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壓力大,小鼠也會掉毛髮!科學家找出關鍵的生髮訊號,讓小鼠成功長毛!

羅夏_96
・2021/05/10 ・3438字 ・閱讀時間約 7 分鐘

現代社會因工作和生活節奏快、壓力大,再加上作息時間不規律,使得不少人的髮際線升高,甚至頂上無毛,在今日,禿頭早已不是老年人的專利,很多青壯年也面臨掉髮的煩惱。好在近期哈佛大學的團隊發表在 Nature 上的研究,揭示了長期壓力大導致掉髮的背後機制,並提出了逆轉的可能方法1

壓力大導致長期掉髮。圖/Wikipedia

毛囊,頭髮生成的重要工廠

講掉髮前,勢必要先聊聊我們的頭髮是如何生長的,這就要講到毛囊 (Hair follicle) 了。

毛囊是皮膚的附屬器官 (appendages) 之一,是生成毛髮的單位,毛囊除了生長毛髮,也可幫助表皮機能,免受外界環境的損傷,在組織更新和外傷修復中發揮重要作用2

毛囊主要由外根鞘 (Outer root sheath)、內根鞘 (Inner root sheath) 和毛球 (Hair bulb) 構成,其中毛髮的生成由最底部的毛球進行。

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毛球最底部為真皮毛乳頭細胞(Dermal papilla cell,後簡稱 DP 細胞),是發送生髮訊號的重要細胞,DP 細胞將生髮訊號傳至基質細胞 (Matrix Cell) 和毛囊幹細胞 (Hair Follicle Stem Cell) 後,就會促使毛髮開始生長。

別慌,掉頭髮不等於禿頭!

如同季節會有周期變換,毛囊的生長也是有週期的,分別是生長期 (Anagen phase)、退行期 (Catagen phase) 和休止期 (Telogen phase) 三個階段,下面簡單介紹這三個階段:

(一)生長期:此時期的毛囊呈活躍增生狀態,是毛髮生長的階段。

在這個階段中,毛髮會因毛囊幹細胞不斷的細胞分裂而變長、變粗,此外,由於此時期的毛球與皮膚組織相連緊密,因此這個階段的頭髮是很難脫落的,硬拔的話,頭皮會感到疼痛。

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毛髮生長期的時間依不同皮膚區域而有異,例如頭皮的生長期為 2-5 年,睫毛則只有 2-3 個月。頭皮約有 85-90% 的頭髮位於生長期,每個月約生長 1 公分。

(二)衰退期:這個時期的毛囊細胞準備進入細胞凋亡的階段,此階段毛囊幹細胞的細胞分裂會降低,因此頭髮會慢慢變細,毛球也於此時開始萎縮。頭皮約有 1% 的頭髮位於衰退期,為期 3-6 周。

(三)休止期:此時毛囊進入休眠狀態,頭髮完全停止生長,變得很容易脫落,我們梳頭髮時,那些隨著梳子一起滑順掉落的頭髮,大部分都是處在此階段。

當頭髮脫落後,毛囊會再長出新生頭髮,重新開始一個生長週期,頭皮約有 10%-15% 的頭髮處於休止期,時長約為 3 個月。

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從上面可以看出,我們的頭髮是一邊生長,一邊掉落的,因此掉髮是非常正常的現象,正常狀態下,人平均一天掉髮 50-100 根。然而,一旦每日掉髮量超過這個範圍,再加上生長期的毛囊減少,就可能威脅到髮際線,甚至導致禿頭。

毛囊的生長週期受許多因素影響,除了光照、溫度、拉扯等物理因素外,飲食、作息甚至是心理因素也會影響毛囊。

長期以來,持續的慢性壓力、精神焦慮和情緒緊張等因素被認為與掉髮密切相關,但這些壓力因素導致脫髮的生理機制是什麼,一直不為人所知。而哈佛大學的團隊,就對這個問題展開深入研究。

當壓力來臨時,小鼠也難長毛

當小鼠面臨壓力時,其腎上腺會分泌多種激素來應對,因此研究團隊的首要目標就是了解,腎上腺分泌的「壓力激素」是否會抑止小鼠毛髮的生成。

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研究中,科學家比較了正常小鼠與切除腎上腺的小鼠,觀察牠們在持續慢性壓力下,兩者毛髮的生長速度是否不同。

結果顯示,切除腎上腺的小鼠,毛髮生長速度遠超過正常小鼠,也就是說,壓力激素確實會影響小鼠的毛髮生長

另外他們也發現,腎上腺切除的小鼠,毛囊的休止期時間會大幅縮短

持續慢性壓力會影響正常小鼠 (Sham) 的毛髮生長,但對腎上腺去除小鼠 (ADX) 影響不大。圖/參考資料 1

腎上腺在面對壓力時會分泌多種激素,但究竟是哪種激素發揮了作用呢?

