認識癌症的機制，在《癌症：進化的遺產》

• 作者／豪爾赫．陳、丹尼爾．懷森
• 譯者／徐士傑、葉尚倫

還有另一個你嗎？

如果世界上某個地方有另一個版本的你，會不會很奇怪？

你們兩個之間有很多共通點，喜歡吃的水果（香蕉）、不喜歡吃的水果（桃子）、擁有同樣的技能（製作香蕉冰沙）和相同的缺點（香蕉冰沙吃了停不下來）、同樣的記憶、幽默感以及個性。當你知道有其他版本的你存在時，你會覺得很怪異嗎？你會想與他們會面嗎？

想像一下更詭異的情況：有個人幾乎和你完全一模一樣，僅稍稍有些不同。如果這個人比你更好呢？也許他做的水果冰沙更加美味，或者生活的方式更有意義。或者，這個人比較沒有才華，但是比較卑鄙，就像是邪惡的分身呢？

這有可能嗎？

雖然讓人難以想像，但物理學家不能排除另一個你存在的可能性。事實上，物理學家不只認為另一個你是可能存在的，甚至認為另一個你存在的可能性更高。也就是說，就在此刻，當你讀到這篇文章時，可能有另一個你正在某個地方，穿著和你一樣的衣服，以相同的方式坐著，甚至讀著同樣的一本書（好吧，也許是稍微有趣的版本）。

要瞭解另一個你存在的意義及可能性，我們得先考慮你的存在有多麼獨特。

你存在的機率

乍看之下，世界上有另一個與你毫無二致的人，機率好像是微乎其微。畢竟，想像一下，為了讓宇宙創造你，有多少事情必須發生，而且要環環相扣，缺一不可。

超新星必須在氣體和塵埃雲附近爆炸，藉著震動造成引力崩坍，形成我們的太陽和太陽系。這些塵埃中的一小塊（不到萬分之一）必須聚集在一起形成行星，並與太陽保持合適的距離，這樣水就不會結冰或變成蒸汽。生命一定要開始，恐龍必須滅絕，人類不得不演化，羅馬帝國必須崩潰，而你的祖先必須逃過黑死病。然後，你的父母必須相遇並且喜歡上了彼此。你的母親務必在正確時間排卵。在與數十億顆精子的馬拉松游泳賽中，帶有你一半基因的精子必須衝刺獲勝。單單是讓你誕生，就需要這一連串事件。

想一想你在生活中做出的所有決定，使你成為今日的你。你有沒有吃很多香蕉。你有沒有遇到那個重要的朋友。你那時候決定待在家裡，否則會被水果推車碾過。不知何故你發現了這本關於宇宙的蠢書，並決定閱讀它。所有的一切，都從四十五億年前開始，導致了你此時此刻在這裡存在。

假如所有事情以完全相同方式再次發生，從而造就另一個你的機會有多大？這似乎不太可能，對吧？

也許不是喔！讓我們回溯所有導致你出現的隨機事件、決定和時刻，並試著計算機率是多少。

讓我們從今天開始算起：你醒來後做了多少決定呢？你可能決定怎樣起床，穿什麼衣服，吃什麼早餐。即使是看起來很小的決定，也可能改變你的人生歷程。例如，你選擇穿有香蕉圖案的襯衫或者是領帶，可能影響你未來的配偶有沒有注意到你。

讓我們假設，你每分鐘大約會做出一兩個可能改變人生的決定；這聽起來好像很有壓力，但如果你贊同量子物理學和混沌理論，數字應該會更高。假設每分鐘只有幾個決定，那麼你每天就要做出數千個重要決定，每年就高達約一百萬個。如果你超過二十歲，人生到目前為止，就已經做出超過兩千萬個決定，才會有今日的你。

接下來，假設你做的每個決定只有兩種可能，例如 A 或 B，或者香蕉和桃子。好啦，我知道通常要選擇的項目很多（譬如，早餐店的菜單選項多不勝數），但讓我們簡化問題。要計算那兩千萬次決定而成為你的可能性，你必須取 2 的兩千萬次方，即 2^20,000,000。

為什麼？因為每做一次決定就會讓可能的數目加倍。舉例來說，你必須選擇從哪邊（左邊或右邊）下床、早餐吃什麼水果（香蕉或桃子），以及上班搭什麼交通工具（火車或公車），總共就有 2×2×2（或 2³）種開啟一日行程的方式。你從左邊下床、吃香蕉並坐公車的機率是 2³ 分之一，或說 8 分之一。

因此，如果你在生活中做出兩千萬個 A 或 B 的決定，那就意味你的生活可能有 2^20,000,000 種不同的結果。這真是一個驚人的數字，是吧！但我們才剛開始暖身而已！

我們還必須考慮你的出生機率，包含你父母做決定的可能結果。如果將你父母的決定算進來，就必須再加上四千萬個決定（你父母各兩千萬個）。再加上你四個祖父母，還有八千萬個。曾祖父母呢？還有一億六千萬個。你瞭解了嗎？每回推一個世代，祖先數量就增加一倍，影響你出生的決定數量也跟著加倍。人類已經在地球上生活了至少三萬年，或許可換算為大約一千五百個世代。若將你所有祖先全部考慮進來，可能的數量會更龐大。

其實，真要計算起來實際情況更加複雜，如果回溯得夠遠，你會發現親戚之間盤根錯節的關係，同一個人可能在你的家譜中重複出現，除了引發令人尷尬的話題之外，也讓數學計算變得更加複雜。為簡單起見，我們假設你每代只受到兩個人的影響。這仍然有 1,500 代× 2 人× 2,000 萬個決定= 600 億個決定。及至目前為止，你發生的機率是 2^{60,000,000,000} 分之一。

只算到這裡就夠了嗎？讓我們考慮人類史前歷史並回溯到數十億年前最小微生物演化之時。在大約三十五億年前，地球上的生命開始孕育。如果你不得不製作年代如此久遠的家譜，就會發現祖先主要是微生物和簡單植物。他們大概無法做出有意識的決定，但仍會遭受到隨機事件影響，諸如風如何吹動，陽光是否照耀，天降甘霖與否等等。

假設你的微生物祖先每天至少受到一個隨機事件影響，每個隨機事件也有兩種可能結果（例如，一塊石頭是否砸落在你的微生物祖先身上）。這意味我們必須將另外一兆（1,000,000,000,000）個決定事件添加到我們的機率中。

現在，讓我們回到四十五億年前太陽系剛形成的時候，找到你的構成原子之前所在的恆星或行星，然後再一路回到一百四十億年前的大霹靂。讓我們做個超級的低估，假設在那些日子裡，每天都發生了一件可能影響你來到人世的重要大事。直到今日，大約有一千兆個關鍵事件，你存在的機率陡然劇降到約2^{1,000,000,000,000,000} 分之一。

——本文摘自《宇宙大哉問：20個困惑人類的問題與解答》，2022 年 8 月，天下文化，未經同意請勿轉載。

吃冰！降低化療副作用！

超實用！2022 年的搞笑諾貝爾醫學獎，對許多人很重要、而且簡單到可以自己玩的研究，那就是——「吃冰淇淋，對抗化療副作用！」 ^[1]。

痛苦的化療副作用——口腔黏膜潰瘍

化學治療（俗稱化療）是癌症病友常經歷的療程；療程會將藥物打進體內，以期殺死惡性腫瘤細胞。然而，病人普遍對化療充滿畏懼，因為會有許多副作用，包含脫髮、嘔吐、不能吃生魚片等。而其中，最讓人擔心的副作用就是「口腔潰瘍」。

高濃度的化學藥物，會破壞各處的黏膜，包含口腔、腸道等，進而造成口腔潰瘍（或稱口腔破、口腔炎）。我們手指被紙割傷就已經很痛了，想像一下、嘴巴裡都是被劃破的傷口，而且牙齒、舌頭還不停地磨擦，那種痛苦會有多難受～

輕微的口腔潰瘍，使病人疼痛不適、對後續治療產生畏懼。嚴重的口腔破，甚至無法吃飯、營養不良；患者必須住院多週、將營養品打入血管裡（腸外營養），必須綁在病床上多日、手上插著點滴、強烈地干擾正常生活^[2]。最嚴重的情況下，可能需注射鴉片類麻醉藥來緩解疼痛。而且破損的口腔黏膜容易被細菌入侵，使癌友出現感染、敗血症的風險^[3]；因此對癌友來說，化療後的口腔潰瘍，是個需認真預防的議題。

