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在汪洋大海中,如何找到自己的位置?——《最後一個知識人》

PanSci_96
・2016/06/30 ・5679字 ・閱讀時間約 11 分鐘 ・SR值 548 ・八年級

我在哪裡?

在熟悉的路標之間漫遊,或者駕船順著海岸線航行都很容易辦到。然而一旦遠離這些令人安心的指標——好比橫越毫無特徵的遼闊海洋——你該怎麼做,才能確保你是朝著正確的方向前進?中國水手在十一世紀,首次用上了磁鐵礦石(lodestone,這個中世紀英文單詞意指「領航石頭」),隨後還用上了磁化鐵針。羅盤能自行轉向並與地球磁場線平行,縱長兩端對正兩極,從而發揮指向功能:你可以標示出指針朝北那端以利觀測。羅盤不單讓你能夠在沒有其他外部參照狀況下,維持恆定航向,遇有兩個(或更多個)顯路標落入視野之時,你還能測定路標的方位,運用三角學在地圖或航海圖上準確測定你的位置。你在晴朗夜空之下,始終都能找出南北方向,不過遇上陰天之時,羅盤仍是種奇妙的導航工具。然而仍請記得,(地球自轉所形成的)天極和(地球富含鐵質的動盪核心所形成的)磁極並不是那麼完美相符。這兩種極點在赤道只有幾度差距,不過當你朝某極航行,羅盤偏離真北的情況就會變得更為嚴重。

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有了羅盤,古代的水手得以遨遊世界。圖/PDPics@flickr

假使你被迫退回原始,找不到任何磁體,那麼你總有辦法使用電力製造出暫時磁場。以兩種不同金屬交疊,製造出一款簡陋的電池,於是電流就可以沿著銅塊傳播,導入電線,纏繞成圈並形成電磁體。接著只需導入能量,就可以用這個電磁體來永久磁化任何鐵製物體,好比適合製作羅盤的細針。

羅盤可以告訴你方向,結合事先測繪的航圖和地標,你就可以得知位置。不過有沒有更普遍的系統,能在地表任何地方,判定你所在位置?事實證明,本章探討的兩項根本問題——現在是什麼時候,還有我在哪裡——的連帶關係,比你心中所想還更為深遠。

訂定座標系統

要測定你的位置,第一道待解議題是設計出一套系統,讓地表所有定點都有個獨特的位址。描述一座湖泊位於鎮外西南方三英里處還算合宜,不過該如何標定一座新發現的島嶼位於何方?或者在毫無特徵的海洋上,標示出你的現有位置?訣竅就在為地球本身找出一套自然座標體系。

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倘若你是在紐約市一類規畫嚴謹的網格都市,要找路相當容易。所有「大道」都約略呈東北走向,而「街」則都以直角橫越大道,而且多數道路都依順序編號。前往曼哈頓任何地方都是小事一樁:你沿著大道走下去,一直走到你想去的那條街的交會口,然後就沿著那條街走,最後你就會抵達目的地。曼哈頓城中任何場所的地址很容易指明,只需標示出所在路口即可:第二十三街和第七大道口。或者倘若所有人取得共識,一致先說街碼再說大道編號,你就只需要一對號碼即可:(23,7)或(4, 百老匯)。

有種相仿座標系能適用於整個地球。地球幾乎就是個完美球體,以自轉中軸界定一個北極和一個南極,還有一條圈繞星球的環線,稱為赤道。基於球面幾何學,合理做法是以固定角度畫線來區隔球面範圍,而不像理想化城市網格以固定距離區隔。所以就想像你站在北極點上,朝正南方射出一條直線,一路繞過地球直抵南極,接著轉個10度並射出另一條線,隨後又是一條,直到你繞完360度完整一周圈。相同道理,你也可以從赤道開始,前面已經定義赤道是在兩極之間中點上環繞地球的圓圈,然後想像你朝南、北向前行,每隔10度就拋下一個圓環,尺寸越縮越小,則兩極便都位於90度角。

兩極之間的南北向軌跡稱為經線,而位於赤道南北,呈東西向環繞地球的圓圈,則稱為緯線。緯線彼此平行,經線則以直角與緯交會。由於地球呈球面幾何造型,正方網格越朝兩極,扭曲也越嚴重。就如曼哈頓的道路,你也必須設個起始點,在訂定數字座標時以供參照。赤道是個明顯的零點緯線,不過經度編號卻沒有相對應的自然零點標記:我們完全是基於歷史慣例,才湊巧使用倫敦格林威治做為「本初子午線」(prime meridian)(延伸閱讀:為時空立憲章-英國格林威治天文台