目前的研究顯示,小鼠的腎上腺應對壓力所分泌的主要激素是皮質酮。那究竟是不是皮質酮影響了毛髮的生長呢?為此研究團隊又進行了實驗。

他們讓正常情況下(沒有持續慢性壓力)的小鼠,分別飲用一般水和加有皮質酮的水。結果顯示飲用皮質酮的小鼠,毛髮的生長確實受到抑制。

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接下來他們想了解,皮質酮是如何影響毛髮生長。

皮質酮 (CORT)會影響小鼠毛髮的生長。圖/參考資料 1

生髮的關鍵訊號——GAS6

研究團隊發現,皮質酮會延長毛囊幹細胞在休止期的時間,但這個影響不是直接,而是「間接」。

前文有提到,毛囊中的 DP 細胞會傳送生髮訊號來活化毛囊幹細胞,進而促使毛髮的生長,而他們發現皮質酮並非抑制毛囊幹細胞,而是抑制 DP 細胞的活性,使其無法產生生髮訊號。因此,科學家們的下一步,便是找到活化毛囊幹細胞的「訊號」到底是誰。

研究團隊在分析 DP 細胞的基因表現模式後,最終找到一個關鍵的蛋白質,那就是生長停滯特異性蛋白質 6 (Growth Arrest Specific Protein 6, GAS6),他們發現皮質酮會抑制 DP 細胞產生 GAS6,而 GAS6 的功能正是促進細胞分裂。

科學家猜測,皮質酮(壓力)會抑制 DP 細胞產生 GAS6,讓毛囊幹細胞無法活化,進而使毛髮無法生長!為了驗證這個想法,他們又進行一系列實驗。

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皮質酮會降低毛囊內的生髮訊號!

首先他們發現在壓力環境下,腎上腺切除的小鼠毛囊內,GAS6 量比正常小鼠高。但給腎上腺切除的小鼠服用皮質酮後,GAS6 的量就會降低,顯示皮質酮確實會降低毛囊內 GAS6 的量。

GAS6 在毛囊內的量會因皮質酮的增加而減少。圖/參考資料 1

接著他們將小鼠的毛囊幹細胞純化出來,並加入 GAS6。結果顯示 GAS6 確實可以促進毛囊幹細胞的生長。

GAS6 能促進毛囊幹細胞 (HFSC) 的生長。圖/參考資料 1

最後,他們用基因治療的方法將 GAS6 注射到皮膚中,讓皮膚細胞可以不斷地產生 GAS6,結果可謂非常成功!GAS6 不僅可以刺激正常小鼠的毛髮生長,也能讓長期處於慢性壓力下的小鼠長出毛髮,也就是說, GAS6 確實可以逆轉壓力對毛髮生長的抑制作用。

GAS6 能促進毛髮的生長,即使在有慢性壓力的狀況下也行!圖/參考資料 1

綜合上述所有的實驗結果,研究團隊確認皮質酮(壓力)會抑制 DP 細胞產生 GAS6,讓毛囊幹細胞無法活化,進而使毛髮無法生長。讓壓力導致掉髮的機制清晰的展現出來。

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慢性壓力對 DP 細胞和毛囊細胞影響的示意圖。圖/參考資料 3

頂上無毛有救了?可能要再等等

既然已經知道壓力導致掉髮的機制,那補充 GAS6 是否也能逆轉壓力對人造成的掉髮呢?答案是:不知道。

首先,小鼠的皮質酮雖被認為相當於人的皮質醇,但皮質醇在人體內是否產生上述的機制(即抑制 DP 細胞產生 GAS6)需要實驗驗證。

其次,小鼠和人類的毛囊週期持續時間是不同的。在成年小鼠中,大多數毛囊都處於休止期,而人類的頭皮毛囊約有 90% 處於生長期。因此所以必須先測試皮質酮對生長期毛囊的影響,才能更安全的應用在人體上。

雖然這篇文章的發現,還辦法那麼快速應用到人體上,但這篇文章找出了壓力導致掉髮的機制,或許未來,我們只需要補充 GAS6 就能抵銷慢性壓力對頭髮的不良影響。但在這天來臨前,學會調適工作與生活中的壓力,或許還是最簡便與實在的方法!

參考資料

  1. Choi, S., Zhang, B., Ma, S. et al. Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem-cell quiescence. Nature (2021)
  2. Hair follicle
  3. Relax to grow more hair
文章難易度
羅夏_96
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同樣的墨跡,每個人都看到不同的意象,也都呈現不同心理狀態。人生也是如此,沒有一人會體驗和看到一樣的事物。因此分享我認為有趣、有價值的科學文章也許能給他人新的靈感和體悟

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頭髮禿禿該怎辦?國外研究有一種療程是以「低能量雷射療法(LLLT)」來照射頭皮
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/09/19 ・1752字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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本文由 蓓麗嘉國際 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳彥諺,皮膚專科陳昱璁醫師

看似無用的頭髮,除了防曬、保暖的功能外,還有外表上的美觀作用。「美觀」雖然乍看之下並不實用,但是,如果生得一張好看的臉,偏偏頂上荒涼,好看的外貌卻極容易因此而消減幾分。

以往在治療禿頭上,有四種主要方法:改善作息、塗抹含有米諾地爾(Minoxidil)成分的生髮水、口服抗雄性禿之藥物、植髮手術。不過,隨著科技進步,科學家們也不斷地探索著新方法!

