從軟骨看早期退化性關節炎的新方法

• 作者／醫藥新知
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大叔長袖衣褲不敢脫，竟因乾癬性關節炎所致

今年 50 歲的王大叔（化名）從事農夫一職，不管風吹雨淋，每日都用心種植台灣好米。幾年前手肘內側出現小塊皮屑，起初以為是濕疹，就使用皮膚藥膏解決，豈料半年後紅疹逐漸擴大蔓延全身，脫屑飄雪花的外觀，讓他飽受外界異樣眼光，出門時都要穿著長袖衣褲來遮掩，才敢勉強出門工作，對原本就木訥寡言的王大叔，人際社交更加困難。之後腳踝跟膝蓋關節出現疼痛，幾度痛到他無法下田工作，嚴重影響生活品質，最後輾轉轉診到免疫風濕科檢查，確定罹患「乾癬性關節炎」。

收治個案的竹山秀傳醫院免疫風濕科蕭育芬醫師表示，初期先幫王大叔以傳統藥物治療，甚至用到最大劑量，但症狀只有些微改善，關節痛一直反覆發作，未獲得良好控制。後來申請健保給付的生物製劑介入治療，皮膚脫屑情況大為好轉，只剩些微紅斑，另外關節痛也明顯改善，讓他能恢復正常社交生活，也能繼續下田種植好米給大家。

乾癬並非傳染性疾病，自身免疫失調引起發炎

蕭育芬醫師說，乾癬性關節炎多數發病在 30～50 歲的青壯男女，初期開始可能只有乾癬，而乾癬會造成皮膚紅疹脫屑搔癢，嚴重影響患者外觀。

由於「乾癬性皮膚炎」一開始可能無任何關節症狀，統計約 20～30％ 乾癬患者會發展出乾癬性關節炎，出現關節僵硬腫痛、痠痛等症狀，好發部位為手、腳、膝蓋、手肘或中軸等關節部位，提醒乾癬患者出現類似關節等症狀應儘早就醫進一步評估。

蕭育芬醫師補充，乾癬皮膚的紅疹脫屑看起來很像皮癬，常常讓民眾誤以為乾癬是一種傳染疾病。

其實，乾癬並不具有傳染力，它是身體內的免疫系統造成的發炎反應，導致皮膚過度增厚、脫屑紅腫，而一般的皮癬是黴菌感染，是外在微生物感染所造成的，因此民眾切勿混淆。

乾癬稱皮膚科的糖尿病，併發症症狀多樣勿輕忽

蕭育芬醫師說明，乾癬性關節炎目前成因不明，誘發因子可能與先天遺傳基因，再加上後天環境刺激，如抽煙喝酒、受傷感染、生活壓力、情緒、睡眠或肥胖等所致，要避免疾病加劇，建議乾癬性關節炎患者應維持正常生活作息，並做好體重控制。

蕭育芬醫師指出，乾癬又被稱為皮膚科的糖尿病，由於乾癬是全身性發炎疾病，發炎容易引發併發症產生，例：虹彩炎、指甲病變、發炎性腸道疾病或代謝症候群（高血壓、高血糖、高血脂）。

另外，因疾病容易影響外觀，也會讓患者的身心、生活及社交活動備受衝擊，臨床常見部分患者合併情緒障礙及睡眠障礙，因此乾癬患者罹患憂鬱的機率也高於一般人。

乾癬性關節炎有藥醫，生物製劑精準抑制發炎

「現今醫藥技術發達，針對乾癬性關節炎患者的治療藥物選擇性相當多樣！」

蕭育芬醫師表示，初期先使用傳統免疫調節藥治療，若超過半年並達到一定劑量，但療效仍然不佳時，就會進一步向健保申請生物製劑介入治療。生物製劑就像是標靶治療，針對發炎的細胞或細胞激素精準抑制，同時能改善皮膚及關節症狀。

蕭育芬醫師補充說明，目前生物製劑的種類相當多，包含皮下注射的抗腫瘤壞死因子、口服標靶藥物……等，會評估患者狀況使用適當的治療藥物。另外，目前已有適合懷孕及哺乳使用的生物製劑，對於有備孕計劃的患者，也可以提早與醫師溝通調整藥物，但切勿擅自停藥造成病情加劇！

蕭育芬醫師提醒，乾癬患者若出現關節腫痛症狀，應儘快至免疫風濕科檢查診斷，只要配合醫師積極治療，相信疾病都可以獲得良好的控制，患者也能維持良好生活品質，繼續開心工作！

