避孕藥之父：翟若適（Carl Djerassi）

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

5月 15號，日本 twitter 上一則女高中生的推文，急速獲得關注，大意是這位女高中生的健教老師在上課時點到：「我想在妳們裡面應該沒有人在吃（避孕藥）吧？」。即便是健教老師，也都把避孕藥的作用想得過於狹隘，讓女高中生覺得相當衝擊。

連應該對於基礎藥物有一定認識的健教老師，都以為避孕藥僅用於避孕，就更不難想像一般人對於「使用避孕藥物」所存在的誤解。

避孕藥其實是一種過於簡單的俗稱，口服避孕藥其實是兩種人造荷爾蒙的混合藥物。早期的避孕藥以黃體素 (Progesterone) 為主；較新的避孕藥則還會混合少量的雌激素 (Estrogen)。雌激素與黃體素都是原本就存在於人體體內的荷爾蒙 (Hormone，也稱激素)，無論男性或女性的體內，都存有一定的比例。只不過在女性，雌激素的比例遠高於睪固酮；而男性的血液中，睪固酮的比例較雌激素高出許多。

也正是荷爾蒙濃度的改變，影響了女性經期的週期。

荷爾蒙的波動決定了月經週期

雖然月經週期的間隔因人而異，一般而言是 25-38 天左右，都與體內荷爾蒙的波動有關。以平均 28 天一次的月經週期為例，在排卵前雌激素會到達高峰，刺激黃體刺激素 (LH) 的分泌，使濾泡破裂，排出卵子，形成黃體。而黃體則會分泌黃體素，支持子宮內膜的肥厚，等待可能的著床，直到黃體退化，肥厚的子宮內膜逐漸崩解，形成經血，完成一次經期。

而服用人造荷爾蒙可以避孕的原理，便是利用體內荷爾蒙的回饋機制，「欺騙」大腦所得到的效果。

人體分泌荷爾蒙的控制中心，位在大腦的下視丘和腦下垂體。由於口服避孕藥中有少量的雌激素，會誤導下視丘，減少刺激腦下垂體分泌黃體刺激素和濾泡刺激素，讓濾泡無法成熟，抑制或延遲排卵的時間，也讓子宮內膜無法肥厚，使受精卵無法著床，並減少黏液分泌，讓精子很難與卵子結合，達到避孕的目的。口服避孕藥物雖然能干擾受精的過程，卻無法阻止已經著床的受精卵繼續發育。

目前市面上主流使用的口服避孕藥物，大多為極低劑量雌激素與第三代黃體素 (Desogestrol, Gestodene 或 Norgestimate)，或是第四代黃體素 (Drospirenone 或 Cyproterone acetate) 的混合型藥物。第三代藥物改善了過往水腫的副作用、第四代則又更降低油脂分泌過多的副作用。

人造荷爾蒙除了避孕，還有其他用途

例如健保給付的口服避孕藥黛麗安 (Diane，黃體素成分 Cyproterone，簡稱CPA)，由於 CPA 對卵巢囊腫所造成的痤瘡有治療效果，可用於輔助治療青春痘。並非所有的避孕藥都有這樣的效果，也需搭配正確的青春痘藥物進行治療。

避孕藥由於能夠調整體內荷爾蒙含量，重新整理經期的起始點，所以也用來緩解嚴重的經痛、排卵疼痛、調整經期紊亂。另外部分口服避孕藥，也用來治療因為雄性素比例過高或是卵巢囊腫導致的多毛症等症狀。也用於抑制子宮內膜異位，降緩症狀所造成的疼痛。

避孕藥的使用限制

對於使用避孕藥的錯誤認知，除了顯示日本社會對於女性需要更多同理之外，也表示多數人都應了解如何才能安全使用口服避孕藥物。目前建議，如果年紀大於 35 歲以上，過度肥胖、有抽菸習慣、高血壓、糖尿病、容易形成血栓或是曾經中風的體質，由於口服避孕藥物會使 LDL （低密度膽固醇）和血壓上升，增加風險，並不建議使用。

＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
你是國中生或家有國中生或正在教國中生？
科學生跟著課程進度每週更新科學文章並搭配測驗。來科學生陪你一起唸科學！

自古以來，婦女總是被賦予生兒育女的責任，一旦結婚，青春往往就耗費在懷孕、生產的循環中。雖然避孕自古有之，例如四千年前的古埃及人就用磨碎的石榴籽混合蠟做成栓劑，放入女性體內；古今中外也都不乏各種千奇百怪的偏方，但這些毫無根據的方法都極不可靠，而保險套、體外射精、算安全期等方式又操之在男性手中，女性還是難以擺脫不斷懷孕生子的宿命。直到一九六○年代，口服避孕藥的問世才改變這一切。

口服避孕藥的發明始自美國一位奇女子桑格（Margaret Sanger）的大力推動。她的母親在二十二年間懷孕了十八次，終於在 49 歲時死於難產，悲憤的桑格因此自 1916 年起即致力於推廣節育運動。1951 年，高齡 72 歲的她認識了專門研究荷爾蒙與生殖系統之關聯性的平克斯（Gregory Pincus），在她的牽線之下，平克斯獲得資助，著手研發桑格畢生企求的「神奇藥丸」──口服避孕藥。

其實早在 1937 年，科學家就在動物實驗中發現高劑量的黃體激素會抑制排卵，然而天然黃體激素非常昂貴，這項發現也就束之高閣，並未衍伸出實際用途。恰好奧地利裔的化學家翟若適（Carl Djerassi）就在 1951 這一年成功合成出口服的黃體激素，第二年另一家藥廠也做出此合成黃體激素的同分異構物。但要如何做人體實驗呢？跟食品藥物管理局（FDA）說此藥毫無治療用途，只為了避孕，只怕無法通過審核。

平克斯乾脆反其道而行，他請專門治療不孕症的洛克醫生（John Rock）來做人體實驗。洛克醫生讓他的病人連續服用三個月的合成黃體激素，製造身體的「假懷孕」後，再突然停藥，藉由荷爾蒙的「反彈」增加受孕的機會。洛克醫生的實驗結果證明合成黃體激素的確能抑制排卵、改變月經週期，因而讓 14% 的不孕病人成功受孕。而同分異構物那批黃體激素恰好汙染到微量的雌激素，結果反而減少出血的副作用。

於是 1957 年的今天，FDA 核准含有黃體激素與雌激素的 Enovid 上市，不過其用途卻是為了治療月經不順與不孕症。直到 1960 年 5 月 9 日，FDA 才追認它也可用於避孕，無安全之虞；人類史上第一顆口服避孕藥終於光明正大上市。其實在此之前，至少已有五十萬名婦女為了避孕而吃過此藥了。

口服避孕藥讓女性奪回身體的自主權，不但取得更好的生活品質，也才得以追求更多的學習教育與職場生涯，對於性別平等有極大的助益。《經濟學人》因此於 1999 年評選它為二十世紀最重要的科學進步；這說法或許過譽，但口服避孕藥對於文明的影響程度絕對是名列前茅的。

本文同時收錄於《科學史上的今天：歷史的瞬間，改變世界的起點》，由究竟出版社出版。