼事呢？

這正是 Rapamycin 的作用機制。Rapamycin 進入細胞後，會直接對這位 mTOR 工頭下令：「閉嘴，立刻停工。」當 mTOR 的訊號被強烈抑制時，細胞就會意識到現在不是生長的時候，必須開始大掃除。於是，細胞會啟動一種名為「自噬作用」（Autophagy）的機制——細胞的身份從建築工人變成了清潔隊，把內部堆積多年的蛋白質垃圾、已經壞掉的粒線體全部打包，送到溶酶體中分解並回收再利用。透過這種深度的自我清潔，細胞煥然一新。既然雷帕黴素清垃圾的效果這麼好，為什麼醫生不立刻把它開給所有想抗老的人吃？

原因在於它的副作用。Rapamycin 原本在醫學上的用途，是作為器官移植患者的免疫抑制劑，用來防止身體排斥新器官。如果一個健康的人為了抗老而長期服用它，可能會導致免疫系統變得過度虛弱，增加感染風險；此外，它還可能讓傷口癒合變慢，甚至帶來高血糖的問題。雖然據傳矽谷有許多科技大亨已經在私下偷偷服用低劑量的 Rapamycin，但對於一般健康人類長期服用它的安全性，科學界目前仍然打著一個巨大的問號。既然這條路充滿風險，科學家有沒有其他相對安全，甚至能直接「拔除」衰老源頭的策略？

補充能源與清除殭屍：NAD+ 與 Senolytics

在抗老領域中，還有兩個近年來紅透半邊天的概念：NAD+ 以及 Senolytics。首先來看 NAD+（菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸）。我們前面提到粒線體是細胞的發電廠，而 NAD+ 就是這座發電廠運作時絕對不可或缺的「必要耗材」。科學家發現，隨著人體年齡的增長，體內的 NAD+ 濃度會呈現斷崖式的下跌，導致細胞發電效率越來越差，人也跟著出現各種老化疲態。目前市面上非常熱門的 NMN、NR 等保健食品，其實就是 NAD+ 的前驅物，吃下它們的目的就是希望幫細胞的發電廠重新加滿油。然而，補充油料聽起來很合理，但如果細胞本身已經徹底壞掉，甚至變成了在體內作亂的「活死人」，單靠補充能量還救得回來嗎？

這就引出了另一個更激進、也更具革命性的概念：Senolytics（衰老細胞清除劑）。我們的身體裡每天都有細胞在分裂，當有些細胞受損嚴重，卻因為某些原因逃過了自然凋亡的機制時，它們就會變成所謂的「衰老細胞」，或者更直白地說——「殭屍細胞」。這些殭屍細胞極度討厭：它們既不肯乖乖死掉，也不再執行正常的生理功能，還會不斷向周遭分泌一種被稱為 SASP（衰老相關分泌表型）的發炎物質，感染周圍原本健康的細胞，讓健康的細胞也跟著發炎、加速老化。那麼，醫學界該如何對付這些體內的害群之馬？

Senolytics 類藥物的誕生，就是專門設計來獵殺這些殭屍細胞的。目前科學家找到的一個著名組合是「達沙替尼（Dasatinib）」搭配「槲皮素（Quercetin）」。這兩者結合在一起，能夠精準地辨識出殭屍細胞，並強迫它們啟動自我毀滅程式，從而在不傷害健康細胞的情況下，把體內的發炎源頭連根拔起。面對衰老這個牽涉數萬種基因和蛋白質的複雜問題，除了這些已經在實驗室裡反覆測試的藥物，我們還有其他潛在的盟友嗎？

從代謝總管到 AI 演算：未來的長壽藍圖

未來的抗老潛力股名單中，還有兩位不可忽視的超級巨星：GLP-1 類藥物與人工智慧（AI）。GLP-1 類藥物就是近年來爆紅的「瘦瘦針」。但科學家越來越確信，它絕對不只是一支能讓你變瘦的減肥藥而已——它更像是人體代謝系統的「總指揮」，能連帶改善血壓、逆轉脂肪肝、大幅降低體內的系統性發炎指標。在多項大型臨床研究中，甚至證明了它能顯著降低重大心血管事件的發生風險。這些改善代謝的連鎖反應，恰好精準打擊了衰老過程中的多個痛點。