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關於返老還童這件事，科學家再度探索到一些眉目了，有可能回復你青春的肉體，喔不是，應該說是恢復為青春狀態的肌肉！

眾所皆知，身體的肌肉量會隨著年紀增長，而且從 25 歲開始，人體每年減少的肌肉量比率約 1%^[1]，到了 60 歲以後，減少速度還會加快。因此，「返老」的一個關鍵，就是恢復肌肉的年輕程度，或是說，如何讓老化的肌肉，又一次擁有較強的再生能力。而如何使衰退肌肉「年輕化」，便是本次介紹的研究中，研究人員想要解開的謎題。

不過這個賦予肌肉恢復再生能力的方法，可能會讓各位有點驚訝，因為匹茲堡大學及其醫學中心的研究團隊，是讓較老的小鼠，接受年輕小鼠的血液，將衰老肌肉恢復年輕肌肉所有的特徵^[2]。乍聽起來，是不是有點像武俠小說裡，需用血液為引的武功，或是傳說中會飲血且永保青春外貌的吸血鬼呢？

「肌」不可失，但肌肉流失卻是自然現象

當提到肌肉時，很自然地會與運動連結在一起，要有靈活的運動能力，強健的身體肌肉必不可少。偏偏現實如此殘酷，隨著年齡提高，我們的肌肉就是會逐漸地變小、變弱，不僅如此，連受傷後的癒合能力也一併變得較差。但你可能問：「我天生身強體健，每周還固定重量訓練，維持身體狀況，確保肌肉總量。都做到這樣了，肌肉還是會減少嗎？」是的，殘酷的事實再度襲來，歲數增加就會開始流失肌肉，但好消息是，有經常規律運動的各位，比起平常較少運動的人，肌肉流失的速度較慢。

而其他還有很多狀況也會造成肌肉流失，例如運動量太少或超量、來不及補充蛋白質、或是長期臥床缺少活動。如果你擔心自己或長輩的肌肉量不足，想知道有沒有評估方法嗎？有的，各國研究文獻指出，小腿圍跟肌肉量高度正相關，這時候要讓我們秀出小腿，量一量小腿圍，在臺灣一項大型研究成果顯示^[3]，當 50 歲以上的男、女性小腿圍，分別低於 34 及 32 公分時，就可能有罹患肌少症的風險。

既然大致知道人類肌肉老化的生理現象了，現在是時候來看看哪位「小神醫」能讓衰老的肌肉回春吧！

用「細胞外囊泡」載回年輕的肌肉

研究團隊在血液中尋覓到的這位小神醫，就是近幾年在生技醫藥界火速受到重視竄起的小小明星，「細胞外囊泡」（Extracellular Vesicles, EVs）^[4]。這個直徑僅 30-50 奈米的細胞外囊泡，為什麼會受到重視呢？其實，細胞外囊泡人人都有，身體各個細胞幾乎都會釋放這個顆粒，可以想像它是一個外層裹覆細胞膜的運輸裝置，內部載有蛋白質、脂質、DNA、RNA 和訊息因子等多種物質，且可以轉運給其他細胞，是細胞間交互作用及溝通的重要角色之一。換句話說，它參與細胞調控，與人的生理機制息息相關。

讀到這，你看到 EVs 與老化肌肉恢復再生能力的關聯了嗎？研究結果驗證，細胞外囊泡與骨骼肌恢復年輕有關，他們透過「異時性血液交換機制（Heterochronic blood exchange, HBE）」^[5] 這一套換血方法，將年輕小鼠血液中的血清，連同 EVs 注射至肌肉受傷的老年小鼠體內，而與注射安慰劑的小鼠組別相比，肌肉受傷的實驗組小鼠，確實獲得了再生功能的強化。反之，若將年輕小鼠血清中的 EVs 去除呢？賦予受傷肌肉的回春能力也隨之消失。

EVs 載運的貨物百百種，哪一個是回春關鍵？

既然可說細胞外囊泡是位小神醫，那它帶著許許多多不同的物質，就好比是各種特效藥了。接下來，我們就得問，到底哪一個才是恢復衰老肌肉的「靈丹妙藥」。研究人員進一步分析核酸、蛋白質以及脂質後，發現叫做「Klotho」的關鍵物質。數據表明，年輕小鼠的 EVs 中，所攜帶的 Klotho mRNA 較老化小鼠來得多，且 Klotho 蛋白質總量也有差異，因此下一步就要解讀 Klotho 與肌肉再生的關聯。

