島嶼上的瑰麗珠寶—球背象鼻蟲

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 本文轉載自特有生物研究保育中心，《自然保育季刊》第 112 期
• 作者 / 陳子浩｜行政院農業委員會特有生物研究保育中心計畫助理）、林彥博｜行政院農業委員會特有生物研究保育中心助理研究員

美不勝收的海天一線及陡峭的懸崖景色可謂是蘇花公路的獨特景觀，為蘇澳至花蓮這段綿長的旅程增添許多風光。蘇花公路為宜蘭縣往來花蓮縣的唯一道路，長久以來蘇花公路落石坍方意外頻傳，加上維修施工不易，促成了蘇花公路改善道路工程 (以下簡稱蘇花改) 的興建。蘇花改除了興建一條能讓民眾安全回家的路之外，也加入了兼具生態永續的觀念，在經過特有生物研究保育中心 (以下簡稱特生中心) 團隊長期的生態監測調查後，我們看見蘇花公路沿線的另一種風貌。垂直落差極大的山林、湍急的溪流、潮濕的林道孕育了許多生命，白晝的鳥曲、夜晚的蟲鳴偶爾搭上山羌粗曠的叫聲，彷彿讓人隨時隨地都處在山林樂團的搖滾區。但各位是不是遺忘了那群極不顯眼、躲躲藏藏的小傢伙？讓我們一起來看看這些角落生物， 蘇花公路沿線的兩棲爬行動物吧！

海天美景下，蛙類的可愛身影

蘇花公路沿線地區，受板塊運動影響形成典型的斷層海岸地形，山勢陡峻溪短流急，以闊葉林、溪流生態系為主，部分適合發展農業的區塊 (如蘇澳、 南澳等)， 有較大的農田生態系，該地區也受強烈的季風影響，降雨頻繁，容易形成許多臨時性水域，如大面積的積水或小型的樹洞積水，而這些多元化的微棲地，提供兩棲類相當豐富的食物資源和棲地選擇。

根據特生中心執行「台 9 線蘇花公路山區路段改善計畫 (蘇澳～東澳、 南澳～和平、 和中～大清水) 施工中暨營運階段指標生物研究計畫」之「兩棲類爬蟲類指標物種研究」子計畫，從 2012 至 2020 年的調查紀錄，該地區有 6 科 20 種原生與 1 種外來種兩棲類，在不同的棲地類型都可發現這些長相可愛的兩棲動物。例如潮濕的闊葉林中下層，以面天樹蛙、莫氏樹蛙、布氏樹蛙、艾氏樹蛙及小雨蛙等蛙種為主；溪流及鄰近的池塘則有太田樹蛙、褐樹蛙、福建大頭蛙、梭德氏赤蛙、斯文豪氏赤蛙及拉都希氏赤蛙等蛙種棲息；農田或灌溉用儲水池等靜水域有澤蛙、長腳赤蛙、貢德氏赤蛙、腹斑蛙、虎皮蛙、黑眶蟾蜍、盤古蟾蜍及中國樹蟾等蛙種利用。

來蘇花改做爬行動物大點名！

這樣多元的生態資源， 同時也孕養了形形色色的爬行動物類群，從住家周遭的高度人為干擾到人煙稀少的原始林環境都能看到牠們的蹤跡。從 2012 至 2020 年的調查結果顯示， 該地原生蜥蜴類有 11 種，包含壁虎科 5 種、蜥蜴科 2 種、飛蜥科 2 種和石龍子科 2 種。常見棲息於樹林、草叢等植物體，如黃口攀蜥或翠斑草蜥等物種。此外有些爬行動物甚至能利用人造物作為棲所，如疣尾蝎虎或麗紋石龍子等。

當地的原生種蛇類至少有 18 種，包括黃頷蛇科 12 種、蝮蛇科 2 種、蝙蝠蛇科 2 種、 鈍頭蛇科 1 種及盲蛇科 1 種，除眼鏡蛇、 雨傘節、赤尾青竹絲、龜殼花、大頭蛇和茶斑蛇等 6 種外， 其他皆為無毒蛇。 說到蛇可能有些人的心理陰影開始逐漸擴大， 在認知不足及不當的文章標題渲染下，人與蛇的衝突及誤會就這樣慢慢加深。 蛇類為生物鏈的高等掠食者，哺乳類、鳥類、兩棲爬行類、魚類和無脊椎生物， 都可能是牠們捕食的對象，同時也代表牠們有一定的能力能抑制鼠患傳播，所以該如何與野生生物共處也是當前人類必須加以關注的重點。

