鳴鳥為牠們的孩子保持「冷靜」

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

了解更多PS150助眠益生菌：https://lihi3.me/KQ4zi

重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

憂鬱症及焦慮症是現代社會中常見的精神疾病，導致這些疾病的主因，不外乎聯想到大腦中結構或傳導物質發生異常，以及受到外在因素的刺激（例如家庭突發重大變故、失業、失戀等）。但其實，腸道也是造成這些疾病的兇手之一喔！阿可是……腸道和大腦位置相差這麼遠，怎麼導致疾病？腸道菌還在當中摻一咖？好奇嗎？那就把你的眼球留下來，看完以下各種酷研究吧！

腸道是「第二個大腦」

眾所皆知，大腦的神經細胞數排名第一多（成千上億個），那麼誰是第二名呢？答案是，腸道神經系統（Enteric Nervous System，ENS），想不到吧！這個神經系統的成員包含食道、胃、小腸、大腸裡裡外外的神經網絡，神經細胞數量甚至多於脊髓（脊髓有約一億個神經細胞），而且還不用聽從大腦這個總指揮官的命令，就可以獨立運作。

早在哺乳動物胚胎發育神經系統時期，腸和腦就是從同一個組織——神經脊（neural crest）發育而來的，神經脊分成頭、尾兩側，它的前驅細胞往尾側走，漸漸發育成所謂的腸道神經系統（也稱腹腦），剩下頭側就發育成中樞神經系統（大腦）。

所以別以為你的大腦和腸子是遠房親戚喔，他們其實是兄弟姊妹（？），那他們有聯繫彼此的方式嗎？ㄟˊ還真的有，叫作腸－腦軸線（gut-brain axis），這個線有什麼特別之處？它影響了人體什麼功能？且聽以下說明。

腸-腦軸線是什麼？

腸－腦軸線（gut-brain axis）是腸道與大腦溝通的雙向聯繫管道，但事實上參與此管道的調控者不只有腸子和大腦，裡面還包含各種微生物群（尤其是腸道菌）及肝臟，所以準確來說是菌－腸－肝－腦軸線（microbiota-gut-liver-brain axis）。

如果這條線堪比四通八達的高速公路，這條高速公路可說是連接許多「道路系統」，包含中樞的神經、內分泌、免疫系統，其中也涵蓋負責調節壓力的下視丘-垂體-腎上腺軸（Hypothalamus-Pituitary-Adrenocortical Axis, HPA Axis），沿著高速公路往下走，連接了自律神經系統（交感、副交感、腸神經系統）。

這條高速公路真的是全身走透透，也代表它會影響超多層面的生理機制，許多疾病都跟它搭上線，尤其近年研究發現菌－腸－肝－腦軸線跟精神疾病有著密切連結。如果覺得這個關係太複雜（貴圈太亂），那我們就用以下研究者的角度來理清此網絡調控者們之間的愛恨糾葛吧！

腸道炎如何讓大腦「炎上」？

2021 年 10 月一篇在《科學》 （Science）期刊發表的一篇研究正熱烈探討腸道發炎導致憂鬱、焦慮症的分子調控機制，起初 Simona Lodato 及 Maria Rescigno 等學者們觀察過去研究 ^[1]，發現在加拿大曼尼托巴大學的發炎性腸道疾病患者資料庫（University of Manitoba inflammatory bowel disease database）中，發炎性腸道疾病（Inflammatory bowel disease，IBD，包含潰瘍性腸炎及克隆氏症）患者群中約 4 成的患者出現精神疾病，尤其是焦慮症、憂鬱症及認知能力下降。這不禁讓這群學者們開始好奇，腸道發炎是否會導致這些精神疾病？

從研究結果發現 ^[2]，潰瘍性腸炎的患者們及模擬此一疾病的小鼠們都有受損的腸道血管屏障（gut vascular barrier, GVB），腸道血管屏障可說是連結腸道和肝臟的門衛，負責過濾人體攝取的營養物質，將造成威脅的細菌拒之門外，一旦它壞掉了，便會門戶大開，而在腸道中的外來入侵菌及被召集的免疫細胞軍團們，以及它們所造成發炎反應，便會直搗肝臟，戰火甚至還擴及到了大腦。

不過，大腦內部可不是閒雜人等可以過去的，當腸道發炎時，體內會產生 Wnt／β-catenin 信號提前為大腦通風報信，並關起連接大腦與身體的大門－腦脈絡叢的血管屏障（vascular barrier in the brain choroid plexus, 以下簡稱 PVB），在正常狀態下，這道門是允許 70 kDa 的大分子進入大腦以便大腦能與身體其他地方互通訊息，但基於保護大腦，這道門關閉了！