在此要先了解一下肌肉前驅細胞（muscle progenitor cell），或稱肌肉先驅細胞。這一類細胞與耳熟能詳的幹細胞有點相似，都能分化成特定細胞，但前驅細胞的功能少一點、可分化的類型也少一些，且會更專一地向某細胞族群分化，就像是這次關注的肌肉前驅細胞，顧名思義就與肌肉有關。

接著我們把 Klotho 蛋白質抓回來一起討論，有人稱這個蛋白質為「長壽蛋白」，已被確定是肌肉前驅細胞的調節蛋白，並發現當年輕小鼠的肌肉損傷時，Klotho 蛋白質的表現量會上升，而年老小鼠體中則是較為恆定不變的狀態^[6]。研究不僅發現 EVs 會傳遞 Klotho mRNA 給肌肉前驅細胞，也能看到老年的小鼠，其 EVs 內的 Klotho mRNA 含量少，因而導致細胞中轉譯的 Klotho 蛋白質連帶較少，而這也解釋了肌肉衰老的部分成因。

推進肌肉年輕化的研究應用

假如這個首次發表的再生醫療領域研究成果，其結論是「發現細胞外囊泡能促使老化肌肉恢復再生能力」，無疑是個引人注目的發現，但想依循這個成果實際應用，可是會處處受限。

要記得， EVs 本身參與細胞調控攜帶的物質非常多，如果有一個肌肉再生療法，方法是直接注射自血液分離的 EVs，那可能發生什麼事？結果可能很美好，也可能非常糟，因為細胞將受到多種調控訊息的刺激，衰退的肌肉或許變年輕了，但其他細胞也不受控制，而這還沒談論異體移植的重重困難。

不過，這次成果值得注意，是因為研究團隊驗證 EVs 攜帶的 Klotho 有效用，那應用的道路就相對明確多了，就如同國際復健醫學中心（UPMC）的 Fabrisia Ambrosio 博士所說，他們未來的其中一個目標是，設計出載有特定貨物的 EVs，如此便有機會決定目標細胞的調控反應。換句話說，就是希望減少不可控的因素。當哪天成功達成這一步，以這個研究成果來說，人類也許便能利用 EVs 改善受傷肌肉的恢復功能、強化衰老肌肉的再生能力等。

不僅是肌肉，EVs 還可逆轉其他衰老現象

看到這，細胞外囊泡用於肌肉的各種應用方式，是不是慢慢在腦中描繪浮現了呢？不論是運動員肌肉受傷後的復原治療、年長者衰退肌肉的照護治療、長期臥床病患萎縮肌肉的再生醫學等，在未來都有可能被創造。

倘若單單使肌肉返老還童仍無法滿足，現有林林總總的研究證據顯示，EVs 還隱藏多種使人青春永駐的能力尚待開發，舉凡動脈硬化、關節軟骨再生、認知衰退的改善^[7]等等都是。甚至人人聞之色變的癌症，也與 EVs 有關，因為癌細胞同樣會分泌細胞外囊泡。因此，科學家正試圖找出 EVs 內的特定物質，藉以當作標記物來篩檢癌症，例如臺灣有做肺腺癌快檢系統的研究^[8]。

細胞外囊泡的應用層面非常廣，所以可期待的是未來將有不少與 EVs 有關的醫療，讓人維持健康的生活，而研究者們也可持續深入做其他延伸研究。

參考資料

1. 身體質量指數（BMI）正常的人就不需要運動嗎！？

2. Sahu, A., Clemens, Z.J., Shinde, S.N. et al. Regulation of aged skeletal muscle regeneration by circulating extracellular vesicles. Nat Aging 1, 1148–1161 (2021).

3. Hwang AC, Liu LK, Lee WJ, Peng LN, Chen LK. Calf Circumference as a Screening Instrument for Appendicular Muscle Mass Measurement. J Am Med Dir Assoc. 2018 Feb;19(2):182-184.

4. Doyle LM, Wang MZ. Overview of Extracellular Vesicles, Their Origin, Composition, Purpose, and Methods for Exosome Isolation and Analysis. Cells. 2019;8(7):727.

5. Conboy, M. J., Conboy, I. M., & Rando, T. A. (2013). Heterochronic parabiosis: historical perspective and methodological considerations for studies of aging and longevity. Aging cell, 12(3), 525–530.

6. Sahu, A., Mamiya, H., Shinde, S.N. et al. Age-related declines in α-Klotho drive progenitor cell mitochondrial dysfunction and impaired muscle regeneration. