1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。
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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。
麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。
而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。
不過,這裡有個關鍵細節。
在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。
從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思
融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。
我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。
世界衛生組織國際癌症研究中心 (IARC) 尚未認定雙酚 A 對人類或動物具有致癌性,但科學證據已將雙酚 A 視為環境荷爾蒙,若過量暴露下,雙酚 A 將會干擾人體內分泌系統,對生殖及生長發育造成危害。在公眾嚴厲訴求下,歐盟食品安全局終於同意了,承諾於 2018 年重啟「雙酚 A 毒性再評估1」,針對雙酚 A以科學程序進行,篩選所有動物及人體研究數據,並參考美國提供的兩年期核心毒理研究及人體研究 (CLARITY-BPA project) 中所發表之數據,以全面性健康影響為基礎,完整進行雙酚 A 暴露之風險評估,並提供歐盟食品安全局重新制訂每日耐受量 (Tolerable Daily Intake, TDI) 之建議值
吃罐頭不吃罐頭皮,怎麼會吃到雙酚A?
雙酚 A 在食品接觸材質的製造主要用於生產「聚碳酸酯塑料」─製造水瓶和餐具的常見物料。此外,雙酚 A 亦可用於製造食品和飲料金屬罐內層保護層的環氧樹脂(占市場之90%)之有機塗層2,以防止金屬罐直接與食品接觸,使食品和飲料可保存其填充物風味和營養價值長達數年。
然而愈來愈多研究發現,雙酚 A 可以從聚碳酸酯塑料或環氧樹脂內層遷移到食品與飲料中。此外,金屬罐頭的儲存時間、溫度、酸鹼值及脂肪量都會影響雙酚 A 的釋出量,並透過食用、飲用途徑進入人體。
在台灣,罐頭食品每年的產值高達 76 億元3。雖然罐頭食品並非普遍大眾的主食,但不少國內外研究皆指出,肉類、海鮮、蔬菜、濃湯、水果等各類罐頭食品中皆有雙酚 A 的檢出。
各國食品包裝用的金屬罐頭內層大多採用環氧樹脂等有機塗料,在製造時皆須符合雙酚 A 遷移限值,不同的食物類別因為內含物、運送、保存、烹調方式等差異皆有不同濃度檢驗值,而脂肪含量較高的罐頭食品,檢測到的雙酚 A 濃度較高則是罐頭食品的共同特性。
國際間各類罐頭食品中雙酚A的平均濃度。圖/作者提供
即使低劑量,幼兒孕婦仍須注意
衛生福利部食品藥物管理署(以下簡稱食藥署)2016年委託成功大學環境微量毒物研究中心,針對全國 250 件食品樣本進行雙酚 A 含量調查,其中包含 45 件罐頭食品。調查結果與其他國家的調查相似,金屬罐頭食品中雙酚 A 平均濃度及範圍為 14.0 ± 11.4(1.22 – 49.4)μg/kg ww,較生鮮食品高約 2~3 倍,因此未來監測台灣市售罐頭食品中的雙酚 A 濃度相形重要。
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依據該計畫風險評估結果顯示,每日每公斤體重從金屬罐頭中攝取雙酚 A 劑量,各年齡層皆約佔其總雙酚 A 暴露劑量 33%。相較於其他年齡層,3-6 及 6-12 歲兒童從金屬罐頭攝入雙酚 A 劑量偏高,但綜合來說,經飲食攝取之雙酚 A 劑量遠小於歐洲食品安全局 2015 年建議的每日每公斤體重耐受量 4 微克:
0-3歲為0.015 微克
3-6歲為0.032微克
6-12歲為0.018微克
12-18歲為0.014微克
19-65歲為0.011 微克
65歲以上為0.005微克
即使對成人而言,雙酚 A 的暴露量都在每日耐受量的範圍內,但孕婦、哺乳期及食用嬰幼兒配方奶粉和副食品的嬰幼兒等族群,皆可能受到環境中低濃度雙酚 A 暴露而導致流產、腦部、生殖、代謝、神經與免疫系統的潛在健康風險,無法排除可能影響,且除了飲食之外,若長期持續暴露於化妝品、感熱紙與灰塵之下,仍可能會超過每日耐受量。
會跑的雙酚A?各國雙酚A遷移限量規範
雙酚 A 常存於聚碳酸酯塑料及罐頭內層環氧樹脂塗料,會經由與食品接觸遷移至食物上,導致消費者暴露於雙酚 A 風險中。因此除了美國及澳洲外,各國皆以限制食品接觸材質中雙酚 A 的遷移值進行管理[註1]。目前以歐盟 2018 年 9 月公告的新管制標準最嚴格,塑膠食品接觸材質中雙酚 A 的遷移限值從 0.6 修正至0.05 ppm,與食品接觸的漆和塗料中雙酚 A 遷移值,也不得超過0.05 ppm。用於嬰幼兒食品接觸材質上的漆和塗料禁用雙酚 A,亦不得用於製造嬰兒用聚碳酸酯奶瓶、嬰幼兒用飲用杯或瓶子。
在台灣,環保署已於 2009 年公告雙酚 A 為第四類毒性化學物質-疑似毒化物,相關業者在使用時需有政府核可文件。食藥署於食品接觸材質中雙酚 A 的遷移值,則限制為不得超過 0.6 ppm,日本的規範限值最寬鬆,不得超過 2.5 ppm,中國則與台灣相同。
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國際間食品接觸物質中雙酚A規範限值。圖/作者提供
生活中隨處可見,如何降低雙酚A 的暴露風險?
雖然罐頭食品並非國人的主食,且台灣罐頭食品中的雙酚 A 濃度均低於國際罐頭食品中雙酚 A 調查結果,各年齡層的平均暴露量亦小於歐盟食品安全局的建議值,但是對於經常食用或大量食用罐頭食品者,仍可能有雙酚 A 暴露過量並對人體造成潛在健康風險。
呼籲民眾採取均衡飲食原則,分散購買的食物來源與種類,避免長期過度食用相同種類的食物,尤其是金屬罐頭食品,以降低雙酚 A 的累積暴露風險。若要加熱食用金屬罐頭食品時,切勿將金屬罐頭直接置於火上加熱、隔水加熱,或用電鍋直接加熱的方式,以避免因高溫烹煮時金屬罐塗層之雙酚 A 遷移至食品中而被吃下肚。食用罐頭食品前應先將罐內的食品取出,改使用玻璃、陶瓷或不鏽鋼等容器盛裝再加熱食用。