而 AI 的加入，更是徹底改變了抗老藥物的研發遊戲規則。過去找藥就像是「大海撈針」，科學家必須把成千上萬種化合物一種一種拿來測試，耗時數十年。現在，AI 正在把藥物開發變成一門「精準計算」的科學——強大的演算法可以在短時間內篩選數百萬種分子的 3D 結構，預測它們與人體抗老標靶結合的機率，直接在伺服器裡把長壽藥「算」出來。科學正在以我們難以想像的速度，把「長壽」從一種中彩券般的基因運氣，變成一種可以被精準管理的人體工程。然而，當科學的突破即將實現，我們是不是又將面臨一個嶄新的社會問題？

這帶來了一個極其嚴肅的倫理考驗。如果這些抗老藥物真的在人類身上發揮了強大的延壽效果，這會不會最後變成專屬於「富人的長壽套餐」？當壽命可以被明碼標價，活得更久、更健康，會不會成為階級社會中新的貧富差距指標？這些問題，科學無法單獨解答，需要整個社會的法規、保險體系與道德共識來共同面對。

但可以確定的是，抗老醫學的列車已經離站。在未來的某一天，醫生真正能在診所裡開出完美無缺的「抗老處方籤」之前，身為普通人的我們，其實早已經掌握了最無副作用的抗老秘方——那就是那句聽起來老套，卻依然是科學鐵律的話：維持均衡的飲食、保持規律而適度的運動，以及，永遠對這個世界保持一顆年輕且充滿好奇的心。

參考文獻

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6. Saxton RA & Sabatini DM, “mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease,” Cell, 2017.
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本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

• 採訪撰文｜寒波
• 美術設計｜林洵安

細胞小小一顆，內部運作卻複雜無比，堪比現代化城市，生產、物流、回收與廢棄物清運，每個環節都要考慮平衡，時時應付變局。中央研究院生物化學研究所的陳瑞華特聘研究員，發現細胞兩大資源回收系統的特殊互動：透過泛素─蛋白酶體系統來調控細胞自噬。簡單來說就是，細胞在一般狀況下如何維持平衡，面臨逆境時怎麼力挽狂瀾。在研究過程中，負責脂肪代謝的肝細胞當然也沒有缺席，將來我們對細胞自噬有更多瞭解時，就可能開發出有效控制非酒精性脂肪肝的藥物。論文於 2021 年 2 月發表於《自然通訊》（Nature Communications）。

細胞分解蛋白質的兩套系統：泛素與細胞自噬

細胞內的蛋白質零件如有損壞，就需要分解與回收，主要依靠各有所長、也能互補的兩套回收系統：一套是「泛素─蛋白酶體系統」（ubiquitin-proteasome system，簡稱 UPS ），另一套是「細胞自噬─溶酶體系統」（autophagy-lysosome system）。

雖然 autophagy 的中文翻譯為「細胞自噬」，不過當細胞自噬啟動時，其實不是直接自我毀滅，而是在受到外在壓力時改善狀態、自我拯救。此一領域的先驅大隅良典（Yoshinori Ohsumi）在 2016 年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。如今我們知道，細胞自噬可分為多種，可針對細胞內各種老舊廢物和有害物質進行分解，包含可溶及不可溶的蛋白質以及非蛋白質分子（例如後續會提到的脂肪）。

另一套細胞清運系統「泛素─蛋白酶體系統」處理的對象通常是可溶蛋白質。泛素會直接與目標結合做上記號，標記的目標會送往蛋白酶體分解。羅斯（Irwin Rose）、赫什科（Avram Hershko）、切哈諾沃（Aaron Ciechanover）藉此獲得 2004 年的諾貝爾化學獎。隨著研究愈來愈多，有些學者發現，兩套系統有時候會互相影響。