目前，對抗口腔潰瘍的策略有：抗菌劑沖洗、抗發炎藥物、雷射，以及 2022 年搞笑諾貝爾醫學獎的主題——冷凍療法（cryotherapy）^[2]。

吃冰！讓你的口腔好健康

化療、為什麼會造成口腔潰瘍呢？

當劇毒藥物循環全身時，血管豐富的口腔黏膜也會被灌注藥物；當黏膜累積過高的毒藥後，許多黏膜細胞會死亡、進而口腔破損。

而冷凍療法的原理很簡單，就是讓口腔血管因冷收縮、減少毒藥在黏膜裡的灌注量、進而舒緩口腔破損的程度^{[2, 3]}。2015 年的文獻回顧發現，口腔冷凍療法有效降低嚴重口腔炎的發生率^[2]。因此該療法也被國際癌症支持性照護學會暨口腔腫瘤國際協會（MASCC／ISOO）所認證且建議，可有效減少化療後口腔潰瘍的副作用 ^[2]。

而醫院常用的冷凍口腔之儀器，是讓患者「含著低溫的醫療器材（由矽膠、鹽水袋組成）」（圖 1），但此器材不見得舒服，病人的接受度通常不高。

於是，有感於含著「不好吃」的醫材之痛苦，波蘭科學家想到：「都是讓嘴巴冰冰的，那幹嘛不直接吃冰呢？」（爽啦～救世的科學家）。於是在 2021 年發表研究，探討「吃冰，能否對抗化療副作用？」的議題 ^[3]。

募集病友一起吃冰淇淋

團隊徵得了 74 名預計接受高劑量化療的病友（藥物為 melphalan／威克瘤。化療目的是殺死骨髓細胞，病因包含、但不限於骨髓癌），分為「吃冰」和「不吃冰」兩組。

吃冰組有 52 人，從化療藥物打進體內的「同時」、就開始吃冰淇淋。研究沒說明冰淇淋的品牌、口味，或好不好吃（只知道是醫院餐廳裡買到的冰）。病人吃多少不受限制、愛吃多少都 OK，只被要求吃的時候，「慢慢吃、讓冰淇淋在嘴裡融化（好好享受以研究為藉口的幸福感）」。

之後評估受試者是否出現口腔潰瘍，若有、則以常見毒性分級（CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events）5.0 版分級：輕微（1 級）、中級（2 級）、嚴重（3 級）、致命（4 級），或死亡（5 級）。

化療期間吃冰真的能減少口腔潰瘍的發生率嗎？

結果發現，「化療期間吃冰淇淋」可減少口腔潰瘍的發生率：吃冰組約三成發生口腔炎（52 人裡出現 15 名，28.85 %），將近六成的對照組病患有口腔破損（22 人裡有 13 名，59.09 %）（圖 1、表 1）。

而且，「化療期間吃冰淇淋」可降低口腔潰瘍「嚴重、致命」的發生率（圖 2、表 1）。吃冰組無人出現「致命」等級的口腔炎、對照組有 1 名患者（4.55 %）；在「嚴重」等級裡，吃冰組有 2 人（3.85 %）、對照組有 3 人（13.64 %）。

不論在「降低發生」、或「避免重症」的層面上，「爽爽吃冰」都展現了極高的保護效果。

研究結論和限制

須注意，此研究僅針對「高濃度的 melphalan／威克瘤」靜脈注射療法；換言之，吃冰療法能否降低其他化療藥的副作用，尚未可知（但歡迎嘗試分享）。

此篇研究顯示，「打化療、同時吃冰」能有效減少口腔潰瘍的副作用。這可比含著矽膠好吃多了，而且病人的接受度更高！此幸福的研究，不僅榮獲 2022 年搞笑諾貝爾醫學獎的殊榮，更是癌友的福音。趕快把此文拿給您的醫師看看，問問「打化療時、能不能同時順便吃冰淇淋」囉～

搞笑諾貝爾獎不僅僅是搞笑，還很實用

「大笑之後，發人深省」、是搞笑諾貝爾獎的頒獎標準之一。筆者之親人近期確認罹患惡性腫瘤、甫接受化療，故感受甚深。此研究僅管看似搞笑，但真的能帶給人類幸福。願所有癌友和家屬勇敢面對、平安順心。

更多有趣的研究，請到【2022 搞笑諾貝爾獎】

參考文獻

1. Ig^® Nobel Prize Winners. Improbable Research.
2. Li Wang , Zhenyang Gu. et. al. (2015) Efficacy of Oral Cryotherapy on Oral Mucositis Prevention in Patients with Hematological Malignancies Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0128763
3. Marcin Jasiński, Martyna Maciejewska. et. al. (2021) Ice-cream used as cryotherapy during high-dose melphalan conditioning reduces oral mucositis after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-02002-x