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在1884年於美國華盛頓召開的國際子午線會議中,決議由格林威治天文臺擔任本初子午線的位置,圖為天文台之正門。圖/wikipedia

要使用這套通用位址體系,來界定你在地球上的任何位置,你只需說明你的位置在赤道以南或以北多少度角——你的緯度——以及你在本初子午線以東或以西多少度角︱你的經度即可。現在我的智慧型手機顯示,我位於51.56°N, 0.09°W(我人在倫敦以北,和格林威治相隔不遠)。

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所以我們給自己提出的原始問題——如何在這個世界已知位置之間導航,可以簡潔拆解成兩個題目:我該怎樣找出我的所在緯度?還有我該如何找出我的所在經度?

辨認自己的緯度

緯度其實很容易確認:夜空滿布多樣圖案,帶來十分充足的資訊。北極星固定不動,高掛北極正上空,是個四周旋繞星體的靶心,所以合理推論,你和赤道的角距離,也相當於北極星和地平線的夾角。判定你在地球上位於哪個緯度,可直接轉換成測量恆星仰角的問題。

最簡單來講,你可以利用身邊零碎事物,製出一件導航象限儀。拿四分之一圓形卡紙或薄木片製成彎弧,弧上標出0度至90度。在兩條直邊之一的兩端各安置一道槽口,這樣就可以沿著直邊看到目標,接著在彎角處裝上一條鉛垂線,對著標度,看鉛線下垂來顯示仰角。這種基本裝置並不是特別複雜,卻仍能用來觀看北極星,測出你在地球上所在緯度,準確性可達幾度角,相當於測出你在赤道南、北方多少距離之外,誤差約幾百公里以內。

一七五○年代發展出一款遠更為優雅、準確的儀器,迄今依然當成備用導航裝置,以防喪失動力或GPS失靈。六分儀以完整圓形的六分之一扇形為準——名稱便由此而來,也落實了更早期的四分儀以及隨後的八分儀樣式——能測出任意兩事物間的夾角。六分儀在航行時最有用,能非常精準測得太陽或北極星在水平線上的仰角,而且其他任何星體也都適用。這種奇妙設計,很容易仿製,一旦新文明再次取得了打造金屬、研磨透鏡和為鏡子上銀等基本技術之後,你就具備了製造六分儀的先決技術要件。

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六分儀
六分儀,(a)瞄準望遠鏡、(b)指標鏡、(d)地平鏡和(h)量角標度。

六分儀框架呈圓邊60度楔形,很像一片垂直拿著,尖端朝天的披薩。它有一支旋臂以尖端為軸,向下懸垂,指著沿弧緣刻畫的量角標度的一點。六分儀的關鍵組件是一片半面鍍銀的鏡子(地平鏡),安置在儀器前緣,所以操作時仍能透過鏡子看到前方。另以一面鏡子(指標鏡)安於旋臂支軸,儀器指向任何物體時,其影像都會透過指標鏡向下反射在地平鏡鏡上,所以操作時能看到兩幅景象重疊映現。

使用六分儀時,從小型瞄準望遠鏡看出去,傾斜儀器,透過前視地平鏡來對準視線背景的地平線。接著轉動旋臂,讓太陽(或任何目標星體)的反射映像下滑,直到它看來就緊貼在地平線上(可以在兩面鏡子之間插置一片深色玻璃,來減弱眩目光芒)。仰角可由旋臂在底部標度指出的數值來讀取。只要你重新認識了天上的圖案,記載了不同時日最明亮星體的位置表,往後只需要瞥一眼其中任何一顆,你就能判定你的緯度,就算北極星被遮住了,也沒問題。還有一旦你製表列出不同日期和緯度的正午太陽高度,往後你踏上旅途之時,也可以在日間使用六分儀和日曆,倒推出你的緯度。只要你懂得如何解讀,天空就是一套奇妙的組合工具——兼具羅盤和地方時間報時功能。

