避孕藥之父：翟若適（Carl Djerassi）

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

5月 15號，日本 twitter 上一則女高中生的推文，急速獲得關注，大意是這位女高中生的健教老師在上課時點到：「我想在妳們裡面應該沒有人在吃（避孕藥）吧？」。即便是健教老師，也都把避孕藥的作用想得過於狹隘，讓女高中生覺得相當衝擊。

連應該對於基礎藥物有一定認識的健教老師，都以為避孕藥僅用於避孕，就更不難想像一般人對於「使用避孕藥物」所存在的誤解。

避孕藥其實是一種過於簡單的俗稱，口服避孕藥其實是兩種人造荷爾蒙的混合藥物。早期的避孕藥以黃體素 (Progesterone) 為主；較新的避孕藥則還會混合少量的雌激素 (Estrogen)。雌激素與黃體素都是原本就存在於人體體內的荷爾蒙 (Hormone，也稱激素)，無論男性或女性的體內，都存有一定的比例。只不過在女性，雌激素的比例遠高於睪固酮；而男性的血液中，睪固酮的比例較雌激素高出許多。

也正是荷爾蒙濃度的改變，影響了女性經期的週期。

荷爾蒙的波動決定了月經週期

雖然月經週期的間隔因人而異，一般而言是 25-38 天左右，都與體內荷爾蒙的波動有關。以平均 28 天一次的月經週期為例，在排卵前雌激素會到達高峰，刺激黃體刺激素 (LH) 的分泌，使濾泡破裂，排出卵子，形成黃體。而黃體則會分泌黃體素，支持子宮內膜的肥厚，等待可能的著床，直到黃體退化，肥厚的子宮內膜逐漸崩解，形成經血，完成一次經期。

而服用人造荷爾蒙可以避孕的原理，便是利用體內荷爾蒙的回饋機制，「欺騙」大腦所得到的效果。

人體分泌荷爾蒙的控制中心，位在大腦的下視丘和腦下垂體。由於口服避孕藥中有少量的雌激素，會誤導下視丘，減少刺激腦下垂體分泌黃體刺激素和濾泡刺激素，讓濾泡無法成熟，抑制或延遲排卵的時間，也讓子宮內膜無法肥厚，使受精卵無法著床，並減少黏液分泌，讓精子很難與卵子結合，達到避孕的目的。口服避孕藥物雖然能干擾受精的過程，卻無法阻止已經著床的受精卵繼續發育。

目前市面上主流使用的口服避孕藥物，大多為極低劑量雌激素與第三代黃體素 (Desogestrol, Gestodene 或 Norgestimate)，或是第四代黃體素 (Drospirenone 或 Cyproterone acetate) 的混合型藥物。第三代藥物改善了過往水腫的副作用、第四代則又更降低油脂分泌過多的副作用。

人造荷爾蒙除了避孕，還有其他用途

例如健保給付的口服避孕藥黛麗安 (Diane，黃體素成分 Cyproterone，簡稱CPA)，由於 CPA 對卵巢囊腫所造成的痤瘡有治療效果，可用於輔助治療青春痘。並非所有的避孕藥都有這樣的效果，也需搭配正確的青春痘藥物進行治療。

避孕藥由於能夠調整體內荷爾蒙含量，重新整理經期的起始點，所以也用來緩解嚴重的經痛、排卵疼痛、調整經期紊亂。另外部分口服避孕藥，也用來治療因為雄性素比例過高或是卵巢囊腫導致的多毛症等症狀。也用於抑制子宮內膜異位，降緩症狀所造成的疼痛。

避孕藥的使用限制

對於使用避孕藥的錯誤認知，除了顯示日本社會對於女性需要更多同理之外，也表示多數人都應了解如何才能安全使用口服避孕藥物。目前建議，如果年紀大於 35 歲以上，過度肥胖、有抽菸習慣、高血壓、糖尿病、容易形成血栓或是曾經中風的體質，由於口服避孕藥物會使 LDL （低密度膽固醇）和血壓上升，增加風險，並不建議使用。

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自古以來，婦女總是被賦予生兒育女的責任，一旦結婚，青春往往就耗費在懷孕、生產的循環中。雖然避孕自古有之，例如四千年前的古埃及人就用磨碎的石榴籽混合蠟做成栓劑，放入女性體內；古今中外也都不乏各種千奇百怪的偏方，但這些毫無根據的方法都極不可靠，而保險套、體外射精、算安全期等方式又操之在男性手中，女性還是難以擺脫不斷懷孕生子的宿命。直到一九六○年代，口服避孕藥的問世才改變這一切。

口服避孕藥的發明始自美國一位奇女子桑格（Margaret Sanger）的大力推動。她的母親在二十二年間懷孕了十八次，終於在 49 歲時死於難產，悲憤的桑格因此自 1916 年起即致力於推廣節育運動。1951 年，高齡 72 歲的她認識了專門研究荷爾蒙與生殖系統之關聯性的平克斯（Gregory Pincus），在她的牽線之下，平克斯獲得資助，著手研發桑格畢生企求的「神奇藥丸」──口服避孕藥。

其實早在 1937 年，科學家就在動物實驗中發現高劑量的黃體激素會抑制排卵，然而天然黃體激素非常昂貴，這項發現也就束之高閣，並未衍伸出實際用途。恰好奧地利裔的化學家翟若適（Carl Djerassi）就在 1951 這一年成功合成出口服的黃體激素，第二年另一家藥廠也做出此合成黃體激素的同分異構物。但要如何做人體實驗呢？跟食品藥物管理局（FDA）說此藥毫無治療用途，只為了避孕，只怕無法通過審核。

平克斯乾脆反其道而行，他請專門治療不孕症的洛克醫生（John Rock）來做人體實驗。洛克醫生讓他的病人連續服用三個月的合成黃體激素，製造身體的「假懷孕」後，再突然停藥，藉由荷爾蒙的「反彈」增加受孕的機會。洛克醫生的實驗結果證明合成黃體激素的確能抑制排卵、改變月經週期，因而讓 14% 的不孕病人成功受孕。而同分異構物那批黃體激素恰好汙染到微量的雌激素，結果反而減少出血的副作用。

於是 1957 年的今天，FDA 核准含有黃體激素與雌激素的 Enovid 上市，不過其用途卻是為了治療月經不順與不孕症。直到 1960 年 5 月 9 日，FDA 才追認它也可用於避孕，無安全之虞；人類史上第一顆口服避孕藥終於光明正大上市。其實在此之前，至少已有五十萬名婦女為了避孕而吃過此藥了。

口服避孕藥讓女性奪回身體的自主權，不但取得更好的生活品質，也才得以追求更多的學習教育與職場生涯，對於性別平等有極大的助益。《經濟學人》因此於 1999 年評選它為二十世紀最重要的科學進步；這說法或許過譽，但口服避孕藥對於文明的影響程度絕對是名列前茅的。

本文同時收錄於《科學史上的今天：歷史的瞬間，改變世界的起點》，由究竟出版社出版。