陳瑞華原本的研究對象是各種蛋白質修飾，而泛素化作用就是一種修飾蛋白質的方式，這使得她投入泛素的領域，開始探索蛋白質的分解與回收，也注意到泛素與細胞自噬有所聯繫的問題。道理其實不難想像：兩套系統的運作都涉及很多蛋白質，而這些蛋白質零件本身，也會成為需要分解或回收的對象。

泛素與細胞自噬的正向調控者「TRABID」

細胞自噬可分為很多種，陳瑞華關注的是依賴泛素的細胞自噬。一開始的切入點，是尋找促進細胞自噬的酵素。

把泛素加到目標蛋白質上頭的酵素叫作「泛素連接酶」（ubiquitin ligase），反之則是「去泛素酶」（deubiquitinating enzyme，簡稱 DUB）。人體有非常多種去泛素酶，測試 92 種之後，TRABID 最符合預期。增加這個酵素的作用能促進細胞自噬，可謂正向調控者。

泛素是由 76 個氨基酸組成的小型蛋白質，可以直接結合目標，也能互相串聯形成泛素鏈。

泛素的序列中，第 1 個氨基酸是甲硫氨酸（methionine，縮寫為 M），再來還有 7 個離胺酸（lysine，縮寫為 K），這些位點都能夠彼此修飾串聯，因此形成複雜的排列組合，這樣就賦予了泛素鏈多變的形式。

如果整串泛素鏈皆由同一種串聯組成，稱為同型鏈（homotypic chain）。根據泛素串聯的位置，可分為 M1、K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63 共 8 種；而整串泛素鏈由不同種串聯組成的叫作異型鏈（heterotypic chain），又可以分為非支鏈型和支鏈型（branched）。

抑制泛素，促進細胞自噬

每種酵素都有專屬的催化對象。去泛素酶 TRABID 促進細胞自噬的專屬催化對象又是誰呢？

關鍵在於另一個酵素 VPS34，VPS34 是形成自噬小體的重要蛋白，全名為第三類磷脂肌醇 – 3 – 激酶複合體（class III PI3-kinase complex）。VPS34 會受到 K29、K48 泛素化修飾，令其遭到分解；而去泛素酶 TRABID 可以去除泛素，使 VPS34 不被分解。如此一來，激酶 VPS34 便可以促進細胞自噬的發生。

但這裡可看到一處蹊蹺：VPS34 受到 K29、K48 抑制，可是 TRABID 只能切到 K29，K48 應該不是它的處理範圍呀？合理的推論是：K29 和 K48 以異型鏈的形式一起作用，所以去泛素酶 TRABID 直接切除 K29 的同時，也間接切掉並不直接接觸的 K48。

泛素與細胞自噬的負向調控者「UBE3C」

細胞為了維持平衡，調控可謂一環扣著一環。既然存在針對激酶 VPS34 的去泛素酶，更早以前又是誰替 VPS34 加上泛素呢？過往研究發現，標記 K29、K48 的泛素連接酶叫作 UBE3C，而且是以支鏈連結。

調控基因表現可分為多個層次。基因會先轉錄為 mRNA，再轉譯為蛋白質；而泛素的調控屬於後轉譯修飾，也就是鎖定完工的蛋白質，卻不影響 mRNA 的階段。實驗結果指出，泛素連接酶 UBE3C 的作用一旦增強，激酶 VPS34 的 mRNA 表現量並不改變，但是蛋白質量下降，符合泛素該有的後轉譯調控方式。

泛素連接酶 UBE3C 作用下會減少細胞自噬，可謂細胞自噬的負向調控者。但是問題又來了，如何證明 UBE3C 催化激酶 VPS34 進行 K29、K48 支鏈型泛素化？之前的研究方法僅能提供間接證據。