難以捉摸的經度

要標定出你的位置,還必須有第二座標,那就是經度,很不幸,這就不是那麼容易。由於地球自轉不斷帶著你向東旋動,所以很難運用天空查出,你是在本初子午線以東多遠的地方。我們先以紐約作類比,十七世紀的水手能輕鬆判別自己是在哪條橫向的街上,然而要想推敲出縱向的大道,卻幾乎是不可能的事情。他們唯一能仰賴的手法是靠航位推算——依他們的航向和估計速度來推斷,並指望並沒有未知洋流把他們推得太過偏離航道——航行來到正確緯度,抵達他們有把握的某個定點確認自己沒有超出目標,接著就順著緯線朝東或向西航行,直到僥倖巧遇目標為止。

地球朝東自轉,促成太陽橫越天際,也促成夜空星辰的旋繞。我們藉太陽的位置來界定一日時辰(這就回到我們前面談到的日晷基本原理),所以確立你的經度——你離你所選定的基準線有多遠——的問題,便歸結為如何找出基準線和你現在位置之地方時間,在同一片刻的時辰差距。地球每二十四小時自轉一周,那麼正午時分相差一小時,便相當於經度15度。所以判定你的經度,也就是把時間測量值換算成空間。事實上,你自己也幾乎肯定能敏銳察覺出經度解法:現代高速空運能很快把我們傳送到相隔遙遠,而且當地時間迥異的不同地區,讓我們的身體來不及適應——GPS出現之前,導航員便用上了這個道理,而這也就是時差背後的根本原理!

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所以要找出這重要的第二部分座標,標定出你的精確位置,你可以使用六分儀來測出你所在位置的時間,並拿它來和本初子午線的當地時間對照比較。然而問題在於,如何和全球各偏遠地區溝通,告知那個基準線時間

擁有標準時間

最後破解經度難題的進展是發明了好用的時鐘:不受遠洋翻騰狂濤影響,而且經年累月航行之後,依然足夠準確的時鐘。顯然,就航海鐘而言,擺和重量驅動系統毫無用處,最後是彈簧兼顧這兩種功能。合宜的振盪器可以採用游絲來製造:游絲是以一條細金屬圈繞配重擺輪心軸所盤成的往復反彈螺圈。它的功能類似擺,不過振盪達到端點時,並不靠重力來回復原位,而是借助一條螺旋彈簧繃緊產生的恢復力。螺旋彈簧能緊緊盤繞,藉張力來儲存能量,也可以發出驅動鐘表機械裝置的原動力。

比起穩定下墜的重物,這種動力源更是小巧得多,不過以這種方式來運用彈簧,也帶來一個新的問題,必須靠另一項創新來解決。難就難在,彈簧鬆開時,施力強度也隨之改變:剛開始最強,隨著被壓抑的張力釋出,力道也逐漸減弱。要想勻稱施力,規範時鐘速率,最好的做法就是把螺旋彈簧的游離端連上鏈條,並纏繞一個名為均力圓錐輪(fusee)的錐形筒。這樣一來,當彈簧鬆開,施力點便逐漸上移,作用於均力圓錐輪的較粗端,從而得以運用強化槓桿作用,俐落地補償減弱的力量。

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均力圓錐輪(fusee,上圖右邊的元件),利用圓錐圓周不一的特性,抵銷掉彈簧張力忽大忽小的問題。圖/wikipedia

一款複雜程度合宜的時鐘,納入了自動補償機制,能抵銷濕度和溫度(這些都會影響潤滑油濃度和彈簧剛性)以及其他變異來源,這是一種神奇的裝置,簡直就是個能把時間本身關起來並完美收藏的魔法籠子,時間在裡面,就像被困住的精靈[1]。問題在於,要在文明重建階段,嘗試直接跳到這個階段,就算知道問題的解決辦法,有時仍嫌不足。魔鬼經常就藏在極端瑣碎的細節裡頭,而且復甦階段,也不見得總能找到捷徑或機會來做這種跳躍。最後是偏執鐘表匠約翰.哈里森(John Harrison)投入了大半生歲月,才設計、製造出足夠準確的航海鐘,而且研發期間,還得納入多種新的機械裝置發明,包括能大幅減弱摩擦力的籠形滾子軸承,還有能抵銷高溫膨脹作用的雙金屬片。

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那麼,是不是還有能繞過這個問題的其他做法?顯然,倘若有可靠的時鐘或數位手表留存下來,那麼你只需要在你啟程時,挑出一個來設定好地方時間,把它塞進你的口袋隨身踏上旅途,必要時把它取出來比對當地時間(這你仍得用上六分儀來觀測判定),這樣就能確立你所在的經度。不過萬一沒有計時器殘留下來呢?

