第一顆口服避孕藥的誕生 │ 科學史上的今天：06/10

電影《美人心機》（The Other Boleyn Girl）裡，「王后不再流血了！」（”The queen no longer bleeds!”）這句直指王后停經的話，暗示著搶生子嗣，宮廷權鬥的契機。隨著時代演進，當今女性不見得都背負著為夫家傳宗接代的使命，月經卻依舊在性別政治和私人生活中，扮演重要的角色。也難怪不少女性總是以虔誠的心情，忠實記錄定期的來潮。

月經失調是疫苗惹的禍？

自從 COVID-19 疫苗開打以來，世界各地不斷傳出虛實難辨的副作用災情，月經紊亂不免也成了討論的主題之一。及至目前為止，無論是衛福部疾管署網站的 COVID-19 疫苗介紹，還是臺灣使用的各廠牌中文說明書，都沒有提到月經問題，可見這原本或許不在疫苗開發團隊的意料之中。更別說遇到月經遲來、早到，抑或是經血排放量改變的女性，第一時間未必會聯想到是疫苗惹的禍。

2022 年 1 月美國婦產科醫師學會《婦產科》期刊的研究，首先觀察到 COVID-19 疫苗會稍微改變月經週期，但對出血的天數沒有影響^{[註 1]}。幾乎同時，挪威公共衛生學會發表的論文，卻認為 COVID-19 疫苗會縮短月經週期，增加或減少出血天數，以及增加經血排放量^{[註 2]}。同月，《英國醫學期刊》編者序，以英、美和挪威的統計數字討論 COVID-19 疫苗擾亂月經的現象，假設二劑疫苗之間的間隔長度扮演了重要角色，並駁斥疫苗造成不孕的謠言^{[註 3]}。

儘管上述期刊和近來的媒體報導，讓這些案例聽起來像是新聞，人為介入免疫系統而導致經期混亂的現象，並不是第一次在歷史上發生。

歷史案例

在明代醫家萬全的醫學著作《痘疹世醫心法》中，提到：「女子種痘，經水忽行，暴暗不能言語。」有些學者望文生義，說這名十六世紀的婦女，因接種「人痘」（天花疫苗）而月經不調，即是免疫史上的第一個案例。但中研院史語所的研究員邱仲麟解釋，「種痘」一詞在明代是「出痘」的意思，因此與疫苗無關。

相較之下，現代醫學的紀錄就明確許多，沒有爭議。1913 年時，紐約有家醫院施打傷寒疫苗的女性護理人員中，53% 月經週期產生變化。有人月經二、三個月沒來；有人則是提早或晚了幾天，而且經痛異常嚴重。另一個例子，是 1982 年日本的某個 B 型肝炎疫苗一期臨床試驗，造成 16 名女性受試者中，有7人的月經週期被打亂。

除了上述意外發生的案例，2018 年日本的一個回顧調查，就直接設計來瞭解疫苗如何干擾月經和其他生理層面。研究學者列出 24 種可能與人類乳突病毒（human papillomavirus，簡稱 HPV）疫苗有關的副作用，讓接種過的青春期男女，從中挑選發生在自己身上的項目。他們回報的結果，包括：不規律的月經、疲憊、皮膚問題和失眠等。其中，月經相關的副作用，例如：週期改變、出血量異常以及嚴重頭痛，終致部份少女到醫院求診。

疫苗如何造成月經失調？

既然從調查和統計中，看得出疫苗與月經變化血肉相連。惹出這腥風血雨的原理，又是如何呢？

一般正常的月經週期開始時，腦部的下視丘會製造性釋素（GnRH）^{[註 2]}來刺激腦下垂體前葉，釋放黃體激素和促濾泡素（FSH）。^{[註 3]}黃體激素和促濾泡素會影響卵巢，並調節雌激素、助孕酮（progesterone）^{[註 4]}，以及其他攸關濾泡期卵細胞成熟和黃體期子宮壁脫落的荷爾蒙。此外，壓力、體重突然增減、糖尿病、甲狀腺問題、多囊性卵巢症候群（polycystic ovary syndrome），以及重大的免疫發炎反應，也都會改變月經的樣態。

當女性接種疫苗，全身上下的免疫細胞都受到刺激。約翰霍普金斯大學的婦科研究學者波拉黑（Mostafa Borahay）認為子宮內壁的免疫細胞也無法倖免，所以才會導致月經紊亂。不過，正在面臨這種副作用的讀者也無須驚慌失措，因為《婦產科》期刊的研究發現，月經很快就會自動恢復正常^{[註 1]}。

