鳴鳥為牠們的孩子保持「冷靜」

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

憂鬱症及焦慮症是現代社會中常見的精神疾病，導致這些疾病的主因，不外乎聯想到大腦中結構或傳導物質發生異常，以及受到外在因素的刺激（例如家庭突發重大變故、失業、失戀等）。但其實，腸道也是造成這些疾病的兇手之一喔！阿可是……腸道和大腦位置相差這麼遠，怎麼導致疾病？腸道菌還在當中摻一咖？好奇嗎？那就把你的眼球留下來，看完以下各種酷研究吧！

腸道是「第二個大腦」

眾所皆知，大腦的神經細胞數排名第一多（成千上億個），那麼誰是第二名呢？答案是，腸道神經系統（Enteric Nervous System，ENS），想不到吧！這個神經系統的成員包含食道、胃、小腸、大腸裡裡外外的神經網絡，神經細胞數量甚至多於脊髓（脊髓有約一億個神經細胞），而且還不用聽從大腦這個總指揮官的命令，就可以獨立運作。

早在哺乳動物胚胎發育神經系統時期，腸和腦就是從同一個組織——神經脊（neural crest）發育而來的，神經脊分成頭、尾兩側，它的前驅細胞往尾側走，漸漸發育成所謂的腸道神經系統（也稱腹腦），剩下頭側就發育成中樞神經系統（大腦）。

所以別以為你的大腦和腸子是遠房親戚喔，他們其實是兄弟姊妹（？），那他們有聯繫彼此的方式嗎？ㄟˊ還真的有，叫作腸－腦軸線（gut-brain axis），這個線有什麼特別之處？它影響了人體什麼功能？且聽以下說明。

腸-腦軸線是什麼？

腸－腦軸線（gut-brain axis）是腸道與大腦溝通的雙向聯繫管道，但事實上參與此管道的調控者不只有腸子和大腦，裡面還包含各種微生物群（尤其是腸道菌）及肝臟，所以準確來說是菌－腸－肝－腦軸線（microbiota-gut-liver-brain axis）。

如果這條線堪比四通八達的高速公路，這條高速公路可說是連接許多「道路系統」，包含中樞的神經、內分泌、免疫系統，其中也涵蓋負責調節壓力的下視丘-垂體-腎上腺軸（Hypothalamus-Pituitary-Adrenocortical Axis, HPA Axis），沿著高速公路往下走，連接了自律神經系統（交感、副交感、腸神經系統）。

這條高速公路真的是全身走透透，也代表它會影響超多層面的生理機制，許多疾病都跟它搭上線，尤其近年研究發現菌－腸－肝－腦軸線跟精神疾病有著密切連結。如果覺得這個關係太複雜（貴圈太亂），那我們就用以下研究者的角度來理清此網絡調控者們之間的愛恨糾葛吧！

腸道炎如何讓大腦「炎上」？

2021 年 10 月一篇在《科學》 （Science）期刊發表的一篇研究正熱烈探討腸道發炎導致憂鬱、焦慮症的分子調控機制，起初 Simona Lodato 及 Maria Rescigno 等學者們觀察過去研究 ^[1]，發現在加拿大曼尼托巴大學的發炎性腸道疾病患者資料庫（University of Manitoba inflammatory bowel disease database）中，發炎性腸道疾病（Inflammatory bowel disease，IBD，包含潰瘍性腸炎及克隆氏症）患者群中約 4 成的患者出現精神疾病，尤其是焦慮症、憂鬱症及認知能力下降。這不禁讓這群學者們開始好奇，腸道發炎是否會導致這些精神疾病？

從研究結果發現 ^[2]，潰瘍性腸炎的患者們及模擬此一疾病的小鼠們都有受損的腸道血管屏障（gut vascular barrier, GVB），腸道血管屏障可說是連結腸道和肝臟的門衛，負責過濾人體攝取的營養物質，將造成威脅的細菌拒之門外，一旦它壞掉了，便會門戶大開，而在腸道中的外來入侵菌及被召集的免疫細胞軍團們，以及它們所造成發炎反應，便會直搗肝臟，戰火甚至還擴及到了大腦。

不過，大腦內部可不是閒雜人等可以過去的，當腸道發炎時，體內會產生 Wnt／β-catenin 信號提前為大腦通風報信，並關起連接大腦與身體的大門－腦脈絡叢的血管屏障（vascular barrier in the brain choroid plexus, 以下簡稱 PVB），在正常狀態下，這道門是允許 70 kDa 的大分子進入大腦以便大腦能與身體其他地方互通訊息，但基於保護大腦，這道門關閉了！

雖然大腦懂得保護自己是好事，不過相對來講，這一反常態的舉動也造成了後續的損傷。從小鼠實驗的結果來看，關閉 PVB 的小鼠組別相較於正常開啟 PVB 的小鼠組別，他們所表現出的焦慮行為較高，甚至還會產生短期記憶受損。