十八世紀早期遇上的問題是,儘管當時是有可能求出當地時間,卻仍無法從遙遠地方回頭判別格林威治的現在時間為何。哈里森最後提出的解決做法是隨身帶著一份格林威治時間的副本上路,不過倘若格林威治能想個法子,定期和世界各地的船隻聯絡,同樣也能達到相同效果。曾有一項有欠思量的提議,主張在大海中停泊信號船,建置以砲轟轉達的網絡,用來通報倫敦正午時刻。不過如今我們知道,另有種實際得多的做法:無線電

新時代,新轉機

重新啟動的末日後文明,若是沿著不同路徑,在科學發現和技術網絡中前行,便有可能設想出另一種解決全球導航問題的做法。他們說不定會發現,比起重新發明繁複至極的工藝,以及足夠準確計時的補償機制,製造簡陋的無線電機,會是比較容易實現的前景。(話說回來,這顯然還得視不同技術的復甦速率而定——你該如何評比微型機械齒輪和彈簧,以及電子元件的相對複雜程度?)定期定時信號,可以從獲選為經度基準線的任何一條本初子午線播放出去,再由地面電台或其他船隻轉播到各偏遠角落。這樣一來,你在復甦早期階段,就有可能看到這一幕:木製帆船遍布世界各大洋,看來和帆船時代的船隻十分相像,不過有一點細微的差別:主桅高懸一條金屬線,作為發信天線。

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隨著時代的進步,我們反而疏離了一直都在我們頭上的銀河,或許末日之後,可以重新好好認識這些星星們。圖/Kevin@flickr

現代工業化文明帶來的燦爛都市照明和光污染,奪走我們許多人和天空的親密關係。不過,到了末日災後,你肯定有必要重新熟悉天上的星體配置,並重新建立你和季節變化週期的關聯性。這可不是無關緊要的天文奧祕。這可以讓你擁有規劃農耕週期的能力,以免飢餓致死,還能防範你在野地迷途。

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註:

[1]大型調查船經常搭載好幾台精密時計,可以求平均數來糾正錯誤並做多重備援用途。英國海軍小獵犬號一八三一年出航時,船上搭載了超過二十二台精密時計,來確保能精準判定陌生土地位置(包括加拉巴哥群島,達爾文在這裡考察野生生物,最後觀測的結果,促使他提出演化論)。

 


臉譜5月_無書腰立體書封

 

 

如果你所知道的文明已經不存在了,你要如何在新世界活下去?跳過原始生活,利用知識再開啟明治維新、工業革命,而末日後的新文明,會是什麼樣的文明呢?來自科學家的末日狂想,形成一本事事未雨綢繆的科普之書。《最後一個知識人》,臉譜出版

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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秋季星空中一抹光亮:北落師門殘屑盤的觀測史——《科學月刊》
科學月刊_96
・2024/01/19 ・4118字 ・閱讀時間約 8 分鐘

  • 謝承安/ EASY 天文地科團隊成員,因喜愛動畫《戀愛中的小行星》開始研究小行星,現就讀臺大物理系。
  • 林彥興/清大天文所碩士, EASY 天文地科團隊總編輯,努力在陰溝中仰望繁星。
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    • 殘屑盤是恆星周遭的盤狀結構,由於北落師門殘屑盤離地球僅 25 光年,數十年來天文學家時常會藉由觀測它以了解殘屑盤的特性。
    • 去(2023)年韋伯望遠鏡的觀測結果與過去不同,顯示北落師門殘屑盤其實分成多個部分,更讓他們相信北落師門中有多個行星環繞。
    • 韋伯望遠鏡提供的影像還揭露許多來源未知的構造及現象,例如內側殘屑盤與內側裂縫等,都有待繼續探索。

北落師門(Fomalhaut)又稱南魚座 α 星,是秋季星空中著名的亮星之一。去年 5 月,以美國亞利桑那大學(University of Arizona)天文學家加斯帕(András Gáspár)為首的研究團隊在《自然天文學》(Nature Astronomy)期刊上發表,他們藉由詹姆士.韋伯太空望遠鏡(James Webb Space Telescope, JWST,簡稱韋伯望遠鏡),在北落師門周圍殘屑盤(debris disk)中首次發現了「系外小行星帶」的存在。韋伯望遠鏡拍下美麗的照片,也瞬間席捲各大科學與科普媒體的版面(圖一)。

圖一:韋伯望遠鏡在波長約 25 微米(μm)的中紅外線拍攝的北落師門影像,首次呈現北落師門殘屑盤中的三層結構。(NASA, ESA, CSA, A. Pagan (STScI), A. Gáspár (University of Arizona))

天文學家選擇北落師門作為目標並非偶然。半個世紀以來,北落師門一直是天文學家研究殘屑盤時的首選目標之一。韋伯望遠鏡的新影像為我們帶來什麼新發現?過去與現在的觀測方式又有什麼差異?本文將帶著大家一起回顧北落師門殘屑盤的觀測史。

行星相互碰撞後的殘屑盤

殘屑盤是環繞在恆星周遭,由顆粒大小不一的塵埃所組成的盤狀結構。如果讀者們聽過行星形成的故事,也知道行星是從恆星四周、由氣體與塵埃組成的「原行星盤」(protoplanetary disk)中誕生,那你或許會認為殘屑盤可能就是行星形成後剩下的塵埃。但實際上並非如此,在恆星形成初期的數百萬年間,原行星盤中的氣體和塵埃會被恆星吸積或是吸收恆星輻射的能量後蒸發,同時也會聚集成小型天體或行星,這些原因都會使原行星盤消散。而殘屑盤則是由盤面上的小行星等天體們互相碰撞後,產生的第二代塵埃組成(圖二)。

圖二:殘屑盤想像圖(NASA/JPL-Caltech)

這些塵埃發光的機制主要有兩種。第一,塵埃本身可以散射來自母恆星的星光,從而讓天文學家能在可見光與近紅外波段看到它們。第二,塵埃在吸收來自恆星的星光之後,以熱輻射的形式將這些能量重新釋放。由於恆星的光強度與距離成平方反比,愈靠近恆星,塵埃的溫度就愈高,因此發出的輻射以近紅外線為主;反之,愈是遠離恆星,塵埃的溫度就愈低,發出的光就以中遠紅外線為主。

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觀測目標:北落師門

北落師門殘屑盤的觀測始於 1983 年。當時,美國國家航空暨太空總署(National Aeronautics and Space Administration, NASA)的紅外線天文衛星(Infrared Astronomical Satellite, IRAS)發現北落師門在紅外線波段的亮度異常高,代表周圍很可能有殘屑盤圍繞。由於北落師門離地球僅約 25 光年,這項發現引起眾多天文學家的關注,並在未來數十年前仆後繼地拿出各波段最好的望遠鏡,希望藉此深入了解殘屑盤的特性。其中,哈伯太空望遠鏡(Hubble Space Telescope, HST,簡稱哈伯望遠鏡)、阿塔卡瑪大型毫米及次毫米波陣列(Atacama Large Millimeter/submillimeter Array, ALMA)與韋伯望遠鏡擁有非常好的空間解析度,因此能夠清楚地觀測殘屑盤的結構。

● 哈伯的觀測

2008 年, NASA 公布哈伯望遠鏡在 2004 與 2006 年對北落師門的觀測結果(圖三),讓天文學家首次清晰地看到北落師門殘屑盤的影像。這張照片是哈伯望遠鏡以日冕儀(coronagraph)在 600 奈米(nm)的可見光波段下拍攝,中間的白點代表北落師門的位置,而周圍的環狀亮帶正是因散射的北落師門星光而發亮的殘屑盤,放射狀的條紋則是日冕儀沒能完全消除的恆星散射光。除此之外,天文學家還發現有一個亮點正圍繞著北落師門運行,並認為此亮點可能是一顆圍繞北落師門的行星,於是將它命名為「北落師門 b 」。很可惜在往後的觀測中,天文學家發現北落師門 b 漸漸膨脹消散,到 2014 年時就已經完全看不見了。因此它很可能只是一團塵埃,而非真正的行星。

圖三:哈伯望遠鏡於 2008 年公布的北落師門。中間白點代表北落師門的位置,周圍環狀亮帶是因散射北落師門的星光而發亮的殘屑盤,放射狀條紋則是沒完全消除的恆星散射光。右下角亮點當時被認為是圍繞北落師門的行星,但很可能只是塵埃。(Ruffnax (Crew of STS-125);NASA, ESA, P. Kalas, J. Graham, E. Chiang, and E. Kite (University of California, Berkeley), M. Clampin (NASA Goddard Space Flight Center, Greenbelt, Md.), M. Fitzgerald (Lawrence Livermore National Laboratory, Livermore, Calif.), and K. Stapelfeldt and J. Krist (NASA Jet Propulsion Laboratory, Pasadena, Calif.)

● ALMA 的觀測

ALMA 對北落師門的完整觀測於 2017 年亮相,他們展示出更加清晰漂亮的環狀結構,且位置與哈伯望遠鏡的觀測吻合。正如前面提到,殘屑盤中的塵埃溫度愈低,放出的輻射波長就愈長。因此 ALMA 在 1.3 毫米(mm)波段觀測到的影像,主要來自離殘屑盤中恆星最遠、最冷的部分。

圖四: ALMA 於 2017 年拍攝的北落師門殘屑盤,展示出清晰漂亮的環狀結構。(Sergio Otárola|ALMA (ESO/NAOJ/NRAO);M. MacGregor)

● 韋伯望遠鏡的觀測

最後則要來看去年韋伯望遠鏡所使用中紅外線儀(mid-infrared instrument, MIRI)拍攝的影像(圖五)。與之前的觀測不同,這次的影像顯示北落師門的殘屑盤其實分成幾個部分:

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圖五:韋伯望遠鏡在 25 微米波段觀測到的北落師門殘屑盤。(NASA GSFC/CIL/Adriana Manrique Gutierrez;NASA, ESA, CSA, A. Pagan (STScI), A. Gáspár (University of Arizona))

首先,哈伯望遠鏡與 ALMA 之前就已觀測到的塵埃環,它的半徑約 136~150 天文單位(AU)、寬約 20~25 AU,而溫度則落在約 50~60 K,與太陽系的古柏帶(Kuiper belt)十分相似,因此被稱為「類古柏帶環」(KBA ring)。雖然在觀測上的溫度相似,但其實此塵埃環與北落師門的距離是古柏帶到太陽的四倍;不過北落師門光度約為太陽的 16 倍,根據前述提及的平方反比關係,才導致兩者的溫度相近。此外,在更外層名為「暈」(halo)的黯淡結構則對應古柏帶外圍天體密度較低的區域。

再來,韋伯望遠鏡還發現了更多未解的謎團:內側殘屑盤(inner disk)與中間環(intermediate ring)。其實早在本次韋伯望遠鏡的觀測之前,天文學家就已經從北落師門的光譜推測,北落師門的殘屑盤中除了存在前面提過的類古柏帶環之外,應該還有另一批更靠近恆星、溫度更高的塵埃,溫度與大小對應太陽系中的環狀小行星帶。但當韋伯望遠鏡實際觀測後,卻發現與太陽系的環狀小行星帶相比,北落師門有著相當瀰散的內側殘屑盤。為什麼會有這樣的不同呢?目前天文學家也不清楚,仍待進一步研究。

最後,在類古柏帶環與內側殘屑盤之間,還存在著一個半長軸約 104 AU 的「中間環」,在太陽系中則沒有對應的結構,這項新發現也需要進一步的研究來了解它的來源。

此外,雖然北落師門 b 最終被證實並不是一顆行星,但這並不代表北落師門旁沒有行星環繞。最初,殘屑盤的形成原因是由小行星等天體不斷碰撞所產生,經過不斷地碰撞合併,其實就有可能已經產生直徑數百到數千公里的行星。從北落師門的殘屑盤還可以推論,在內側殘屑盤與中間環之間可能有一顆海王星質量以上的行星,它就像鏟雪車般清除軌道上的塵埃,從而產生「內側裂縫」(inner gap)的結構。

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另一方面,天文學家也藉由數值模擬發現,如果僅考慮來自北落師門的重力影響,類古柏帶環應該要比觀測到的更寬才對。因此他們推測,很可能在類古柏帶環內外兩側有兩顆行星,像控制羊群的牧羊犬一樣以自身的重力限制塵埃移動,才產生了這麼細的塵埃環。