未來研究方向

關於 COVID-19 疫苗導致月經副作用的研究，《英國醫療期刊》肯定學界目前探討的方向。同時，指出需要更深入了解背後作用的機制，最好還能找出何種體質的女性較容易受到影響^{[註 2]}。除了廣泛統計整個生育年齡婦女的設計，目前仍在進行中的研究，也特別針對青春期的少女量身訂製，著重在尚未發育穩定的情況下，COVID-19 疫苗是否會帶來不同的影響。這些研究結果將有助於醫療人員未來在面對民眾諮詢時，提供更完善且客製化的資訊。

註解

• 註 1：Edelman, A., Boniface, E. R., Benhar, E., Han, L., Matteson, K. A., Favaro, C., Pearson, J. T., Darney, B. G. (2022). Association Between Menstrual Cycle Length and Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Vaccination. Obstetrics & Gynecology, 10.1097/AOG.0000000000004695.
• 註 2：Trogstad, L. (2022). Increased Occurrence of Menstrual Disturbances in 18- to 30-Year-Old Women after COVID-19 Vaccination. Norwegian Institute of Public Health.
• 註 3：Male, V. (2022). Menstruation and covid-19 vaccination. BMJ, 2022;376:o142.
• 註 4：國家教育研究院將 GnRH（gonadotropin-releasing hormone）翻譯為「性釋素」或「促性腺激素釋放激素」。不過，在其他專業網站上也有「性腺激素釋放素」或「性腺刺激素釋放激素」。
• 註 5：國家教育研究院將 follicle-stimulating hormone，譯作「促濾泡素」、「濾泡激素」、「激濾泡素」、「促卵泡激素」、「卵泡刺激素」、「促濾泡成熟激素」和「卵泡刺激激素」。
• 註 6：國家教育研究院建議 progesterone 的中文翻譯，包括：「孕酮」、「助孕素」、「孕甾酮」、「黃體固酮」、「黃體甾酮」和「黃體脂酮」等。

參考資料

1. The Other Boleyn Girl
2. 疫苗簡介
3. 核准專案製造或輸入之 COVID-19 疫苗相關資訊
4. Scientists investigate the COVID-19 vaccine-menstruation mystery – Drug Discovery News
5. 晚明人痘法起源及其傳播的再思考
6. 性釋素
7. 食品藥物管理局提醒：性腺激素釋放素（Gonadotropin-releasing hormone，GnRH）促進劑類藥品之安全資訊
8. GnRH analogs: agonist 與 Antagonist 在婦產科疾病的應用
9. Follicle stimulating hormone
10. Progesterone

自古以來，婦女總是被賦予生兒育女的責任，一旦結婚，青春往往就耗費在懷孕、生產的循環中。雖然避孕自古有之，例如四千年前的古埃及人就用磨碎的石榴籽混合蠟做成栓劑，放入女性體內；古今中外也都不乏各種千奇百怪的偏方，但這些毫無根據的方法都極不可靠，而保險套、體外射精、算安全期等方式又操之在男性手中，女性還是難以擺脫不斷懷孕生子的宿命。直到一九六○年代，口服避孕藥的問世才改變這一切。

口服避孕藥的發明始自美國一位奇女子桑格（Margaret Sanger）的大力推動。她的母親在二十二年間懷孕了十八次，終於在 49 歲時死於難產，悲憤的桑格因此自 1916 年起即致力於推廣節育運動。1951 年，高齡 72 歲的她認識了專門研究荷爾蒙與生殖系統之關聯性的平克斯（Gregory Pincus），在她的牽線之下，平克斯獲得資助，著手研發桑格畢生企求的「神奇藥丸」──口服避孕藥。

其實早在 1937 年，科學家就在動物實驗中發現高劑量的黃體激素會抑制排卵，然而天然黃體激素非常昂貴，這項發現也就束之高閣，並未衍伸出實際用途。恰好奧地利裔的化學家翟若適（Carl Djerassi）就在 1951 這一年成功合成出口服的黃體激素，第二年另一家藥廠也做出此合成黃體激素的同分異構物。但要如何做人體實驗呢？跟食品藥物管理局（FDA）說此藥毫無治療用途，只為了避孕，只怕無法通過審核。

平克斯乾脆反其道而行，他請專門治療不孕症的洛克醫生（John Rock）來做人體實驗。洛克醫生讓他的病人連續服用三個月的合成黃體激素，製造身體的「假懷孕」後，再突然停藥，藉由荷爾蒙的「反彈」增加受孕的機會。洛克醫生的實驗結果證明合成黃體激素的確能抑制排卵、改變月經週期，因而讓 14% 的不孕病人成功受孕。而同分異構物那批黃體激素恰好汙染到微量的雌激素，結果反而減少出血的副作用。

於是 1957 年的今天，FDA 核准含有黃體激素與雌激素的 Enovid 上市，不過其用途卻是為了治療月經不順與不孕症。直到 1960 年 5 月 9 日，FDA 才追認它也可用於避孕，無安全之虞；人類史上第一顆口服避孕藥終於光明正大上市。其實在此之前，至少已有五十萬名婦女為了避孕而吃過此藥了。

口服避孕藥讓女性奪回身體的自主權，不但取得更好的生活品質，也才得以追求更多的學習教育與職場生涯，對於性別平等有極大的助益。《經濟學人》因此於 1999 年評選它為二十世紀最重要的科學進步；這說法或許過譽，但口服避孕藥對於文明的影響程度絕對是名列前茅的。

本文同時收錄於《科學史上的今天：歷史的瞬間，改變世界的起點》，由究竟出版社出版。

5月 15號，日本 twitter 上一則女高中生的推文，急速獲得關注，大意是這位女高中生的健教老師在上課時點到：「我想在妳們裡面應該沒有人在吃（避孕藥）吧？」。即便是健教老師，也都把避孕藥的作用想得過於狹隘，讓女高中生覺得相當衝擊。

連應該對於基礎藥物有一定認識的健教老師，都以為避孕藥僅用於避孕，就更不難想像一般人對於「使用避孕藥物」所存在的誤解。

避孕藥其實是一種過於簡單的俗稱，口服避孕藥其實是兩種人造荷爾蒙的混合藥物。早期的避孕藥以黃體素 (Progesterone) 為主；較新的避孕藥則還會混合少量的雌激素 (Estrogen)。雌激素與黃體素都是原本就存在於人體體內的荷爾蒙 (Hormone，也稱激素)，無論男性或女性的體內，都存有一定的比例。只不過在女性，雌激素的比例遠高於睪固酮；而男性的血液中，睪固酮的比例較雌激素高出許多。

也正是荷爾蒙濃度的改變，影響了女性經期的週期。

荷爾蒙的波動決定了月經週期

雖然月經週期的間隔因人而異，一般而言是 25-38 天左右，都與體內荷爾蒙的波動有關。以平均 28 天一次的月經週期為例，在排卵前雌激素會到達高峰，刺激黃體刺激素 (LH) 的分泌，使濾泡破裂，排出卵子，形成黃體。而黃體則會分泌黃體素，支持子宮內膜的肥厚，等待可能的著床，直到黃體退化，肥厚的子宮內膜逐漸崩解，形成經血，完成一次經期。

而服用人造荷爾蒙可以避孕的原理，便是利用體內荷爾蒙的回饋機制，「欺騙」大腦所得到的效果。

人體分泌荷爾蒙的控制中心，位在大腦的下視丘和腦下垂體。由於口服避孕藥中有少量的雌激素，會誤導下視丘，減少刺激腦下垂體分泌黃體刺激素和濾泡刺激素，讓濾泡無法成熟，抑制或延遲排卵的時間，也讓子宮內膜無法肥厚，使受精卵無法著床，並減少黏液分泌，讓精子很難與卵子結合，達到避孕的目的。口服避孕藥物雖然能干擾受精的過程，卻無法阻止已經著床的受精卵繼續發育。

目前市面上主流使用的口服避孕藥物，大多為極低劑量雌激素與第三代黃體素 (Desogestrol, Gestodene 或 Norgestimate)，或是第四代黃體素 (Drospirenone 或 Cyproterone acetate) 的混合型藥物。第三代藥物改善了過往水腫的副作用、第四代則又更降低油脂分泌過多的副作用。

人造荷爾蒙除了避孕，還有其他用途

例如健保給付的口服避孕藥黛麗安 (Diane，黃體素成分 Cyproterone，簡稱CPA)，由於 CPA 對卵巢囊腫所造成的痤瘡有治療效果，可用於輔助治療青春痘。並非所有的避孕藥都有這樣的效果，也需搭配正確的青春痘藥物進行治療。

避孕藥由於能夠調整體內荷爾蒙含量，重新整理經期的起始點，所以也用來緩解嚴重的經痛、排卵疼痛、調整經期紊亂。另外部分口服避孕藥，也用來治療因為雄性素比例過高或是卵巢囊腫導致的多毛症等症狀。也用於抑制子宮內膜異位，降緩症狀所造成的疼痛。

避孕藥的使用限制

對於使用避孕藥的錯誤認知，除了顯示日本社會對於女性需要更多同理之外，也表示多數人都應了解如何才能安全使用口服避孕藥物。目前建議，如果年紀大於 35 歲以上，過度肥胖、有抽菸習慣、高血壓、糖尿病、容易形成血栓或是曾經中風的體質，由於口服避孕藥物會使 LDL （低密度膽固醇）和血壓上升，增加風險，並不建議使用。

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「以古為鏡，可以知興替。」如果能在過去、現在兩點拉出一條直線的話，未來的趨勢也有機會在我們掌握之中；當我們遇到困難時可以透過過往的經驗，幫助我們下判斷。這就是歷史的重要性！同樣的，歷史的脈絡可以幫助我們學習科學，而且還有機會發現科學家並不是我們想像中的神聖不可侵。2015 年 12 月 22 日在胖地台北，泛科學的專欄作者張瑞棋帶著《科學史上的今天》，和我們分享科學家背後鮮為人知的小故事。

「從小到大，科學家在我們心中非常偉大，無論是哥白尼的日心說，或者證明地心引力作用一樣的伽利略。這些科學家閃耀著光芒，直到越讀越多書後才發現，光芒的背後其實存在著陰影。這些科學家們的陰影來自信仰、權威以及性別。」

信仰

普遍認為哥白尼的日心說之所以不被認可，是因為宗教的打壓。然而另一種觀點是由於哥白尼認為上帝創造的宇宙應該存在著完美對稱的幾何關係，也就是軌道應該是圓形的！但這會和他觀察到的天文現象不吻合，因此與其說日心說的發表示因為教會的壓力，其實哥白尼本身的執迷才是造成學說延宕的原因。又比如提出滅絕說的居唯葉，他認為物種會因為某些災難而滅絕，另一方面在創世後仍物種繼續被創造。由於他深信聖經的創世論，甚至抨擊達爾文的演化論，導致演化論的發展備受阻礙。

權威

除了信仰外，有時候科學家利用自身權威、堅持己見，抑制別派學說，亦會影響科學的發展。你能想像西元十六世紀，醫生們拿著的解剖經典是出自於西元二世紀的蓋倫，且內容漏洞百出嗎？蓋倫是根據其動物解剖的經驗來推斷人體的內部構造，當然和人體的構造有很大的出入。但許多人不改抵抗權威，使得錯誤流傳千年。直到維薩留斯的出現，人體的結構才終於被了解。維薩留斯憑藉著大量的人體解剖經驗，推翻了多年來的理論，加上他有美術的長才，得以將知識快速的更新、傳播。

另一個為人所知的例子是牛頓及萊布尼茲。在微積分發展上，英國推崇地位較高的牛頓提出的流數，而非萊布尼茲的微積分，這導致英國的數學研究落後其他歐陸國家。最後一個權威造成的悲劇，讓許多產婦賠上了性命。十九世紀，醫生塞默維斯發現由醫院接生的產婦死亡率遠遠高出了由助產士接生的。他推測原因是醫學系的學生在解剖完大體後沒有清潔，而將細菌帶給產婦。然而其他高傲的醫生們認為：醫生怎麼可能害人呢？而摒棄了塞默維斯的想法。

性別

女性在科學界受到的打壓也不少：在代數領域有傑出成就的埃米諾特，竟因其性別而無法擔任大學教授；華生看了羅莎琳．佛蘭克林的 DNA  X 光繞射圖片，終於發現了 DNA 的雙螺旋結構，並以此得到了諾貝爾獎。雖然華生得獎的時候佛蘭克林已過世，然而我們可以想像，在當時的社會氛圍下，即便她在世，女性科學家的得獎機率仍然很低；發現脈衝星的喬瑟琳貝爾其成就在天文界有目共睹，然而諾貝爾物理獎的獎座是被指導教授赫維許拿走；吳健雄透過實驗證實宇稱不守恆，但最後是理論學家楊振寧及李政道是拿到了諾貝爾物理獎。

有些時候科學家對抗的不是來自外界的輿論、權威，反對的力量反而是來自科學界：牛頓打壓虎克及萊布尼茲；愛迪生堅持使用直流電系統，並利用交流電椅製造世人對交流電的恐懼，藉此反對特斯拉的交流電系統；發明氫彈的泰勒對前主管歐本海默落井下石，聲稱歐本海默對美國不忠……

我想呈現的不只是科學家的榮耀，還有其與常人無異的一面

跟著《科學史上的今天》的腳步，我們可以發現科學家或許只在智力上比一般人高超，但其品性仍和常人一樣：他們也會忌妒、也會排擠別人、也會為了得到權力耍手段。如果大家能用平等的角度認識科學家，去了解理論後的時代背景，那學科學就不再只是背公式和定理，而是和一段段生命故事相遇的奇幻旅程。