目前除了上述四種常見方法外,還有另一種安全且可居家執行的療程,是以「低能量雷射療法(LLLT)」來照射頭皮,進而達到讓落髮毛囊重回生長期的方式。

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毛囊(hair follicle)是毛髮生長的搖籃。圖/Wikipedia

什麼是低能量雷射療法(LLLT)?

低能量雷射療法,全名叫做 Low-Level laser(light) therapy。這是一種運用低功率雷射(通常是紅外線)來治療特定症狀的治療方式。低能量雷射與傳統雷射並不相同,傳統雷射是高能量的雷射,常用單位是瓦特(Watt),大多用在切割或止血等大手術上。然而,低能量雷射是能量較低的雷射,具有安全性外,用途也更加廣泛,常用於減輕疼痛、治癒傷口、神經再生等。

不過,會發現低能量雷射也許能增生毛髮,其實完全是歪打正著的結果,為何會這樣說呢?有個故事小插曲是發生在 1960 年代後期,匈牙利醫生恩德雷・梅斯特(Endre Mester)原本在進行一系列實驗,想證明雷射光到底會不會致癌。

他將小鼠背部毛髮剃光,再使用低功率紅寶石雷射光(694nm)照射,結果,小鼠並沒有因為照射雷射光而得到癌症,出乎他的預料,雷射光的照射,反而改善了小鼠背部剃毛區域的毛髮生長狀況。

恩德雷・梅斯特發現雷射光可以改善小鼠的毛髮生長狀況。圖/Wikipedia

這項發現,也引起了學界對於 LLLT 治療禿頭的關注。近年來,實際研究成果中也指出了患有雄性禿症狀的患者,在經過定時定量的低能量雷射照射下,能有效改善部分受試者的禿頭狀況。

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雷射光與 LED 的差異

LED 光源就是家裡的省電燈泡,這些燈泡發出的光,波長較雷射光廣泛,也沒有特定方向性,此外由於光波的相位並不統一,會互相干擾影響光波的能量。

雷射光源的產生是來自雷射二極體,通過電流產生光後會在共振腔中共振,產生更多同波長的光。因此,雷射光源的波長較為單一,具有高度指向性,且相位一致,更容易控制能量。而這些性能也反映在價格上,雷射光源每 nW 的成本,更是高於 LED 光源近 100 倍。

皮膚專科陳昱璁醫師表示:「造成落髮常見的因素包括:雄性禿、壓力、產後落髮甚至是打完疫苗或確診後的副作用都有可能引發落髮,目前通過台灣衛福部核准改善落髮的治療方式有生髮水、口服藥、低能量雷射與植髮手術,而低能量雷射的優點是非侵入、無顯著副作用、可居家使用的生髮器材,不過,若雷射波長不同會造成波長干擾,建議民眾使用 650nm 單一雷射光,至於適合用什麼樣的方式治療建議民眾到門診由專業醫師評估。」

衛生福利部雙和醫院皮膚科主治醫師陳昱璁。圖/衛生福利部雙和醫院

在傳統的髮療法當中,皆存在著潛在的副作用風險,比如,使用含米諾地爾的生髮水,有可能會造成頭皮刺激不適,初期使用也可能有掉髮增加的情形,女性也偶有出現臉部多毛症的狀況;而口服藥常見副作用包含性慾減低、勃起異常、不孕等副作用。

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陳昱璁醫師也提到:「雷射生髮帽屬醫療器材,若不當使用仍會造成傷害之虞,因此不鼓勵民眾自行購買,若有異常落髮徵兆,建議尋求專業醫師諮詢,才能對症下藥,找到符合自身需求的療程。」

所以頭髮禿禿別害怕!遇到落髮難題,不要遲疑,及早開啟適合的療程,才能盡早回歸頂上的繁榮景象。

※ 以上屬醫療資訊分享,任何療程效果與副作用因人而異,如有需求請以專業醫師建議為主。

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
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腸道炎會導致憂鬱症?——淺談體內的腸腦軸線,揭露腸道菌的「腦控」機制!
Curious曉白_96
・2021/12/08 ・3876字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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憂鬱症及焦慮症是現代社會中常見的精神疾病,導致這些疾病的主因,不外乎聯想到大腦中結構或傳導物質發生異常,以及受到外在因素的刺激(例如家庭突發重大變故、失業、失戀等)。但其實,腸道也是造成這些疾病的兇手之一喔!阿可是……腸道和大腦位置相差這麼遠,怎麼導致疾病?腸道菌還在當中摻一咖?好奇嗎?那就把你的眼球留下來,看完以下各種酷研究吧!

2月14日, loungeroom, 不快樂 的 免費圖庫相片
研究指出,低落的情緒可能是因為腸道菌群在作怪。圖/Pexels

腸道是「第二個大腦」

眾所皆知,大腦的神經細胞數排名第一多(成千上億個),那麼誰是第二名呢?答案是,腸道神經系統(Enteric Nervous System,ENS),想不到吧!這個神經系統的成員包含食道、胃、小腸、大腸裡裡外外的神經網絡,神經細胞數量甚至多於脊髓(脊髓有約一億個神經細胞),而且還不用聽從大腦這個總指揮官的命令,就可以獨立運作。

早在哺乳動物胚胎發育神經系統時期,腸和腦就是從同一個組織——神經脊(neural crest)發育而來的,神經脊分成頭、尾兩側,它的前驅細胞往尾側走,漸漸發育成所謂的腸道神經系統(也稱腹腦),剩下頭側就發育成中樞神經系統(大腦)。

所以別以為你的大腦和腸子是遠房親戚喔,他們其實是兄弟姊妹(?),那他們有聯繫彼此的方式嗎?ㄟˊ還真的有,叫作腸-腦軸線(gut-brain axis),這個線有什麼特別之處?它影響了人體什麼功能?且聽以下說明。

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腸-腦軸線是什麼?