幸運的是，陳瑞華領導的這項研究還沒結束時，另一位專精泛素的學者發表一種新的分析方法，剛好可以回答上述問題。前面提過，泛素有很多種結合型式，理想的分析應該能區別支鏈型和非支鏈型泛素化，這就是「泛素剪裁法」（Ub-clipping）。

釐清泛素與泛素的連結──改造自口蹄疫病毒的分析工具

許多分子生物學的工具最初來自微生物，如限制酶（restriction enzyme）、PCR，以及當紅的 CRISPR 基因編輯，泛素剪裁法也不例外。

口蹄疫病毒（foot-and-mouth disease virus）感染細胞時，一如所有入侵者會受到抵抗；細胞利用 ISG15 蛋白質攻擊病毒，而病毒也會用蛋白酶（protease）反擊。有科學家注意到： ISG15 的形狀就像兩個泛素的合體，而口蹄疫病毒的蛋白酶專門針對這種結構。既然如此，這類蛋白酶是不是能用於切割連成一串的泛素呢？

上述構想後來成功，人為改造過的蛋白酶「Lb^pro」，能精確地切割泛素與泛素之間的「RGG」氨基酸連結。被蛋白酶切完落單的泛素，上頭會連著兩個甘胺酸（glycine，縮寫為 G），假如本來是直鏈只會有 1 個 GG，原本為支鏈則會有 2 個 GG。

1 或 2 個 GG，這就造成重量上的落差。分子間這般的重量差異儘管很小，仍然足以被質譜儀分辨出來，這就是泛素剪裁法的威力。

藉由新法助陣，陳瑞華團隊取得可靠的證據，看到泛素分支確實形成，證明泛素連接酶 UBE3C 確實將 K29 和 K48 以支鏈的形式標記到激酶 VPS34 之上。這也是泛素剪裁法，首度被用於細胞自噬的相關研究。

日常保持平衡，危局力挽狂瀾

在瞭解泛素、VPS34、TRABID 與 UBE3C 之後，我們來梳理一下資訊吧。所謂開關、開關，有開就要有關。一系列實驗指出，是否啟動細胞自噬受到 3 個酵素影響：一旦泛素連接酶 UBE3C 加上支鏈修飾，令激酶 VPS34 被拖去摧毀，細胞自噬將受到阻止；若是去泛素酶 TRABID 發揮作用，令 VPS34 保持穩定，細胞自噬就會發生。

細胞處於普通或匱乏（starvation）狀態時，加泛素與去泛素的酵素，以互相對抗的態勢保持平衡。細胞面對危局時，原本的平衡遭到打破，細胞自噬成為一種自我救贖的手段。

陳瑞華團隊進一步實驗發現，內質網與蛋白質毒性壓力（ER and proteotoxic stresses）之下，泛素連接酶 UBE3C 會轉移位置到蛋白酶體；除掉拘束器（也就是UBE3C）之後，激酶 VPS34 便能促進細胞自噬發生，改善細胞狀態，提高生存機率。

未來有望應用到脂肪肝治療

細胞自噬是大部份細胞自我調整、保持平衡的重要手段，在某些特殊組織更扮演重要角色，例如肝細胞的代謝。過去研究發現，如果細胞自噬功能缺失，容易導致脂肪肝形成。

陳瑞華團隊使用小鼠作實驗動物，探討細胞自噬在非酒精性脂肪肝疾病（non-alcoholic fatty liver disease，簡稱 NAFLD）中的角色。在連續 12 週餵食高脂肪飲食後，享受高油脂大餐的快樂小鼠們體型明顯增大，對照組注入一般腺病毒，實驗組則注入帶有 TRABID 基因的腺病毒，繼續觀察 4 週。

兩種不同處理之下，高脂餵食且注入一般腺病毒的對照組，肝臟細胞皆充滿脂肪，而且去泛素酶 TRABID 和激酶 VPS34 的表現量，以及細胞自噬的活性都明顯降低。而注射了 TRABID 基因的實驗組，因為人為促進了去泛素酶 TRABID 的表現，引發細胞自噬作用防止肝臟脂肪形成。