以上，都是從「現象觀察」至「整體機制」的探討，但是，造成這一切的主使者究竟是誰？把主使者揪出來能改善這一切嗎？好奇的話，就繼續給它看下去！

區區腸道菌，竟可操縱大腦主控權？

我們都知道腸道菌大致分成好菌及壞菌兩種，好菌讓你擁有好的代謝及吸收營養的能力，壞菌讓你便秘、拉肚子樣樣來。不過，這些菌不只掌管消化，他們也會左右人的大腦喔！國立成功大學生理學科暨研究所的吳偉立教授所帶領的研究團隊，也在 ⟪自然⟫（Nature）期刊中發表了一篇關於腸道菌透過調控腦神經元影響社交行為的研究 ^[3]。

他們發現，無論是無菌鼠還是吃了廣效性抗生素的小鼠，當遇到陌生鼠時，他們與陌生鼠的社交互動能力都較一般小鼠低，暗示著微生物菌群可能會影響小鼠的社交能力。

此外，將小鼠的腸道菌移除會活化其特定腦區活動，而這些腦區都與社交能力的反應有關。同時，他們體內的皮質酮 （corticosterone）也較一般小鼠高。上文提及腸-腦軸線涵蓋了下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA Axis），皮質酮 （corticosterone）就是當哺乳類動物感受到壓力時，腎上腺皮質所產生的激素，適量的皮質酮有助於身體在壓力下回復平衡，但是過多的皮質酮就會造成憂鬱症及創傷後心理壓力緊張綜合症等精神疾病。

更值得注意的是，特定的腸道菌群例如糞腸球菌（Enterococcus faecalis）居然能使服用廣效性抗生素的小鼠體內過量的皮質酮恢復至正常水平，甚至恢復社交能力。可見腸道菌的威力不容小覷阿～

除了吳教授的研究，密西根州立大學的神經學家 Rebecca Knickmeyer 也發現，嬰兒體內的腸道菌群差異會影響他們對於新事物感到恐懼的反應 ^{[4, 5]}。恐懼，是人類感受到威脅時所產生出來最直覺的反應，也算是一種警戒、自我保護的表現，但是過度的恐懼就會繁衍成焦慮及憂鬱。

因此學者們想以恐懼反應為指標，測試這些未經世事的嬰兒們在遇到一系列的萬聖節面具時所產生出來的反應，包含臉部表情、聲音、肢體動作、驚嚇反應等都是評分依據。從研究結果發現，整體腸道菌群失衡（某些特定菌種雄霸一方）的嬰兒跟腸道菌群平衡的嬰兒相比，較易表現出對面具的恐懼感。

特別的是，學者們還仔細分析出這些嬰兒中的特定腸道菌的數量會決定恐懼反應的產生。例如降低擬桿菌 （Bacteroides），增加韋榮氏球菌（Veillonella）、戴阿利斯特桿菌（Dialister）、雙歧桿菌 （Bifidobacterium）、乳酸桿菌 （Lactobacillus）及一種未命名的梭菌屬（Clostridiales）的數量都會增加恐懼反應，可見腸道菌的幫派之間也足以搶佔人體的精神主控權。

揭開精神疾病與腸道的秘密連結

綜觀上述研究，相信大家都發現無論從分子調控、生理學、行為學來看，腸道菌群的種類會默默影響著人的精神狀態，而且搭上腸－腦軸這條高速公路，要控制大腦就並非難事啦！所以這也就是所謂蝴蝶效應，可謂牽一「菌」而動全身。

既然腸道菌會影響憂鬱、焦慮症，那麼將來可望透過改善體內腸道菌種來治療精神疾病嗎？一篇發表在《英國醫學期刊》（British Medical Journal）的研究 ^[6] 確實發現透過攝取食物所產生的益生菌能緩解憂鬱和恐慌症症狀，因此未來是否能研發出一種「百憂解」的治療性腸道菌，嗨呀～值得期待一波啦～

參考資料

1. Bernstein, C N et al. “The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study.” The American journal of gastroenterology vol. 96,4 (2001): 1116-22. doi:10.1111/j.1572-0241.2001.03756.x
2. Carloni, Sara et al. “Identification of a choroid plexus vascular barrier closing during intestinal inflammation.” Science (New York, N.Y.) vol. 374,6566 (2021): 439-448. doi:10.1126/science.abc6108
3. Wu, Wei-Li et al. “Microbiota regulate social behaviour via stress response neurons in the brain.” Nature vol. 595,7867 (2021): 409-414. doi:10.1038/s41586-021-03669-y
4. Carlson, Alexander L et al. “Infant gut microbiome composition is associated with non-social fear behavior in a pilot study.” Nature communications vol. 12,1 3294. 2 Jun. 2021, doi:10.1038/s41467-021-23281-y
5. Fear Response in Babies May Be Shaped by Their Gut Microbiome, Study Reveals
6. Noonan, Sanjay et al. “Food & mood: a review of supplementary prebiotic and probiotic interventions in the treatment of anxiety and depression in adults.” BMJ nutrition, prevention & health vol. 3,2 351-362. 6 Jul. 2020,　doi:10.1136/bmjnph-2019-000053
7. 「腸道菌透過腦部神經元調控社交行為」之專家意見- 台灣科技媒體中心
8. 腸腦軸線：連接您的大腦和微生物群
9. 腸-腦軸線 (The Gut-Brain Axis)：身體裡的第二個大腦?!
10. 腸道是第二大腦、腸神經系統、腸道菌叢
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13. 蝴蝶效應：腸道微生物透過腸-腦軸影響焦慮或憂鬱情緒