腸-腦軸線(gut-brain axis)是腸道與大腦溝通的雙向聯繫管道,但事實上參與此管道的調控者不只有腸子和大腦,裡面還包含各種微生物群(尤其是腸道菌)及肝臟,所以準確來說是菌-腸-肝-腦軸線(microbiota-gut-liver-brain axis)。

腸—腦軸線是消化道與大腦功能及發展之間的關係。圖/WIKIPEDIA

如果這條線堪比四通八達的高速公路,這條高速公路可說是連接許多「道路系統」,包含中樞的神經、內分泌、免疫系統,其中也涵蓋負責調節壓力的下視丘-垂體-腎上腺軸(Hypothalamus-Pituitary-Adrenocortical Axis, HPA Axis),沿著高速公路往下走,連接了自律神經系統(交感、副交感、腸神經系統)。

這條高速公路真的是全身走透透,也代表它會影響超多層面的生理機制,許多疾病都跟它搭上線,尤其近年研究發現菌-腸-肝-腦軸線跟精神疾病有著密切連結。如果覺得這個關係太複雜(貴圈太亂),那我們就用以下研究者的角度來理清此網絡調控者們之間的愛恨糾葛吧!

腸道炎如何讓大腦「炎上」?

2021 年 10 月一篇在《科學》 (Science)期刊發表的一篇研究正熱烈探討腸道發炎導致憂鬱、焦慮症的分子調控機制,起初 Simona Lodato 及 Maria Rescigno 等學者們觀察過去研究 [1],發現在加拿大曼尼托巴大學的發炎性腸道疾病患者資料庫(University of Manitoba inflammatory bowel disease database)中,發炎性腸道疾病(Inflammatory bowel disease,IBD,包含潰瘍性腸炎及克隆氏症)患者群中約 4 成的患者出現精神疾病,尤其是焦慮症、憂鬱症及認知能力下降。這不禁讓這群學者們開始好奇,腸道發炎是否會導致這些精神疾病?

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基因、飲食、睡眠品質、感染、環境毒物與黏膜免疫都可能影響腸道機能,進而影響到大腦的神經系統。圖/WIKIPEDIA

從研究結果發現 [2],潰瘍性腸炎的患者們及模擬此一疾病的小鼠們都有受損的腸道血管屏障(gut vascular barrier, GVB),腸道血管屏障可說是連結腸道和肝臟的門衛,負責過濾人體攝取的營養物質,將造成威脅的細菌拒之門外,一旦它壞掉了,便會門戶大開,而在腸道中的外來入侵菌及被召集的免疫細胞軍團們,以及它們所造成發炎反應,便會直搗肝臟,戰火甚至還擴及到了大腦。

不過,大腦內部可不是閒雜人等可以過去的,當腸道發炎時,體內會產生 Wnt/β-catenin 信號提前為大腦通風報信,並關起連接大腦與身體的大門-腦脈絡叢的血管屏障(vascular barrier in the brain choroid plexus, 以下簡稱 PVB),在正常狀態下,這道門是允許 70 kDa 的大分子進入大腦以便大腦能與身體其他地方互通訊息,但基於保護大腦,這道門關閉了!

雖然大腦懂得保護自己是好事,不過相對來講,這一反常態的舉動也造成了後續的損傷。從小鼠實驗的結果來看,關閉 PVB 的小鼠組別相較於正常開啟 PVB 的小鼠組別,他們所表現出的焦慮行為較高,甚至還會產生短期記憶受損。

以上,都是從「現象觀察」至「整體機制」的探討,但是,造成這一切的主使者究竟是誰?把主使者揪出來能改善這一切嗎?好奇的話,就繼續給它看下去!

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區區腸道菌,竟可操縱大腦主控權?

我們都知道腸道菌大致分成好菌及壞菌兩種,好菌讓你擁有好的代謝及吸收營養的能力,壞菌讓你便秘、拉肚子樣樣來。不過,這些菌不只掌管消化,他們也會左右人的大腦喔!國立成功大學生理學科暨研究所的吳偉立教授所帶領的研究團隊,也在 ⟪自然⟫(Nature)期刊中發表了一篇關於腸道菌透過調控腦神經元影響社交行為的研究 [3]