從實驗組的數據可以發現，小鼠多項脂肪相關的指標都有所降低，證實細胞自噬確實有阻止脂肪肝的作用，對肝臟代謝十分重要。這次的動物實驗是透過注射基因提升 TRABID 表現，如果未來能找到促進 TRABID 表現的藥物或關鍵小分子，則可望應用在非酒精性脂肪肝的治療或保健食品。

調控機制的平衡與不平衡

陳瑞華的研究成果讓我們對細胞自噬的調控又多一分認識。看起來好像很難，但是概念歸納起來並不複雜。調節細胞自噬的邏輯是一來一往的平衡（homeostasis），正向調控者作用，細胞自噬發生，反之亦然。

細胞自噬的基本機制，各種細胞多半是共通的；泛素在其中扮演阻止的角色，藉由控制泛素，便能有效影響細胞自噬。假如碰上逆境，需要促進細胞自噬時，抑制泛素即可達到目的。

在肝細胞中，細胞自噬有其特殊作用。假如細胞自噬的功能缺失，會影響脂肪代謝，長期下來可能導致脂肪肝病變；反之，若能在需要時能夠促進細胞自噬，未來脂肪肝治療就有新的契機。

延伸閱讀

• VPS34 K29/K48 branched ubiquitination governed by UBE3C and TRABID regulates autophagy, proteostasis and liver metabolism
• Insights into ubiquitin chain architecture using Ub-clipping
• Irreversible inactivation of ISG15 by a viral leader protease enables alternative infection detection strategies

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文／陳其暐
• 責任編輯／簡克志
• 美術設計／蔡宛潔

神奇的醣結合蛋白

半乳糖凝集素（galectin）是什麼呢？它是一種醣結合蛋白（carbohydrate-binding protein），有許多不同的家族成員，例如半乳糖凝集素 -3、-8 及 -9 等等。研究發現，當人體細胞遇到外來有害物質，包括細菌或病毒時，除了促進吞噬作用等先天免疫反應之外，半乳糖凝集素會快速聚集到被這些物質破壞的胞器上，與裸露的醣分子結合。同時半乳糖凝集素還會結合與免疫相關的細胞內各種蛋白質，影響細胞反應，例如消除病菌。

中央研究院「研之有物」專訪院內的前任副院長，現為生物醫學科學研究所的通信研究員劉扶東院士，劉院士是研究半乳糖凝集素的專家，他將和我們分享半乳糖凝集素的故事。

「最讓人挫折的地方，也是最令人興奮的地方。」劉扶東如此形容他的研究。

劉扶東描述那些從研究半乳糖凝集素中所發生的故事，一一告訴我們許多半乳糖凝集素的發現過程，以及中途遇到的種種挑戰。即使他第一次發現半乳糖凝集素的時刻距今已有 30 多年，他依然可以細數研究過程中的各種轉折。特別的是，半乳糖凝集素的發現完全是一場意外，沒想到竟一路成為劉扶東最具標誌性的研究主題。

「半乳糖凝集素是什麼？」對於這個問題，科學家已有明確的定義：它是一種醣結合蛋白（carbohydrate-binding protein），顧名思義，這種蛋白質都具有至少一個醣類辨識區塊（carbohydrate recognition domain）可以結合在醣分子上的 β-半乳糖苷（β-galactose）。

可是若你接著問，「半乳糖凝集素有什麼功能？」劉扶東說，這個問題可能一整天都談不完，甚至他會說，半乳糖凝集素相當複雜，還有很多我們不知道的地方。

但這些未知的答案並沒有阻擋他繼續深入研究半乳糖凝集素，他還希望藉由分享更多半乳糖凝集素的研究成果，以此激發更多人投入這塊領域。一如他當年曲折的際遇。

幸運的發現

中研院前任副院長、現為生醫所通信研究員的劉扶東，同時擁有多重身分——教授、科學家，及醫師。早在「跨領域」這個名詞蔚為風潮之前，劉扶東就在化學、生物學，接著到免疫學、醣科學、醫學研究等領域累積豐富的研究成果。劉扶東之所以能在多種領域自在轉換，或許從求學時期開始便可見端倪。

劉扶東回憶，由於當年他從成功高中畢業時成績很好，得以保送至臺大化學系。大三念了生物化學之後，開始對生物產生興趣。1970 年，劉扶東從化學系畢業，和許多同學一樣選擇出國念書。可能是因為芝加哥大學特別喜歡臺大化學系的畢業生，劉扶東順利進入該大學的研究所深造。

進入芝加哥大學後，他以化學為基礎，跟著指導教授涉略生物相關的題目，僅僅四年就取得博士學位，接著在伊利諾大學化學系擔任研究員，一步一步朝生物領域發展。後來在指導教授的引薦下，得以前往斯克里普斯研究院（The Scripps Research Institute），從事免疫相關的研究。

在 Scripps 研究院期間，劉扶東對過敏反應產生興趣，而過敏反應的重要媒介之一是免疫球蛋白 E（IgE），於是他便決定探索 IgE 的一個重要受體。當時恰好碰上基因重組技術（Recombinant DNA Technology）出現，科學家紛紛採用這種技術來表現特定基因片段，藉此製造出特定蛋白質。

劉扶東也使用了基因重組技術來嘗試選殖出（clone）IgE 受體，結果沒有成功，卻發現另一種蛋白質，會結合 IgE 上的半乳糖。後來，這蛋白質就被命名為半乳糖凝集素-3。

猶如一場賭注

過往，科學家就發現過凝集素，劉扶東舉例，植物體內就含有凝集素，例如植物血凝素（phytohaemagglutinin）；從流行性感冒病毒（influenza）表面則可找到血球凝集素（hemagglutinin），讓病毒得以附著於動物細胞上。

而會與醣類結合且來自動物的蛋白質，其實也有先例可循，例如在 1980 年代發現的選擇素（selectin）家族屬於一種細胞黏附分子，會參與發炎反應，促進白血球與血管內皮細胞的交互作用。還有一類稱為唾液酸結合蛋白（siglec）的家族，會調控免疫細胞的活化或抑制。

至於半乳糖凝集素，科學家陸續找到一種、兩種、三種……至今已發現有 15 種半乳糖凝集素，分布於人體的各種細胞之中，是一個大的家族。

不同半乳糖凝集素之間，大約僅有 40% 的相似度，之所以隸屬同個家族，是因為它們都具有某段特定序列，而且都會結合半乳糖。

可是對於 30 年前的劉扶東而言，一切都是未知，尤其當時他在免疫領域已有成果，此刻要轉而花費心力在一個全新的領域，猶如一場賭注。

為了找出半乳糖凝集素在生物體的角色，他們便將半乳糖凝集素加到生物樣本中，看見細胞會因此凝集，便認定這就是半乳糖凝集素的功能。然而，不久後劉扶東就發現，這件事可能沒有想像中那麼簡單。

他舉例，「把植物裡的凝集素，加到紅血球之中，紅血球就會被凝集起來，可是這是不是它的功能？不是，因為植物裡面沒有紅血球。」他接著說，半乳糖凝集素沒有跨膜結構域（transmembranedomain），不會鑲嵌在細胞膜上；而且不帶有訊息序列（signal sequence），無法透過高基氏體運送到細胞外。

絕大部分的半乳糖凝集素都會存在於細胞質或細胞核中。

因此劉扶東認為，關鍵的問題應該是：「內源性半乳糖凝集素的功用是什麼？是不是有在細胞裡面的功用？」

首次發現內源性功能

劉扶東認為，半乳糖凝集素的成員眾多，在細胞裡必定有相當的重要性。但唯一證明的方法，就是透過不斷的實驗。在探求解答的過程中，他沒有駐足，「我一直在思考，怎麼樣能做得更好？」

他不斷尋找讓自己成長的機會。在 Scripps 研究院內，有許多研究者從事醫學研究，加上對於過敏、免疫反應的興趣，激發了他念醫學院的動力。因此當他得知邁阿密大學提供了一個兩年即可取得醫學學位的方案，便毅然地前往就讀。他描述，要在極短的時間內讀完所有基礎及臨床醫學學科，壓力相當大。

但他依然保持熱誠，唸完學科後，他又花了四年做實習醫師及到皮膚科做住院醫師。同時，他並沒有放棄原本的研究項目，在念醫學院時他定期從邁阿密到聖地牙哥兩地奔波。而做住院醫師時也在 Scripps 研究院繼續經營實驗室。最後，他成功取得皮膚科的專科醫師執照，之後前往加州大學戴維斯分校醫學院皮膚系擔任教授兼主任。

同一時期，劉扶東的實驗室在半乳糖凝集素的研究上也取得突破。1996 年，他們成為第一個找到半乳糖凝集素內源性功能的團隊，他們發現半乳糖凝集素-3 會抑制 T 細胞的凋亡。其他科學家的研究也發現，「心衰竭的病人，血液循環裡的半乳糖凝集素-3 會增加。」這種現象或許就可以做為臨床檢測的因子，來判斷受試者是否可能患有心衰竭。

另外，劉扶東也利用基因剔除鼠（knockout mice，意指小鼠的特定基因被破壞而無法表現）來觀察缺少特定種類的半乳糖凝集素會有什麼反應，進而驗證半乳糖凝集素的重要性與疾病模式。

他發現，剔除半乳糖凝集素-12 基因的雌鼠會變瘦，而半乳糖凝集素-12 主要便是在脂肪細胞中表現，具有抑制脂肪細胞的脂肪分解功能。他說，「做這塊領域，要一直學習新的東西。」原本做免疫的他，對脂肪細胞非常陌生，幸好團隊中的研究人員有興趣持續鑽研，同時與加州大學戴維斯分校的其他專家合作，才能夠找出隱藏其中的故事。

在加州大學戴維斯分校待了近十年後，劉扶東決定回臺貢獻所學，接任中央研究院生物醫學科學研究所所長，開始在院內推動免疫、醣科學等領域，也持續研究半乳糖凝集素。

劉扶東與團隊找出了半乳糖凝集素-7 與乾癬之間的關聯。乾癬是一種由免疫失調所導致的慢性皮膚發炎，身上會反覆長出紅色斑塊，約有 2% 人口患有這種病症。他們發現，半乳糖凝集素-7 在乾癬患者的皮膚中表現較少。而半乳糖凝集素-7 具有抑制角質形成細胞（keratinocyte）增生的功能。

持續探索未知

劉扶東不斷透過研究探索半乳糖凝集素的作用機制，雖然每一步都得花費不少時間，但發表成果後，「這些研究成果得到認可，就覺得很有意義。」分享故事的過程中，也為他帶來許多樂趣。

他解釋，雖然半乳糖凝集素是一種醣結合蛋白，但它不必與醣結合，也能夠參與細胞內的各種生化反應，像是與細胞內的調控因子作用，促進激素的製造。甚至也可能與疾病機制有關，例如，半乳糖凝集素-1 在許多癌症中會大量表現，讓癌細胞可以規避免疫反應；半乳糖凝集素-3 在淋巴瘤、肝癌細胞中的表現量會升高，讓癌細胞存活更久。

另外，在患有中風、神經退化疾病或多發性硬化症的病患大腦中也發現高濃度的半乳糖凝集素-3，若是抑制其表現，就可以減緩發炎反應，進而改善病程。

那麼，半乳糖凝集素會在細胞內與醣結合產生功能嗎？劉扶東解釋，醣蛋白一般只會出現在胞器內或細胞膜表面上，因此半乳糖凝集素「通常」沒有機會與醣結合。

然而，有學者發現，胞器或胞內體在某些情況下會破裂，此時胞器內部的醣就會裸露，讓半乳糖凝集素得以結合上去，誘發細胞的自噬作用（autophagy），讓受損胞器交由溶酶體降解。