● 更多的殘屑盤觀測

北落師門雖然是一顆年齡僅4.4億年的年輕恆星,卻已經是一個擁有殘屑盤、形成行星的成熟恆星系統。而來自韋伯望遠鏡的最新觀測結果,無疑讓天文學家更深入地認識殘屑盤中複雜的結構,也更令他們相信北落師門系統中有多個行星環繞。

不過,北落師門系統仍舊有許多未解之謎。例如為什麼太陽系有著環狀的小行星帶,北落師門卻是瀰散的內側殘屑盤?在無數的恆星中,究竟是太陽系還是北落師門的殘屑盤構造比較常見?殘屑盤中是否有行星存在?如果有,在北落師門的演化歷史中又扮演著怎樣的角色呢?這些問題都有待更多的觀測與理論模擬來解答。

在北落師門之後,觀測團隊預計將韋伯望遠鏡指向天琴座的織女星(α Lyr, Vega),以及位於波江座的天苑四(ε Eri),兩者都是離地球非常近且擁有殘屑盤的恆星。其中織女星的溫度與質量比北落師門更大,而天苑四的質量與溫度雖然比太陽小,卻有強烈的磁場活動。藉由觀測不同系統中殘屑盤的性質差異,並與太陽系進行對比,不僅能更加認識殘屑盤的起源、與行星的交互作用,更能理解我們自己的恆星系中,數百萬顆的太陽系小天體從何而來。

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JWST 原始資料的處理過程影片介紹,非常值得一看!

  • 〈本文選自《科學月刊》2024 年 01 月號〉
  • 科學月刊/在一個資訊不值錢的時代中,試圖緊握那知識餘溫外,也不忘科學事實和自由價值至上的科普雜誌。

延伸閱讀

  1. Galicher, R. et al. (2013). Fomalhaut b: Independent analysis of the Hubble space telescope public archive data. The Astrophysical Journal, 769(1), 42.
  2. MacGregor, M. A. et al. (2017). A complete ALMA map of the Fomalhaut debris disk. The Astrophysical Journal, 842(1), 8.
  3. Gáspár, A. et al. (2023). Spatially resolved imaging of the inner Fomalhaut disk using JWST/MIRI. Nature Astronomy, 1–9.
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原住民祖先見過明亮的南方之星?傳說是真的,而且超過一萬年!
寒波_96
・2023/11/08 ・2777字 ・閱讀時間約 5 分鐘

有些故事代代相傳之下,經歷非常漫長的時光。過去很久以後,五百年、三千年或一萬年,都已經是「很久很久以前」,難以判斷到底多久。2023 年發表的一項研究認為,澳洲南方的塔斯馬尼亞島,有個故事似乎能追溯到超過一萬年前。

塔斯馬尼亞的祖傳故事

大英帝國的調查隊抵達塔斯馬尼亞初期,估計島上約六千到八千位居民;原住民們統稱為「palawa」,不過又能分成多個有所區別的族群。英國人在公元 1803 年建立第一個殖民地,然後,不意外地起爭議。

走訪塔斯馬尼亞各地,留下許多紀錄的英國人魯賓遜先生(George Augustus Robinson)。圖/參考資料3

走訪塔斯馬尼亞各地,留下許多紀錄的英國人魯賓遜先生(George Augustus Robinson)。圖/參考資料3

殖民者與原住民的衝突加劇後,1823 到 1832 年間導致約兩百位殖民者及九百位原住民身亡。有些英國人希望能和平解決問題,最終勸誘加上強迫,1829 到 1835 年間將島上的原住民,都成功遷移到位於塔斯馬尼亞和澳洲之間,巴斯海峽的弗林德斯島(Flinders)。

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英國人認為這是一次「友善」的轉移任務。以當時狀況而言,確實算是相對和平的收場,但是慘遭強制搬遷的原住民依然損失慘重,人口以外,他們脫離原本的家園「Lutruwita」,文化、語言幾乎喪失殆盡。

遷徙計畫中,英國人魯賓遜先生(George Augustus Robinson)可謂關鍵角色。他走訪塔斯馬尼亞各地,說服原住民搬家,也對當地風俗文化非常好奇,留下大量紀錄。

這些 1830 年代的紀錄,就像塔斯馬尼亞傳統文化的切片。後來有些原住民重返塔斯馬尼亞,試圖擺脫殖民時,英國殖民者當初搜集原汁原味的資料,也成為重建傳統的材料之一。