雖然大腦懂得保護自己是好事，不過相對來講，這一反常態的舉動也造成了後續的損傷。從小鼠實驗的結果來看，關閉 PVB 的小鼠組別相較於正常開啟 PVB 的小鼠組別，他們所表現出的焦慮行為較高，甚至還會產生短期記憶受損。

以上，都是從「現象觀察」至「整體機制」的探討，但是，造成這一切的主使者究竟是誰？把主使者揪出來能改善這一切嗎？好奇的話，就繼續給它看下去！

區區腸道菌，竟可操縱大腦主控權？

我們都知道腸道菌大致分成好菌及壞菌兩種，好菌讓你擁有好的代謝及吸收營養的能力，壞菌讓你便秘、拉肚子樣樣來。不過，這些菌不只掌管消化，他們也會左右人的大腦喔！國立成功大學生理學科暨研究所的吳偉立教授所帶領的研究團隊，也在 ⟪自然⟫（Nature）期刊中發表了一篇關於腸道菌透過調控腦神經元影響社交行為的研究 ^[3]。

他們發現，無論是無菌鼠還是吃了廣效性抗生素的小鼠，當遇到陌生鼠時，他們與陌生鼠的社交互動能力都較一般小鼠低，暗示著微生物菌群可能會影響小鼠的社交能力。

此外，將小鼠的腸道菌移除會活化其特定腦區活動，而這些腦區都與社交能力的反應有關。同時，他們體內的皮質酮 （corticosterone）也較一般小鼠高。上文提及腸-腦軸線涵蓋了下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA Axis），皮質酮 （corticosterone）就是當哺乳類動物感受到壓力時，腎上腺皮質所產生的激素，適量的皮質酮有助於身體在壓力下回復平衡，但是過多的皮質酮就會造成憂鬱症及創傷後心理壓力緊張綜合症等精神疾病。

更值得注意的是，特定的腸道菌群例如糞腸球菌（Enterococcus faecalis）居然能使服用廣效性抗生素的小鼠體內過量的皮質酮恢復至正常水平，甚至恢復社交能力。可見腸道菌的威力不容小覷阿～

除了吳教授的研究，密西根州立大學的神經學家 Rebecca Knickmeyer 也發現，嬰兒體內的腸道菌群差異會影響他們對於新事物感到恐懼的反應 ^{[4, 5]}。恐懼，是人類感受到威脅時所產生出來最直覺的反應，也算是一種警戒、自我保護的表現，但是過度的恐懼就會繁衍成焦慮及憂鬱。

因此學者們想以恐懼反應為指標，測試這些未經世事的嬰兒們在遇到一系列的萬聖節面具時所產生出來的反應，包含臉部表情、聲音、肢體動作、驚嚇反應等都是評分依據。從研究結果發現，整體腸道菌群失衡（某些特定菌種雄霸一方）的嬰兒跟腸道菌群平衡的嬰兒相比，較易表現出對面具的恐懼感。

特別的是，學者們還仔細分析出這些嬰兒中的特定腸道菌的數量會決定恐懼反應的產生。例如降低擬桿菌 （Bacteroides），增加韋榮氏球菌（Veillonella）、戴阿利斯特桿菌（Dialister）、雙歧桿菌 （Bifidobacterium）、乳酸桿菌 （Lactobacillus）及一種未命名的梭菌屬（Clostridiales）的數量都會增加恐懼反應，可見腸道菌的幫派之間也足以搶佔人體的精神主控權。

揭開精神疾病與腸道的秘密連結

綜觀上述研究，相信大家都發現無論從分子調控、生理學、行為學來看，腸道菌群的種類會默默影響著人的精神狀態，而且搭上腸－腦軸這條高速公路，要控制大腦就並非難事啦！所以這也就是所謂蝴蝶效應，可謂牽一「菌」而動全身。

既然腸道菌會影響憂鬱、焦慮症，那麼將來可望透過改善體內腸道菌種來治療精神疾病嗎？一篇發表在《英國醫學期刊》（British Medical Journal）的研究 ^[6] 確實發現透過攝取食物所產生的益生菌能緩解憂鬱和恐慌症症狀，因此未來是否能研發出一種「百憂解」的治療性腸道菌，嗨呀～值得期待一波啦～