他們發現,無論是無菌鼠還是吃了廣效性抗生素的小鼠,當遇到陌生鼠時,他們與陌生鼠的社交互動能力都較一般小鼠低,暗示著微生物菌群可能會影響小鼠的社交能力。

大腦可以透過迷走神經傳遞訊息物質給腸道,腸道也能透過循環系統傳遞物質給大腦。圖/WIKIPEDIA

此外,將小鼠的腸道菌移除會活化其特定腦區活動,而這些腦區都與社交能力的反應有關。同時,他們體內的皮質酮 (corticosterone)也較一般小鼠高。上文提及腸-腦軸線涵蓋了下視丘-垂體-腎上腺軸(HPA Axis),皮質酮 (corticosterone)就是當哺乳類動物感受到壓力時,腎上腺皮質所產生的激素,適量的皮質酮有助於身體在壓力下回復平衡,但是過多的皮質酮就會造成憂鬱症及創傷後心理壓力緊張綜合症等精神疾病。

更值得注意的是,特定的腸道菌群例如糞腸球菌(Enterococcus faecalis)居然能使服用廣效性抗生素的小鼠體內過量的皮質酮恢復至正常水平,甚至恢復社交能力。可見腸道菌的威力不容小覷阿~

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除了吳教授的研究,密西根州立大學的神經學家 Rebecca Knickmeyer 也發現,嬰兒體內的腸道菌群差異會影響他們對於新事物感到恐懼的反應 [4, 5]。恐懼,是人類感受到威脅時所產生出來最直覺的反應,也算是一種警戒、自我保護的表現,但是過度的恐懼就會繁衍成焦慮及憂鬱。

因此學者們想以恐懼反應為指標,測試這些未經世事的嬰兒們在遇到一系列的萬聖節面具時所產生出來的反應,包含臉部表情、聲音、肢體動作、驚嚇反應等都是評分依據。從研究結果發現,整體腸道菌群失衡(某些特定菌種雄霸一方)的嬰兒跟腸道菌群平衡的嬰兒相比,較易表現出對面具的恐懼感。

特別的是,學者們還仔細分析出這些嬰兒中的特定腸道菌的數量會決定恐懼反應的產生。例如降低擬桿菌 (Bacteroides),增加韋榮氏球菌(Veillonella)、戴阿利斯特桿菌(Dialister)、雙歧桿菌 (Bifidobacterium)、乳酸桿菌 (Lactobacillus)及一種未命名的梭菌屬(Clostridiales)的數量都會增加恐懼反應,可見腸道菌的幫派之間也足以搶佔人體的精神主控權。

特定的腸道菌相會加強嬰兒的恐懼反應,可見人類的情緒並不完全由腦內環境決定。圖/Pexels

揭開精神疾病與腸道的秘密連結

綜觀上述研究,相信大家都發現無論從分子調控、生理學、行為學來看,腸道菌群的種類會默默影響著人的精神狀態,而且搭上腸-腦軸這條高速公路,要控制大腦就並非難事啦!所以這也就是所謂蝴蝶效應,可謂牽一「菌」而動全身。

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既然腸道菌會影響憂鬱、焦慮症,那麼將來可望透過改善體內腸道菌種來治療精神疾病嗎?一篇發表在《英國醫學期刊》(British Medical Journal)的研究 [6] 確實發現透過攝取食物所產生的益生菌能緩解憂鬱和恐慌症症狀,因此未來是否能研發出一種「百憂解」的治療性腸道菌,嗨呀~值得期待一波啦~

參考資料

  1. Bernstein, C N et al. “The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study.The American journal of gastroenterology vol. 96,4 (2001): 1116-22. doi:10.1111/j.1572-0241.2001.03756.x
  2. Carloni, Sara et al. “Identification of a choroid plexus vascular barrier closing during intestinal inflammation.Science (New York, N.Y.) vol. 374,6566 (2021): 439-448. doi:10.1126/science.abc6108
  3. Wu, Wei-Li et al. “Microbiota regulate social behaviour via stress response neurons in the brain.Nature vol. 595,7867 (2021): 409-414. doi:10.1038/s41586-021-03669-y
  4. Carlson, Alexander L et al. “Infant gut microbiome composition is associated with non-social fear behavior in a pilot study.Nature communications vol. 12,1 3294. 2 Jun. 2021, doi:10.1038/s41467-021-23281-y
  5. Fear Response in Babies May Be Shaped by Their Gut Microbiome, Study Reveals
  6. Noonan, Sanjay et al. “Food & mood: a review of supplementary prebiotic and probiotic interventions in the treatment of anxiety and depression in adults.BMJ nutrition, prevention & health vol. 3,2 351-362. 6 Jul. 2020, doi:10.1136/bmjnph-2019-000053
  7. 「腸道菌透過腦部神經元調控社交行為」之專家意見- 台灣科技媒體中心
  8. 腸腦軸線:連接您的大腦和微生物群
  9. 腸-腦軸線 (The Gut-Brain Axis):身體裡的第二個大腦?!
  10. 腸道是第二大腦、腸神經系統、腸道菌叢
  11. 菌腦腸軸| 腸道菌如何控制你的大腦與情緒
  12. 腸道竟是你第二大腦七個令人驚奇的事實
  13. 蝴蝶效應:腸道微生物透過腸-腦軸影響焦慮或憂鬱情緒
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Curious曉白_96
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對於科學新知充滿好奇心,對於一切新知都想通曉明白,期許自己有一天能成為有所貢獻於社會的曉曉科學家!