魯賓遜等人搜集的紀錄來自多位原住民的說法,其中一個故事相當費解,至少當年魯賓遜無法理解,新問世的論文總算揭開奧秘。

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情節湊不上,是因為發生在太久之前

祖先的遷徙故事,提到他們來自一片大陸;後來大陸被海水淹沒,當時岸邊附近有冰山漂浮。那時望向南方的天空,可以見到一顆很亮的星。

塔斯馬尼亞與澳洲之間的地形。兩地之間原本存在陸橋,海水上升後形成巴斯海峽。圖/參考資料1

塔斯馬尼亞原住民一代一代仰望星空,也建立一些自己的天文學知識,被魯賓遜忠實收錄。那顆南方大星星卻令人費解,因為星空中根本沒有符合描述的那顆星。最可能的對象是老人星(Canopus),也稱為船底座α(α Carinae)。

星空中最亮的是天狼星,第二就是老人星,顯然它非常顯眼,可是位置明顯有差。是原住民唬爛,還是魯賓遜唬爛,或是魯賓遜紀錄錯誤呢?新的分析指出,他們都是正確的,因為一萬兩千年前的星空,老人星確實處於故事中的那個位置。

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首先,故事提到祖先前來的道路被大海淹沒,冰山在岸邊漂浮。對照現代科學知識,能輕易推論這講的是冰河時期結束,海平面上升,淹沒澳洲與塔斯馬尼亞之間的陸橋,形成巴斯海峽,讓塔斯馬尼亞成為一個四面環海的島。

接著是星空為什麼不同?從地球表面仰望夜空,星星的分布位置會由於「歲差」緩慢改變。回溯調整成一萬多年前的星空,老人星的確就在那兒。

地表很多位置都能見到南方明亮的老人星,不同民族、文化各有自己的想像。台灣人即使沒有親眼注意過,也肯定知道老人星,因為這就是福祿壽中的「壽星」,形象化叫作南極仙翁。

有趣的是,中文名字叫老人星,英文名字 Canopus 則來自特洛伊戰爭傳說中的一位年輕人,他是航海家,後來不幸在埃及被毒蛇咬死……所以中國想像這顆星是老人,歐洲卻想像是年輕小夥。

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回溯塔斯馬尼亞 1831 年 8 月 1 日,凌晨 5 點時的星空。圖/參考資料1

難以理解的時候,先忠實紀錄

考慮到魯賓遜紀錄的日期是 1830 年代,更加深故事的真實感,因為當時英國人還不知道「冰河時期結束導致海面上升」。阿加西(Louis Agassiz)首度宣稱冰川歷史的想法要等到 1837 年,更多年後取得較多支持,十九世紀後期才廣為人知。

魯賓遜等歐洲人對聽到的故事內容難以理解,他們或許會聯想到聖經的大洪水,但是完全想像不到冰河時期。所以這些內容,大概更能免於印象或偏好影響,反映忠實的紀錄。

據此推敲,塔斯馬尼亞祖傳故事講的是:「大約 1.2 萬年前海水上升之際,明亮的老人星在那個位置」。如果推論正確,這便是傳承 1.2 萬年的口述歷史,堪稱全人類罕見的文化遺產。

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有人或許會好奇,一些研究認為早在四萬年前,已經有人穿過澳洲,抵達塔斯馬尼亞。可是島上原住民的祖先故事,卻是一萬多年前?

我想可能是因為,記憶對於愈久遠的事情常常會愈壓縮,把更早發生的事情疊加到比較近期,印象很深的事件中。或許原住民的祖先很早就過去,但是海水上升淹沒陸橋令人印象太過深刻,就變成故事的素材。

另一件啟示是,世界上不知道的事情太多了,當你不太理解聽到什麼的時候,不要試著腦補,就照聽到的忠實紀錄下來!

延伸閱讀

參考資料

  1. Hamacher, D., Nunn, P., Gantevoort, M., Taylor, R., Lehman, G., Law, K. H. A., & Miles, M. (2023). The archaeology of orality: Dating Tasmanian Aboriginal oral traditions to the Late Pleistocene. Journal of Archaeological Science, 105819.
  2. Rising seas and a great southern star: Aboriginal oral traditions stretch back more than 12,000 years
  3. GEORGE AUGUSTUS ROBINSON
  4. 老人星名字來源神話人物 Canopus 維基百科

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。