此外， 原生龜鱉類有 4 種， 包括會在潮濕森林底層取食動物屍體、果實、昆蟲或蚯蚓的食蛇龜，偏愛埤塘或草澤等靜水域的柴棺龜，也有偏好棲身於靜水域和流水域的斑龜和中華鱉，牠們以動物屍體、水中生物為主食，由於近年棲地破壞、 人為捕捉的壓力提升，調查到的數量甚少。

涵蓋石龍子和守宮的蜥蜴大家族

蜥蜴類包含蜥蜴、石龍子和守宮，可說是隨處可見，但又往往被人們所忽略。根據種類的不同而有不同的習性及棲所，大部分的人可能對日行性斯文豪氏攀蜥有較深的印象，雄蜥時常出現在森林邊緣的樹木上，為了宣示地盤或威嚇路過的遊客，而展現其鮮豔喉垂顏色並做起伏地挺身的動作。另一種龍蜥屬的成員黃口攀蜥，其外形、行為和棲所與斯文豪氏攀蜥類似，不同的是具有黃色的口腔內膜及外緣鱗，有黑斑的下頷，而且比較偏好棲息於森林遮蔽度較高的環境，夜間常於森林邊緣的植物葉片或枝條上休息。在夜間尋找熟睡的攀蜥時，也能在林緣看到日間活耀於灌叢間的翠斑草蜥匍匐在芒草上休息。由於翠斑草蜥外觀與臺灣草蜥 (Takydromus
formosanus) 甚為相似，在早期被歸為同一物種，直至國立臺灣師範大學林思民與呂光洋教授藉分子證據對其完整的系統分類研究，於 2008 年從臺灣草蜥中再描述發表成兩個新的草蜥物種，分別為鹿野草蜥 (T. luyeanus) 及翠斑草蜥 (T. viridipunctatus)。

麗紋石龍子及印度蜓蜥是相當適應高度人為干擾環境的爬行類。牠們通常駕輕就熟地在路邊草叢、涵洞、水泥裂縫、邊坡等車水馬龍的環境活動，從容地沐浴陽光和自在覓食。石龍子科的成員在受到攻擊時會使用斷尾求生的策略，上述兩種幼蜥的尾巴帶有鮮豔色彩，在斷尾後尾部會持續跳動吸引掠食者的注意，以爭取逃跑或躲藏的時間，提升存活機率。另外，印度蜓蜥是唯一胎生繁殖的原生石龍子物種，在生殖策略上比起其他卵生的物種， 繁殖成功率相對較高。

適應人類活動的疣尾蝎虎、無疣蝎虎和鉛山壁虎也常出現在房舍、屋簷和路燈等地方。牠們會利用腳趾上由細絨毛構成的皮瓣吸附於牆壁、天花板及樑柱等光滑表面，飛簷走壁伺機捕食趨光的昆蟲或求偶交配。由於經常與人類住在同一個屋簷下，相對於其他爬行類，是很容易觀察到的物種，因此鄉間也流傳了不少有關「 善螗 (臺語)」的軼聞。民間常說北部的壁虎不會叫，其實並非如此，分布於臺灣北部的無疣蝎虎並非不會叫，只是與南部的疣尾蝎虎相比，叫聲不太明顯，而原先在南北各占一方的兩物種，因人為的活動逐漸向南北各自擴散，外觀相似的牠們是可以藉由身上的花紋、 疣鱗皮瓣及尾部特徵等外部形態做區別。

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藝神䄂蝶（Heliconius erato）休息的時候總是四五成群。為了要了解原因，科學家在巴拿馬和哥斯大黎加的森林裡，放了上千隻假的袖蝶。這些假蝶的身體是粘土，翅膀是蠟紙，方便科學家計算被鳥攻擊的次數。結果顯示，單獨或者成雙的假蝶，被攻擊的次數是五隻成群的六倍之多！科學家認為，不僅因為五隻成群能分散被攻擊的風險，同時也能讓身上代表「我有毒！別吃我」的警戒訊號更為醒目。研究成果發表於《英國皇家學會期刊B冊》（Proceedings of the Royal Society B）

資料來源：ScienceShot: Why Butterflies Sleep Together [20 March 2012]

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