牛奶、羊奶等生乳中含有乳糖（lactose），可以被乳糖酶（lactase）分解。但是小朋友長大以後，乳糖酶基因便不再表現，失去消化乳糖的能力。幾千年前，世界各地卻出現多款基因突變，讓人能一輩子保有乳糖酶。2022 年一項針對歐洲的研究提出觀點：這項能力之所以受到天擇喜好，是因為能避免拉肚子！？

史上最強遺傳適應，演化過程出乎意料？

人類原本和眾多哺乳動物一樣，小時候依賴母乳餵食，長大後不再喝奶，乳糖酶也失去作用。但是隨著人類馴化牛、羊等動物，即使是成年人也常有機會吃奶。

另一方面，由於乳糖酶基因外頭的調控位置突變，使得許多歐洲、非洲人的酵素在成年後可以持續作用，稱為乳糖酶持續性（lactase persistence，簡稱 LP，也就是乳糖耐受），而且同樣效果的不同突變，至少獨立誕生過 5 次。

具有某方面優點，使得存在感增加的 DNA 變異，稱作遺傳適應（genetic adaptation）。已知的人類案例非常多，天擇的影響力有強有弱，LP 算是受到最強烈天擇力量的基因之一。

由此推敲，當人類開始養牛、養羊，又吃奶以後，同時衍生 LP 應該是順理成章的事？然而，一系列考古學、遺傳學、古代遺傳學的探索，卻徹底打破上述看似合理的推論。

首先，考古學調查發現人類在中東馴化牛、羊，吃奶的歷史至少有 9000 年，接著距今 7000 年前已經引進歐洲多處。再來，由遺骸中直接取得古代 DNA 得知，LP 遺傳變異要等到 4000 多年前才出現，而且超過 3000 年前都還很小眾，最近 2000 年內才大幅提升存在感。

• 延伸閱讀：起司、優格與馬奶酒：歐亞草原的乳製品，開啟遊牧民族新時代！

顯而易見，人類開始吃奶的年代，比獲得成年後消化乳糖的能力，更早好幾千年。 2022 年新發表的研究透過更廣泛的取樣分析，再度確認這件事。

再度確認：吃奶比遺傳突變更早好幾千年

隨著技術進步，如今有好幾種方法判斷古代人會不會吃奶，像是分析牙結石中的乳蛋白、容器中的乳脂質等等。新研究偵測陶器中的乳脂質，包括以前發表 188 處，以及新取得 366 處，總共 554 處中東、歐洲的遺址中，得知 6899 件乳製品存在的紀錄。

吃奶的文化能追溯到中東，新石器時代擁有農業的人群，帶著他們的牛、羊一起移民歐洲，也將吃奶文化傳入歐洲。到了距今 7000 年前，歐洲各大地區已經出現乳製品。也許不見得會直接喝生乳，不過肯定存在起司等生乳加工的食品。

比較特殊的是巴爾幹半島，現在的希臘。那時居民會養牛，養羊，吃肉肉；但是分析超過 870 件陶器，完全見不到乳脂質的蹤影。此處或許更晚才建立起吃奶文化。

總之，7000 年前吃奶文化已經廣傳歐洲各地。相比之下，比對不同年代、地點的死人骨頭取樣，消化乳糖的 LP 遺傳變異最早在 4600 年前現蹤，比吃奶晚很多。

而且 LP 出現一段時間後，存在感依然非常低，距今 3000 到 5000 年前的青銅時代，LP 並沒有什麼過人之處。到此為止，LP 只能說是人類族群中的一款普通變異，還不能算是遺傳適應。

• 延伸閱讀：不同地區的 LP 上升年代不一致，例如不列顛就比較早 〈青銅時代晚期，不列顛大量移民，和凱爾特語有關？〉

現代社會：能代謝乳糖沒有好處，不能代謝只有小小壞處

儘管比本來以為的晚很多，LP 遺傳變異在歐洲族群的比例，還是於最近 3000 年內明顯上升。它到底因為什麼優點才受到天擇青睞，歷來爭論不休，有人提出營養、維生素D 等假說，可是都缺乏決定性的證據。

搜集幾十萬人遺傳資訊的英國生物樣本庫（UK Biobank），近來被大量用於各色分析。這項研究從中探討 LP 的影響，分析對象中大部分人具有 LP，少數人沒有（論文用語是 lactase non-persistent，縮寫為 LNP，也就是乳糖不耐）。比對得知，LP 並不會影響喝奶、食用乳製品的行為。