參考資料

1. Bernstein, C N et al. “The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study.” The American journal of gastroenterology vol. 96,4 (2001): 1116-22. doi:10.1111/j.1572-0241.2001.03756.x
2. Carloni, Sara et al. “Identification of a choroid plexus vascular barrier closing during intestinal inflammation.” Science (New York, N.Y.) vol. 374,6566 (2021): 439-448. doi:10.1126/science.abc6108
3. Wu, Wei-Li et al. “Microbiota regulate social behaviour via stress response neurons in the brain.” Nature vol. 595,7867 (2021): 409-414. doi:10.1038/s41586-021-03669-y
4. Carlson, Alexander L et al. “Infant gut microbiome composition is associated with non-social fear behavior in a pilot study.” Nature communications vol. 12,1 3294. 2 Jun. 2021, doi:10.1038/s41467-021-23281-y
5. Fear Response in Babies May Be Shaped by Their Gut Microbiome, Study Reveals
6. Noonan, Sanjay et al. “Food & mood: a review of supplementary prebiotic and probiotic interventions in the treatment of anxiety and depression in adults.” BMJ nutrition, prevention & health vol. 3,2 351-362. 6 Jul. 2020,　doi:10.1136/bmjnph-2019-000053
7. 「腸道菌透過腦部神經元調控社交行為」之專家意見- 台灣科技媒體中心
8. 腸腦軸線：連接您的大腦和微生物群
9. 腸-腦軸線 (The Gut-Brain Axis)：身體裡的第二個大腦?!
10. 腸道是第二大腦、腸神經系統、腸道菌叢
11. 菌腦腸軸| 腸道菌如何控制你的大腦與情緒
12. 腸道竟是你第二大腦七個令人驚奇的事實
13. 蝴蝶效應：腸道微生物透過腸-腦軸影響焦慮或憂鬱情緒

現代社會因工作和生活節奏快、壓力大，再加上作息時間不規律，使得不少人的髮際線升高，甚至頂上無毛，在今日，禿頭早已不是老年人的專利，很多青壯年也面臨掉髮的煩惱。好在近期哈佛大學的團隊發表在 Nature 上的研究，揭示了長期壓力大導致掉髮的背後機制，並提出了逆轉的可能方法¹。

毛囊，頭髮生成的重要工廠

講掉髮前，勢必要先聊聊我們的頭髮是如何生長的，這就要講到毛囊 (Hair follicle) 了。

毛囊是皮膚的附屬器官 (appendages) 之一，是生成毛髮的單位，毛囊除了生長毛髮，也可幫助表皮機能，免受外界環境的損傷，在組織更新和外傷修復中發揮重要作用²。

毛囊主要由外根鞘 (Outer root sheath)、內根鞘 (Inner root sheath) 和毛球 (Hair bulb) 構成，其中毛髮的生成由最底部的毛球進行。

毛球最底部為真皮毛乳頭細胞（Dermal papilla cell，後簡稱 DP 細胞），是發送生髮訊號的重要細胞，DP 細胞將生髮訊號傳至基質細胞 (Matrix Cell) 和毛囊幹細胞 (Hair Follicle Stem Cell) 後，就會促使毛髮開始生長。

別慌，掉頭髮不等於禿頭！

如同季節會有周期變換，毛囊的生長也是有週期的，分別是生長期 (Anagen phase)、退行期 (Catagen phase) 和休止期 (Telogen phase) 三個階段，下面簡單介紹這三個階段：

（一）生長期：此時期的毛囊呈活躍增生狀態，是毛髮生長的階段。

在這個階段中，毛髮會因毛囊幹細胞不斷的細胞分裂而變長、變粗，此外，由於此時期的毛球與皮膚組織相連緊密，因此這個階段的頭髮是很難脫落的，硬拔的話，頭皮會感到疼痛。

毛髮生長期的時間依不同皮膚區域而有異，例如頭皮的生長期為 2-5 年，睫毛則只有 2-3 個月。頭皮約有 85-90% 的頭髮位於生長期，每個月約生長 1 公分。

（二）衰退期：這個時期的毛囊細胞準備進入細胞凋亡的階段，此階段毛囊幹細胞的細胞分裂會降低，因此頭髮會慢慢變細，毛球也於此時開始萎縮。頭皮約有 1% 的頭髮位於衰退期，為期 3-6 周。

（三）休止期：此時毛囊進入休眠狀態，頭髮完全停止生長，變得很容易脫落，我們梳頭髮時，那些隨著梳子一起滑順掉落的頭髮，大部分都是處在此階段。

當頭髮脫落後，毛囊會再長出新生頭髮，重新開始一個生長週期，頭皮約有 10%-15% 的頭髮處於休止期，時長約為 3 個月。

從上面可以看出，我們的頭髮是一邊生長，一邊掉落的，因此掉髮是非常正常的現象，正常狀態下，人平均一天掉髮 50-100 根。然而，一旦每日掉髮量超過這個範圍，再加上生長期的毛囊減少，就可能威脅到髮際線，甚至導致禿頭。

毛囊的生長週期受許多因素影響，除了光照、溫度、拉扯等物理因素外，飲食、作息甚至是心理因素也會影響毛囊。

長期以來，持續的慢性壓力、精神焦慮和情緒緊張等因素被認為與掉髮密切相關，但這些壓力因素導致脫髮的生理機制是什麼，一直不為人所知。而哈佛大學的團隊，就對這個問題展開深入研究。

當壓力來臨時，小鼠也難長毛

當小鼠面臨壓力時，其腎上腺會分泌多種激素來應對，因此研究團隊的首要目標就是了解，腎上腺分泌的「壓力激素」是否會抑止小鼠毛髮的生成。

研究中，科學家比較了正常小鼠與切除腎上腺的小鼠，觀察牠們在持續慢性壓力下，兩者毛髮的生長速度是否不同。

結果顯示，切除腎上腺的小鼠，毛髮生長速度遠超過正常小鼠，也就是說，壓力激素確實會影響小鼠的毛髮生長。

另外他們也發現，腎上腺切除的小鼠，毛囊的休止期時間會大幅縮短。

腎上腺在面對壓力時會分泌多種激素，但究竟是哪種激素發揮了作用呢？

目前的研究顯示，小鼠的腎上腺應對壓力所分泌的主要激素是皮質酮。那究竟是不是皮質酮影響了毛髮的生長呢？為此研究團隊又進行了實驗。

他們讓正常情況下（沒有持續慢性壓力）的小鼠，分別飲用一般水和加有皮質酮的水。結果顯示飲用皮質酮的小鼠，毛髮的生長確實受到抑制。

接下來他們想了解，皮質酮是如何影響毛髮生長。

生髮的關鍵訊號——GAS6

研究團隊發現，皮質酮會延長毛囊幹細胞在休止期的時間，但這個影響不是直接，而是「間接」。

前文有提到，毛囊中的 DP 細胞會傳送生髮訊號來活化毛囊幹細胞，進而促使毛髮的生長，而他們發現皮質酮並非抑制毛囊幹細胞，而是抑制 DP 細胞的活性，使其無法產生生髮訊號。因此，科學家們的下一步，便是找到活化毛囊幹細胞的「訊號」到底是誰。

研究團隊在分析 DP 細胞的基因表現模式後，最終找到一個關鍵的蛋白質，那就是生長停滯特異性蛋白質 6 (Growth Arrest Specific Protein 6, GAS6)，他們發現皮質酮會抑制 DP 細胞產生 GAS6，而 GAS6 的功能正是促進細胞分裂。

科學家猜測，皮質酮（壓力）會抑制 DP 細胞產生 GAS6，讓毛囊幹細胞無法活化，進而使毛髮無法生長！為了驗證這個想法，他們又進行一系列實驗。

皮質酮會降低毛囊內的生髮訊號！

首先他們發現在壓力環境下，腎上腺切除的小鼠毛囊內，GAS6 量比正常小鼠高。但給腎上腺切除的小鼠服用皮質酮後，GAS6 的量就會降低，顯示皮質酮確實會降低毛囊內 GAS6 的量。

接著他們將小鼠的毛囊幹細胞純化出來，並加入 GAS6。結果顯示 GAS6 確實可以促進毛囊幹細胞的生長。

最後，他們用基因治療的方法將 GAS6 注射到皮膚中，讓皮膚細胞可以不斷地產生 GAS6，結果可謂非常成功！GAS6 不僅可以刺激正常小鼠的毛髮生長，也能讓長期處於慢性壓力下的小鼠長出毛髮，也就是說， GAS6 確實可以逆轉壓力對毛髮生長的抑制作用。

綜合上述所有的實驗結果，研究團隊確認皮質酮（壓力）會抑制 DP 細胞產生 GAS6，讓毛囊幹細胞無法活化，進而使毛髮無法生長。讓壓力導致掉髮的機制清晰的展現出來。

頂上無毛有救了？可能要再等等

既然已經知道壓力導致掉髮的機制，那補充 GAS6 是否也能逆轉壓力對人造成的掉髮呢？答案是：不知道。

首先，小鼠的皮質酮雖被認為相當於人的皮質醇，但皮質醇在人體內是否產生上述的機制（即抑制 DP 細胞產生 GAS6）需要實驗驗證。

其次，小鼠和人類的毛囊週期持續時間是不同的。在成年小鼠中，大多數毛囊都處於休止期，而人類的頭皮毛囊約有 90% 處於生長期。因此所以必須先測試皮質酮對生長期毛囊的影響，才能更安全的應用在人體上。

雖然這篇文章的發現，還辦法那麼快速應用到人體上，但這篇文章找出了壓力導致掉髮的機制，或許未來，我們只需要補充 GAS6 就能抵銷慢性壓力對頭髮的不良影響。但在這天來臨前，學會調適工作與生活中的壓力，或許還是最簡便與實在的方法！

參考資料

1. Choi, S., Zhang, B., Ma, S. et al. Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem-cell quiescence. Nature (2021)
2. Hair follicle
3. Relax to grow more hair