大規模傳染病一直伴隨在人類左右,近幾年令大家印象深刻的就有 SARS、禽流感、狂犬病、伊波拉、MERS、登革熱等等,而衛生條件不佳的古代,致命的傳染病更是相當普遍。講到歷史上的傳染病,絕不可能忽略鼠疫桿菌(Yersinia pestis)。
超越成吉思汗的人類毀滅者
鼠疫桿菌是種細菌,它有一個460萬對鹼基長的環形染色體,以及3個質體:pCD1、pPCP1、pMT1。根據歷史記載,鼠疫桿菌肆虐已有 1500 年,確定有過 3 波疫情大爆發,每次都死掉幾千萬人。第一次的查士丁尼瘟疫(Plague of Justinian)距今約 1500 年,主要發生在歐洲,嚴重削弱了拜占庭帝國的實力。
第二次就是赫赫有名的黑死病(Black Death),600 多年前疫情高峰時,沒幾年就消滅了當時超過3分之1的歐洲人口;起源自中國南方,在 1894 年最嚴重,蔓延到全世界的第三次大爆發,距今並沒有太久,這波疫情最後導致千萬人以上死亡。
Johannes Krause 率領的團隊在 2011 年時,從倫敦的黑死病死者身上,定序出當時的鼠疫桿菌基因組,發現與現在的菌株比起來,鼠疫桿菌的 DNA 序列幾百年來幾乎沒有改變[1]。這篇論文用那時所有已知菌株,估計鼠疫桿菌共同祖先的年代,大約是在 668 到 729 年前,不比黑死病更早多少,因此懷疑 1500 年前的查士丁尼瘟疫,也許不是鼠疫桿菌造成。
人究竟是誰殺的?研究古代 DNA 的技術進展,讓科學家能直接從古代樣本中尋找答案。爭議在 2014 年獲得解答,兩個團隊從西元 6 世紀的樣本中,確認鼠疫桿菌存在,證實它們確實是查士丁尼瘟疫的真兇[2][3]。
比歷史記載更古老
殺人效率不遜成吉思汗、暴坊將軍、米花死神的人類毀滅者-鼠疫桿菌,是如何起源,又怎樣演化,才成為令傑森與佛萊迪都汗顏的殺人魔王?繼黑死病與查士丁尼瘟疫的研究之後,今年Eske Willerslev領軍的論文,把目標擺在歐亞大陸的青銅時代,也就是距今 3000 到 5000 年前。
這個研究看來是 Eske Willerslev 團隊大計劃中的一部份,他們之前定序了青銅時代,位於歐洲、西亞、中亞各地 101 具人類遺骸的基因組,研究當時人類的遷徙與遺傳史[4]。新的論文則是發現這 101 個人中,有高達 7 位感染過鼠疫桿菌,意謂比歷史記載的 1500 年前更早,早在將近 5000 年前,鼠疫桿菌已經開始感染人類[5]。
鼠疫桿菌最接近的親戚是 Y. pseudotuberculosis,不過沒有 pPCP1 與 pMT1 這 2 個質體。把 Y. pseudotuberculosis 及已知所有鼠疫桿菌的菌株,包括年代在 3700 與 2700 年前,這回 7 個古代樣本中品質最好的 2 個,擺在一起分析親緣關係的結果是,全部鼠疫桿菌都被歸在同一群,2 個最古老的菌株位於這群的最根部,而所有 Y. pseudotuberculosis 都被分到外面。
確定大家的關係以後,就可以估計彼此分家的年代。所有鼠疫桿菌共同祖先是在 5783 年前,不比最早已知感染人類的時間點,也就是 5000 年前更早多少。鼠疫桿菌和 Y. pseudotuberculosis 是在 54735 年前分開,Y. pseudotuberculosis 主要感染對象是跳蚤,也會感染人類,但不像鼠疫桿菌一樣致人於死,這段漫長的時間裡,想必發生過某些事,才讓鼠疫桿菌從 Y. pseudotuberculosis 般的跳蚤剋星,轉型成殺人如除草的死神。
沒有坐騎的青銅時代死神
這些古早的鼠疫桿菌殺傷力如何?有 55 個重要的致病基因,7 個古代菌株已經擁有了絕大部分,因此當時的人碰上它們,多半仍是必死無疑,不過年代較早(3700年前)的 6 個樣本,倒是沒有 Yersinia murine toxin(ymt)這個基因。鼠疫桿菌要靠 ymt 才能把跳蚤當作載體,藉由老鼠散佈到更大的範圍,直到 3000 年前青銅時代結束時,鼠疫桿菌才獲得這張搭便車的車票。
ymt 位於鼠疫桿菌的 pMT1 質體上。比較老的 6 個樣本中,pMT1 質體都少掉包含 ymt 在內的一段序列,這段序列兩邊各有一個轉位子(transposable element),因此當初可能是靠著水平基因轉移(horizontal gene transfer)獲得。從所有鼠疫桿菌菌株都帶有 ymt 基因看來,這個能讓跳蚤成為載體的基因,對鼠疫桿菌應該甚為有利,才會在獲得 ymt 以後,沒多久就散佈到整個族群。
鼠疫桿菌致病的方式主要有 3 種,肺鼠疫(pneumonic plague)直接透過人傳人傳染,腺鼠疫(bubonic plague,黑死病主要就是它)與敗血性鼠疫(septicemic plague)則藉由跳蚤作為載體傳播。鼠疫桿菌需要一個叫作 pla 的基因,才能造成肺鼠疫和腺鼠疫。