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紅髮人不會曬黑、更難麻醉?僅占全球不到 2% ,紅髮人的秘密不簡單!
羅夏_96
・2021/05/17 ・5139字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 537 ・八年級

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髮色絕對是人與人之間,外貌差異最明顯的特徵之一,拜染髮劑所賜,我們在生活中能見到各式各樣的髮色,不同年度和季節,甚至會出現像是「奶茶棕、亞麻綠、霧灰藍」的髮色流行趨勢!

然而,當我們撇去染髮劑帶來的效果後,全世界各地人們的天然髮色其實主要只有 4 種而已!其中,黑色是最常見的顏色,也是臺灣人最熟悉的髮色,占世界總人口的 80% 左右,其次是棕色,然後是金色和紅色。

紅髮是諸多髮色中,最少見也最吸引人們注意力的髮色。圖/Wikipedia

在天然髮色中,紅髮是最罕見的髮色,在全球總人口中所占的比例不到 2%,紅髮人主要分佈在歐洲西部與北部,特別是在英國不列顛島附近的地區。

關於紅頭髮,坊間有一個有趣的傳聞——紅髮人比較難麻醉!

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近期美國麻省總醫院的團隊,發表在 Science Advances 期刊上的研究1,或許能讓我們一窺這個傳聞背後的可能機制。

髮色怎麼來的?

人類的髮色是怎麼產生的?讓我們從毛囊 (Hair follicle) 說起。

毛囊是皮膚的附屬器官 (appendages) ,而毛髮就是由毛囊所生成的。毛囊除了用來生長毛髮,也可幫助維持表皮的機能,免受外界環境的損傷,在組織更新和外傷修復中發揮重要作用2

毛囊構造,其中黑素細胞 (Melanocyte)在最底部。圖/Hair: Follicle, Associated Structures and Growth

髮色則是由毛囊中的黑素細胞 (Melanocyte) 所決定,黑素細胞會隨著毛囊的生長,將產生的黑色素嵌入毛髮中,使其看來有顏色。

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毛囊中的黑素細胞會生產兩種黑色素 (Melanin):真黑色素 (eumelanin)褐黑素 (pheomelanin),真黑色素的含量越多,毛色越黑;褐黑色素越多則偏紅。

真黑色素 (eumelanin) 和褐黑素 (pheomelanin) 所產生的顏色。圖/ Colour Theory for Hairdressing

黑色素除了會影響毛髮、皮膚和瞳孔的顏色,也是重要的物理防曬劑。可以幫我們吸收過多的紫外線,保護皮膚中細胞的 DNA 不會受到紫外線傷害。

造就紅髮的重要基因——MC1R

研究顯示,與紅髮關係最密切的基因是 MC1R

MC1R 的蛋白質產物為黑素皮質素受體 1 (melanocortin 1 receptor,MC1R),其主要表現在皮膚細胞及黑素細胞的細胞膜上。

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黑素皮質素受體 1 會受黑素皮質素 (Melancortin) 的活化,黑素皮質素受體 1 活化後會改變黑素細胞產生的黑色素種類3:當黑素細胞上的黑素皮質素受體 1「未」受到黑素皮質素的活化時,是產生褐黑素為主,反之,但黑素皮質素受體 1 被活化後,就會改為產生真黑色素,讓皮膚和髮色變深。

紅髮的人因 MC1R 基因有突變,黑素細胞上的黑素皮質素受體 1 無法被正常活化,這讓黑素細胞無法產生真黑色素,而是不斷產生褐黑素,因此讓髮色呈紅黃色。

如果你天生紅髮,就不怕被曬黑?

你知道嗎?因黑素細胞無法生成真黑色素,所以紅髮的人皮膚「不會被太陽曬黑」!

雖然這聽來是很多人夢寐以求的能力,但其實一點也不好。

前面有提到,黑色素的一個重要功能,就是抵禦紫外線對皮膚細胞的傷害,因此紅髮的人若沒有做好防曬,很容易曬傷,罹患皮膚癌的比率也比常人更高4

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雖然造成紅髮的基因主要受 MC1R 影響,不過根據英國在 2018 年的大規模基因分析研究顯示,除了 MC1R,其他的基因變異也會影響紅髮的表現(例如影響紅色的深淺),只是對髮色的影響沒有像 MC1R 這麼有決定性5

紅髮人比較難麻醉?傳聞還是真有此事?

在麻醉界有個傳聞,那就是紅髮的病患需要更多麻醉劑才能麻醉。

2005 年,美國路易斯維爾大學的研究團隊,就對這個傳聞做研究6,該研究分別對 30 名黑髮女性和 30 名紅髮女性,進行疼痛與麻醉測試。

結果顯示,紅髮的人對熱疼痛更敏感、對連續性疼痛刺激(如電引起的疼痛)較不敏感,而且紅髮的人確實需要更大劑量的麻醉劑才能被麻醉!

這表示髮色可能與改變人「對某些類型疼痛的敏感性」,以及「麻醉抗性」有關。

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找出 MC1R 基因與疼痛的連結

有了上述研究的基礎,美國麻省總醫院的團隊決定深入了解其中的分子機制。

科學家選用一株和造成人類紅髮機制類似的小鼠,這些小鼠由於 MC1R 的突變,導致黑素皮質素受體 1 無法發揮作用,因此黑素細胞無法產生真黑色素,而讓毛色呈紅色。

跟紅髮的人類一樣,科學家也發現,這些紅毛小鼠對疼痛的耐受性比正常小鼠更高。

MC1R 突變的小鼠,毛色也呈紅色。圖/參考文獻 1

為甚麼紅毛小鼠也比較不怕痛?其中的原因頗複雜,讓我們一起慢慢拆解箇中奧妙!

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首先,黑素皮質素受體 1 的活化除了會促使黑素細胞產生真黑素,同時也會讓黑素細胞產生前腦啡黑細胞促素皮促素 (Pro-opiomelanocortin, POMC)

POMC 是甚麼?可以把它想成是一個「激素複合體」,也就是 POMC 會被酵素切割成不同片段,而每個片段在被細胞修飾後,都能作為一種激素使用。

目前知道 POMC 主要會分成成四種激素7

  1. α-黑色素細胞刺激素 (α-Melanocyte-stimulating hormone, α-MSH)
  2. 促腎上腺皮質素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH)
  3. β-內啡肽 (β-Endorphin)
  4. 甲硫腦素 (Met-enkephalin)
POMC 經過細胞處理後,能產生多種激素。圖/The Importance of Melanocortin Receptors and Their Agonists in Pulmonary Disease

這四種激素每個要細講都很有故事,建議有興趣的讀者可自行查閱(畢竟它們不是這篇文章的主角),這邊只簡單羅列一下它們的功能:

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  • α-黑色素細胞刺激素( α-MSH):與調節食慾、性慾和黑色素生成有關
  • 促腎上腺皮質素 (ACTH):調控糖皮質素 (glucocorticoid) 的分泌,糖皮質素是腎上腺皮質素的一種,與人體內糖、脂肪、和蛋白質的生物合成和代謝的作用有關,還具有抗發炎、免疫抑制與中樞興奮等作用
  • β-內啡肽 (β-Endorphin)和甲硫腦素 (Met-enkephalin):前者是腦內啡,後者是腦啡肽。兩者都是內源性鴉片物質,會和中樞神經系統內的神經細胞,其細胞膜上的鴉片類受體 (Opioid receptors) 結合,達到鎮痛的效果。

MC1R 基因突變後,POMC 也沒了

紅毛小鼠因 MC1R 突變,使黑素細胞上的黑素皮質素受體 1 無法被活化,也就無法產生 POMC,由 POMC 分出的四種激素也不會產生。

起初研究團隊懷疑紅毛小鼠是因為 β-Endorphin 這種具有鎮痛效果的激素減少,而改變牠們的疼痛耐受性,但研究顯示,破壞正常小鼠產生 β-Endorphin 的能力,或者破壞正常小鼠神經細胞上的鴉片類受體,都不會讓小鼠的疼痛耐受性上升,只有破壞紅毛小鼠的鴉片類受體,才會降低牠們的疼痛耐受性。

因此他們排除紅毛小鼠是因 β-Endorphin 的減少,而有較高的疼痛耐受性,但鴉片類受體產生的下游訊號,會影響疼痛耐受性。

β-Endorphin 和鴉片類受體異常,不影響正常小鼠的疼痛耐受性。但鴉片受體異常,會降低紅毛小鼠的疼痛耐受性。圖/參考文獻 1

接著研究團隊把目光放在 POMC 所分出的另一個激素:α-MSH 上。

研究顯示,紅毛小鼠血液內的 α-MSH 量確實有減少。因此他們把 α-MSH 重新補充到紅毛小鼠體內,看會發生甚麼狀況,結果顯示,隨著 α-MSH 的量上升,紅毛小鼠的疼痛耐受性降低了!

這個結果讓研究團隊推測,神經細胞上 α-MSH 受體是影響紅毛小鼠疼痛耐受性的關鍵。

補充 α-MSH (Melanotan II) 會讓紅毛小鼠的疼痛耐受性降低。圖/參考文獻 1

當「親戚」也參一腳,耐痛能力又不同!

好巧不巧,神經細胞上 α-MSH 的受體,和黑素皮質素受體 1 是親戚,那就是黑素皮質素受體 4 (melanocortin 4 receptor,MC4R),而黑素皮質素受體 4 在人體中與食慾、性慾和食物代謝功能等有關8

研究團隊發現,破壞正常小鼠的黑素皮質素受體 4 後,牠們的疼痛耐受性確實上升了,這顯示黑素皮質素受體 4 確實會影響小鼠的疼痛耐受性。另外和紅毛小鼠(黑素皮質素受體 1 異常)一樣,黑素皮質素受體 4 異常的小鼠,如果鴉片類受體的下游訊號被抑制,疼痛耐受性也會降低。

MC4R 異常和紅毛小鼠一樣的疼痛耐受性會上升。同樣的,抑制鴉片類受體(加入 Naloxone)會讓 MC4R 異常和紅毛小鼠的疼痛耐受性降低。圖/參考文獻 1

耐痛的兩個關鍵:MC4R、鴉片類受體

腦導水管周圍灰質 (Periaqueductal gray, PAG) 的細胞會分泌腦啡肽抑制疼痛,PAG 的已知功能包括對疼痛的調控、防衛行為、生殖行為和發聲等功能,科學家也在小鼠的 PAG 區域觀察到:

鴉片類受體和黑素皮質素受體 4 會同時表現在此區的神經細胞上。

根據人腦的基因表現資料庫,研究團隊指出,除了 PAG 外,大腦中還有其他區域也會同時表現鴉片類受體和黑素皮質素受體 4,也有其他研究顯示,部分同時表現鴉片類受體和黑素皮質素受體 4 的區域,與調控疼痛有關1

綜合以上結果,研究團隊提出以下的模型:中樞神經細胞中的鴉片類受體和黑素皮質素受體 4 在調節疼痛上,彼此是互相抗衡的

也就是說,鴉片類受體的功能,是「抑制」疼痛;黑素皮質素受體 4 則相反,是「增加」疼痛。

而小鼠對疼痛的耐受性,會因這兩個受體下游訊號的平衡不同而被影響。

研究團隊提出的模型:神經細胞上的鴉片類受體和 MC4R 的平衡,會影響小鼠的疼痛耐受性。圖/參考文獻 1

根據提出的模型,他們推測紅毛小鼠的疼痛耐受性較高的原因如下:

紅毛小鼠因 MC1R 異常,無法產生POMC。這會讓小鼠體內的β-Endorphin和α-MSH的量降低。這兩個激素的降低,會讓神經細胞上的鴉片類受體和MC4R的下游訊號降低。但小鼠體內除了β-Endorphin,還有其他內源性鴉片物質 (如Endomorphin)可以活化鴉片類受體,讓鴉片類受體的下游訊號不像 MC4R 減少的那麼多。因此在神經細胞中,止痛的訊號 (鴉片類受體) 強過疼痛的訊號 (MC4R),這就讓紅毛小鼠有更強的疼痛耐受性了。

科學家尚未找出紅髮人不怕痛的細節

雖然小鼠的實驗結果顯示,黑素皮質素受體 1 異常會讓疼痛耐受性上升,但這個結果顯然跟以往的人類研究結果不太一樣,先前的研究顯示紅髮人對不同類型的疼痛,耐受性並不相同。

另外研究團隊提出的類鴉片受體/MC4R 平衡模型,是否在人體上也適用,還需要很多測試,畢竟人體產生 POMC 和內源性鴉片物質的機制,比小鼠更複雜。

而關於麻醉的問題,小鼠實驗(或者說團隊提出的模型)也無法解釋為何紅髮人比較難麻醉,畢竟疼痛耐受性的改變是否會影響麻醉抗性,目前沒有確切的證據能指出兩者的關聯。

儘管目前只有小鼠的實驗,但這篇研究不僅指出皮膚產生的訊號,會參與並調節疼痛,同時也開啟新的止痛研究方向,那就是黑素皮質素受體 4 。研究團隊也表示,未來會針對黑素皮質素受體 4 做更深入的研究,或許黑素皮質素受體 4 將是一個新的止痛標靶。

紅髮,不僅與眾不同,也不簡單!

看到這兒,不知道讀者們會不會有我看完這篇文章的感受:造就紅髮背後的機制,竟然可以延伸出這麼複雜的生理反應!

紅髮是最罕見的天然髮色,它的珍稀性不僅吸引人的目光,也開啟了新的研究道路。或許每個非主流事物的背後,都有著無限的可能,尊重並了解這些獨特,也將開啟我們的視野和思想!

參考資料

  1. Robinson KC, Kemény LV, Fell GL, Hermann AL, Allouche J, Ding W, Yekkirala A, Hsiao JJ, Su MY, Theodosakis N, Kozak G, Takeuchi Y, Shen S, Berenyi A, Mao J, Woolf CJ, Fisher DE. Reduced MC4R signaling alters nociceptive thresholds associated with red hair. Sci Adv. 2021 Apr 2;7(14):eabd1310
  2. 毛囊
  3. Melanocortin 1 receptor
  4. Robles-Espinoza, C., Roberts, N., Chen, S. et al. Germline MC1R status influences somatic mutation burden in melanoma. Nat Commun 7, 12064 (2016).
  5. Morgan, M. D., Pairo-Castineira, E., Rawlik, K., Canela-Xandri, O., Rees, J., Sims, D.,& Jackson, I. J. (2018). Genome-wide study of hair colour in UK Biobank explains most of the SNP heritability. Nature communications, 9(1), 5271.
  6. Liem EB, Joiner TV, Tsueda K, Sessler DI. Increased sensitivity to thermal pain and reduced subcutaneous lidocaine efficacy in redheads. Anesthesiology. 2005;102(3):509-514. 
  7. Proopiomelanocortin
  8. Melanocortin 4 receptor
  9. https://www.massgeneral.org/news/press-release/Research-reveals-why-redheads-may-have-different-pain-thresholds
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羅夏_96
52 篇文章 ・ 816 位粉絲
同樣的墨跡,每個人都看到不同的意象,也都呈現不同心理狀態。人生也是如此,沒有一人會體驗和看到一樣的事物。因此分享我認為有趣、有價值的科學文章也許能給他人新的靈感和體悟