甚至，有些細胞機制會受到這些裸露的醣與半乳糖凝集素的結合所調控，產生細胞凋亡、發炎反應，因而形成疾病。劉扶東團隊也持續發現半乳糖凝集素-3 與 -8 在上述機制中的功能。最近更進一步發現，半乳糖凝集素在細胞内可與侵入細胞的病原體上的醣結合，進一步影響細胞對抗病原體的反應。

至於半乳糖凝集素在細胞「外」的功能？對於這個問題，劉扶東坦承，「雖然知道半乳糖凝集素這麼久了，半乳糖凝集素在人體細胞外面有什麼功能，我們真的不知道，不過已有無數的文章有敍述在試管内（in vitro）看到的功能。」半乳糖凝集素在少數情況下會離開細胞，並可能與細胞膜或其他蛋白質上的醣類結合，然而細胞外的半乳糖凝集素在活體內實際去了哪裡，產生了什麼作用，還有待科學進一步探究。

如果可以在細胞外專一追蹤半乳糖凝集素家族，對於生醫藥物發展會相當有用，但是目前的科學技術還無法做到。

創造更多突破

劉扶東強調，半乳糖凝集素的內源性功能已有許多研究成果證實。時至今日，若在期刊網站搜尋，可以在全世界找到近萬篇與半乳糖凝集素有關的科學文獻，每年的相關研究多到劉扶東難以一一追蹤。

如此豐富的研究成果，已成為臨床醫藥的新發展方向。目前已有生技公司著手研發半乳糖凝集素抑制劑（inhibitor），來抑制細胞不正常的發炎反應，例如瑞典公司 Galecto 即以抑制半乳糖凝集素-3 為目標，已研發出小分子藥物（galectin-3 inhibitor, GB0139, formerly TD139）來對抗特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis）並已得到歐洲藥品管理區（EMA）及美國食品藥物管理局（FDA）核准。

除了半乳糖凝集素-3，劉扶東認為，半乳糖凝集素-7、半乳糖凝集素-8、半乳糖凝集素-12 都有可能進一步發展藥物。若能組成專業團隊，加上跨領域合作，結合不同領域的知識與技術，就能彼此加成，找到更多突破機會。

許多科學創新，不單單只靠一個人就能達成，「我很幸運，實驗室裡有很多優秀的人才一起研究，也和許多團隊合作。」劉扶東期待能夠在臺灣促成更多的合作機會，讓不同實驗室之間結盟，就能凝聚成更大的力量。

延伸閱讀

1. Liu, F. T., & Stowell, S. R. (2023). The role of galectins in immunity and infection. Nature Reviews Immunology. 
2. Cummings, R. D., Liu, F.-T., Rabinovich, G. A., Stowell, S. R., & Vasta, G. R.(2022). Chapter 36 Galectins. In Essentials of Glycobiology (4th ed.). Cold Spring Harbor Laboratory Press. 
3. Wang, S., Hung, Y., Tsao, C., Chiang, C., Teoh, P., Chiang, M., . . . Liu, F.-T. & Chen, H. (2022). Galectin-3 facilitates cell-to-cell HIV-1 transmission by altering the composition of membrane lipid rafts in CD4 T cells. Glycobiology, 32(9), 760–777.
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10. 興大通識中心（2020）。疾病治療新展望：聚焦醣科學-劉扶東院士，YouTube。
11. 黃彥維、黃耿祥、楊智惠、劉潔（2020）。醣分子科學新知（二）：半乳糖凝集素與腫瘤治療，科技大觀園。 
12. 中央研究院（2017）。免疫療法抗癌新曙光｜生物醫學科學研究所 劉扶東院士，YouTube。
13. 中央研究院（2017）。發炎反應與疾病―亦敵亦友的微妙關係｜生物醫學科學研究所 劉扶東院士，YouTube。