pla與ymt一樣位於質體,不過是另一個 pPCP1 質體。pla 的蛋白質產物在 259 號位置上的氨基酸,要從 isoleucine 突變成 theronine,才能造成腺鼠疫,但至少在3個古代樣本中,都缺乏這個關鍵突變,所以這些菌株可能只能引發肺鼠疫。
從跳蚤剋星到殺人魔王
由已知資訊推論,鼠疫桿菌是在約 55000 年前,與 Y. pseudotuberculosis 分開,幾萬年中獲得了 2 個質體 pPCP1 與 pMT1,還有許多致病基因;大概在 5800 年前,誕生了所有菌株的共同祖先。從各個地點、不同年代的 7 個樣本可知,鼠疫桿菌在青銅時代的歐亞大陸各地,已經普遍存在。
第一個確定感染的病患出現在將近 5000 年前,比歷史記載提早 3000 年以上。當時的鼠疫桿菌已經配備大部份致病基因,應該足夠致命,不過仍不能搭跳蚤便車,也無法造成腺鼠疫,所以傳染能力有限,要等到 3000 到 3700 年前間的某個時候,先獲得 ymt 基因,3000 年內再有了 pla 的關鍵突變,鼠疫桿菌才成為後來查士丁尼瘟疫與黑死病時,那副縱橫天下的樣子。
鼠疫幾千年來對人類的經濟、科技、社會、思想等方面影響非常劇烈,文學中也有不少大規模傳染病的影子。薄伽丘成書於黑死病時期的《十日談》,背景就安排在一場瘟疫蔓延時;卡繆的代表作,甚至直接就叫作《鼠疫》;蔡明亮的電影《洞》,更是透過傳染病,把人與人之間的情感,演繹的精彩無比。
儘管鼠疫桿菌已經感染人類超過 5000 年,我們卻直到 100 多年前才認識它們。歷史上好幾次瘟疫,讓當時的人覺得世界末日已經降臨,生在這個時代也許有不少煩惱,不過不但不用擔心得到鼠疫死掉,還能好整以暇的逐步揭開鼠疫桿菌的奧秘,仔細想想,比起古代,現代人擁有的,恐怕不只是微小確定的幸福而已。
參考文獻:
- Bos, K. I., Schuenemann, V. J., Golding, G. B., Burbano, H. A., Waglechner, N., Coombes, B. K., … & Krause, J. (2011). A draft genome of Yersinia pestis from victims of the Black Death. Nature, 478(7370), 506-510.
- Wagner, D. M., Klunk, J., Harbeck, M., Devault, A., Waglechner, N., Sahl, J. W., … & Poinar, H. (2014). Yersinia pestis and the Plague of Justinian 541–543 AD: a genomic analysis. The Lancet Infectious Diseases, 14(4), 319-326.
- Harbeck, M., Seifert, L., Hänsch, S., Wagner, D. M., Birdsell, D., Parise, K. L., … & Scholz, H. C. (2013). Yersinia pestis DNA from Skeletal Remains from the 6th Century AD Reveals Insights into Justinianic Plague. PLoS Pathogens, 9(5).
- Allentoft, M. E., Sikora, M., Sjögren, K. G., Rasmussen, S., Rasmussen, M., Stenderup, J., … & Sablin, M. (2015). Population genomics of Bronze Age Eurasia. Nature, 522(7555), 167-172.
- Rasmussen, S., Allentoft, M. E., Nielsen, K., Orlando, L., Sikora, M., Sjögren, K. G., … & Willerslev, E. (2015). Early Divergent Strains of Yersinia pestis in Eurasia 5,000 Years Ago. Cell, 163(3), 571-582.
本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。