直接喝奶才有乳糖代謝的問題，加工成起司等乳製品可以避免，但是「問題」也許不是真的問題。更進一步比對，LP 對於健康狀況也沒什麼影響。簡單說就是：對 33 萬位英國人的分析發現，LP 與否，無關緊要。

加上其餘資訊推論，現代社會在正常情況下，缺乏 LP 大概就是喝奶拉肚子，不是什麼嚴重的問題。例如隨著中國經濟發展，沒有 LP 的中國人大量喝奶，多數也沒怎麼樣。

這也符合台灣人的經驗，台灣人配備 LP 的比例不高，可是隨著飲食習慣改變，多數人也就是這樣喝奶。另外喝奶會改變人的腸道菌，影響消化狀況，也是一個影響因素。

飢荒、疾病，時代力量的逆境考驗？

為了解釋歐洲歷史上 LP 比例的大幅上升，許多論點提出喝奶的優點，但是想想頗有可疑。把鮮奶加工製成乳製品，就能輕易抵銷 LP 問題，即使是飢荒時節也不例外；不能直接喝奶也不會餓死，吃起司就好。在營養加分方面，能喝奶真的有什麼優勢嗎？

由人群中遺傳變異的比例變化，我們能評估天擇影響的結果，但是不見得能抓到當初天擇真正的目標。新研究的分析指出，LP 的意義似乎不在創造優勢，而是避免劣勢。

跑完一大堆統計分析後，有兩項因素和 LP 的關聯性最高。一項是人口數量的波動，另一項是人口的密度。論文的解釋是，人口數量波動和飢荒有關（飢荒讓人口減少），密度和傳染病有關（人變多會增加傳染病的機率）。

沒有 LP 的人直接喝奶，副作用往往是腹瀉，在豐衣足食的現代社會多半沒有大害，還能刺激代謝，順便減肥；雖然對某些人而言，拉肚子依然是困擾的問題。

至於營養不良的人，腹瀉更可能出問題；某些疾病下，拉肚子造成脫水，容易重傷害健康。時常被營養不良、傳染病、飢荒等災厄糾纏，是古代的常態。

由此推論，不論是饑荒的短期逆境，或是傳染病的長期逆境（論文沒有特別討論，我想也包括寄生蟲？），配備 LP 的人由於能少拉肚子，生存機率也會大一點。

魔鬼藏在拉肚子？

影響最大的年齡層可能介於 5 到 18 歲。此一小大人的階段，乳糖酶將漸漸失去作用；營養不良、體弱多病的人身體比較脆弱，拉肚子是要命的事，這或許正是天擇的目標！

古時候衛生狀況不佳，拉肚子大概很常見，而未成年人的死亡率也遠勝現在，小孩死掉並不意外。在此之下，能減少拉肚子的 LP 遺傳變異，長期累積下來，正面影響力或許頗為可觀。

這項研究的說法是否正確？它仍不足以算是決定性的證據，不過脈絡頗有道理。非洲也有多個獨立誕生的 LP 遺傳變異，相較於歐洲了解少很多，這是個潛在的研究方向。

另外不可忽視，讓乳糖酶維持作用的 LP 遺傳變異，也受到飲食習慣、生活背景影響，不單純是遺傳的事。例如自古牧業發達的蒙古、哈薩克，居民的 LP 比例一直很低，幾千年來也活得很好。少拉肚子也許能解釋歐洲的狀況，其餘地區不宜過度延伸。

延伸閱讀

• 起司、優格與馬奶酒：歐亞草原的乳製品，開啟遊牧民族新時代！
• 德國青銅時代的戰士們，大多乳糖不耐
• 短篇  新石器時代適應歐洲北部，不吃魚的乳酪理論？
• 以牛為尊的Maykop文化，大家都吃羊奶！
• 6000年前非洲人，牙結石中的乳蛋白
• 蒙古5000年，牛羊馬駱駝，乳製品的歷史 
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參考資料

1. Evershed, R. P., Davey Smith, G., Roffet-Salque, M., Timpson, A., Diekmann, Y., Lyon, M. S., … & Thomas, M. G. (2022). Dairying, diseases and the evolution of lactase persistence in Europe. Nature, 1-10.
2. The mystery of early milk consumption in Europe
3. Famine and disease drove the evolution of lactose tolerance in Europe
4. How humans’ ability to digest milk evolved from famine and disease
5. Ancient Europeans farmed dairy—but couldn’t digest milk

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。