憂鬱症及焦慮症是現代社會中常見的精神疾病，導致這些疾病的主因，不外乎聯想到大腦中結構或傳導物質發生異常，以及受到外在因素的刺激（例如家庭突發重大變故、失業、失戀等）。但其實，腸道也是造成這些疾病的兇手之一喔！阿可是……腸道和大腦位置相差這麼遠，怎麼導致疾病？腸道菌還在當中摻一咖？好奇嗎？那就把你的眼球留下來，看完以下各種酷研究吧！
腸道是「第二個大腦」
眾所皆知，大腦的神經細胞數排名第一多（成千上億個），那麼誰是第二名呢？答案是，腸道神經系統（Enteric Nervous System，ENS），想不到吧！這個神經系統的成員包含食道、胃、小腸、大腸裡裡外外的神經網絡，神經細胞數量甚至多於脊髓（脊髓有約一億個神經細胞），而且還不用聽從大腦這個總指揮官的命令，就可以獨立運作。
早在哺乳動物胚胎發育神經系統時期，腸和腦就是從同一個組織——神經脊（neural crest）發育而來的，神經脊分成頭、尾兩側，它的前驅細胞往尾側走，漸漸發育成所謂的腸道神經系統（也稱腹腦），剩下頭側就發育成中樞神經系統（大腦）。
所以別以為你的大腦和腸子是遠房親戚喔，他們其實是兄弟姊妹（？），那他們有聯繫彼此的方式嗎？ㄟˊ還真的有，叫作腸－腦軸線（gut-brain axis），這個線有什麼特別之處？它影響了人體什麼功能？且聽以下說明。
腸-腦軸線是什麼？
腸－腦軸線（gut-brain axis）是腸道與大腦溝通的雙向聯繫管道，但事實上參與此管道的調控者不只有腸子和大腦，裡面還包含各種微生物群（尤其是腸道菌）及肝臟，所以準確來說是菌－腸－肝－腦軸線（microbiota-gut-liver-brain axis）。
如果這條線堪比四通八達的高速公路，這條高速公路可說是連接許多「道路系統」，包含中樞的神經、內分泌、免疫系統，其中也涵蓋負責調節壓力的下視丘-垂體-腎上腺軸（Hypothalamus-Pituitary-Adrenocortical Axis, HPA Axis），沿著高速公路往下走，連接了自律神經系統（交感、副交感、腸神經系統）。
這條高速公路真的是全身走透透，也代表它會影響超多層面的生理機制，許多疾病都跟它搭上線，尤其近年研究發現菌－腸－肝－腦軸線跟精神疾病有著密切連結。如果覺得這個關係太複雜（貴圈太亂），那我們就用以下研究者的角度來理清此網絡調控者們之間的愛恨糾葛吧！
腸道炎如何讓大腦「炎上」？
2021 年 10 月一篇在《科學》 （Science）期刊發表的一篇研究正熱烈探討腸道發炎導致憂鬱、焦慮症的分子調控機制，起初 Simona Lodato 及 Maria Rescigno 等學者們觀察過去研究 [1]，發現在加拿大曼尼托巴大學的發炎性腸道疾病患者資料庫（University of Manitoba inflammatory bowel disease database）中，發炎性腸道疾病（Inflammatory bowel disease，IBD，包含潰瘍性腸炎及克隆氏症）患者群中約 4 成的患者出現精神疾病，尤其是焦慮症、憂鬱症及認知能力下降。這不禁讓這群學者們開始好奇，腸道發炎是否會導致這些精神疾病？
從研究結果發現 [2]，潰瘍性腸炎的患者們及模擬此一疾病的小鼠們都有受損的腸道血管屏障（gut vascular barrier, GVB），腸道血管屏障可說是連結腸道和肝臟的門衛，負責過濾人體攝取的營養物質，將造成威脅的細菌拒之門外，一旦它壞掉了，便會門戶大開，而在腸道中的外來入侵菌及被召集的免疫細胞軍團們，以及它們所造成發炎反應，便會直搗肝臟，戰火甚至還擴及到了大腦。
不過，大腦內部可不是閒雜人等可以過去的，當腸道發炎時，體內會產生 Wnt／β-catenin 信號提前為大腦通風報信，並關起連接大腦與身體的大門－腦脈絡叢的血管屏障（vascular barrier in the brain choroid plexus, 以下簡稱 PVB），在正常狀態下，這道門是允許 70 kDa 的大分子進入大腦以便大腦能與身體其他地方互通訊息，但基於保護大腦，這道門關閉了！
雖然大腦懂得保護自己是好事，不過相對來講，這一反常態的舉動也造成了後續的損傷。從小鼠實驗的結果來看，關閉 PVB 的小鼠組別相較於正常開啟 PVB 的小鼠組別，他們所表現出的焦慮行為較高，甚至還會產生短期記憶受損。
以上，都是從「現象觀察」至「整體機制」的探討，但是，造成這一切的主使者究竟是誰？把主使者揪出來能改善這一切嗎？好奇的話，就繼續給它看下去！
區區腸道菌，竟可操縱大腦主控權？
我們都知道腸道菌大致分成好菌及壞菌兩種，好菌讓你擁有好的代謝及吸收營養的能力，壞菌讓你便秘、拉肚子樣樣來。不過，這些菌不只掌管消化，他們也會左右人的大腦喔！國立成功大學生理學科暨研究所的吳偉立教授所帶領的研究團隊，也在 ⟪自然⟫（Nature）期刊中發表了一篇關於腸道菌透過調控腦神經元影響社交行為的研究 [3]。
他們發現，無論是無菌鼠還是吃了廣效性抗生素的小鼠，當遇到陌生鼠時，他們與陌生鼠的社交互動能力都較一般小鼠低，暗示著微生物菌群可能會影響小鼠的社交能力。
此外，將小鼠的腸道菌移除會活化其特定腦區活動，而這些腦區都與社交能力的反應有關。同時，他們體內的皮質酮 （corticosterone）也較一般小鼠高。上文提及腸-腦軸線涵蓋了下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA Axis），皮質酮 （corticosterone）就是當哺乳類動物感受到壓力時，腎上腺皮質所產生的激素，適量的皮質酮有助於身體在壓力下回復平衡，但是過多的皮質酮就會造成憂鬱症及創傷後心理壓力緊張綜合症等精神疾病。
更值得注意的是，特定的腸道菌群例如糞腸球菌（Enterococcus faecalis）居然能使服用廣效性抗生素的小鼠體內過量的皮質酮恢復至正常水平，甚至恢復社交能力。可見腸道菌的威力不容小覷阿～
除了吳教授的研究，密西根州立大學的神經學家 Rebecca Knickmeyer 也發現，嬰兒體內的腸道菌群差異會影響他們對於新事物感到恐懼的反應 [4, 5]。恐懼，是人類感受到威脅時所產生出來最直覺的反應，也算是一種警戒、自我保護的表現，但是過度的恐懼就會繁衍成焦慮及憂鬱。
因此學者們想以恐懼反應為指標，測試這些未經世事的嬰兒們在遇到一系列的萬聖節面具時所產生出來的反應，包含臉部表情、聲音、肢體動作、驚嚇反應等都是評分依據。從研究結果發現，整體腸道菌群失衡（某些特定菌種雄霸一方）的嬰兒跟腸道菌群平衡的嬰兒相比，較易表現出對面具的恐懼感。
特別的是，學者們還仔細分析出這些嬰兒中的特定腸道菌的數量會決定恐懼反應的產生。例如降低擬桿菌 （Bacteroides），增加韋榮氏球菌（Veillonella）、戴阿利斯特桿菌（Dialister）、雙歧桿菌 （Bifidobacterium）、乳酸桿菌 （Lactobacillus）及一種未命名的梭菌屬（Clostridiales）的數量都會增加恐懼反應，可見腸道菌的幫派之間也足以搶佔人體的精神主控權。
揭開精神疾病與腸道的秘密連結
綜觀上述研究，相信大家都發現無論從分子調控、生理學、行為學來看，腸道菌群的種類會默默影響著人的精神狀態，而且搭上腸－腦軸這條高速公路，要控制大腦就並非難事啦！所以這也就是所謂蝴蝶效應，可謂牽一「菌」而動全身。
既然腸道菌會影響憂鬱、焦慮症，那麼將來可望透過改善體內腸道菌種來治療精神疾病嗎？一篇發表在《英國醫學期刊》（British Medical Journal）的研究 [6] 確實發現透過攝取食物所產生的益生菌能緩解憂鬱和恐慌症症狀，因此未來是否能研發出一種「百憂解」的治療性腸道菌，嗨呀～值得期待一波啦～
參考資料
- Bernstein, C N et al. “The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study.” The American journal of gastroenterology vol. 96,4 (2001): 1116-22. doi:10.1111/j.1572-0241.2001.03756.x
- Carloni, Sara et al. “Identification of a choroid plexus vascular barrier closing during intestinal inflammation.” Science (New York, N.Y.) vol. 374,6566 (2021): 439-448. doi:10.1126/science.abc6108
- Wu, Wei-Li et al. “Microbiota regulate social behaviour via stress response neurons in the brain.” Nature vol. 595,7867 (2021): 409-414. doi:10.1038/s41586-021-03669-y
- Carlson, Alexander L et al. “Infant gut microbiome composition is associated with non-social fear behavior in a pilot study.” Nature communications vol. 12,1 3294. 2 Jun. 2021, doi:10.1038/s41467-021-23281-y
- Fear Response in Babies May Be Shaped by Their Gut Microbiome, Study Reveals
- Noonan, Sanjay et al. “Food & mood: a review of supplementary prebiotic and probiotic interventions in the treatment of anxiety and depression in adults.” BMJ nutrition, prevention & health vol. 3,2 351-362. 6 Jul. 2020, doi:10.1136/bmjnph-2019-000053
- 「腸道菌透過腦部神經元調控社交行為」之專家意見- 台灣科技媒體中心
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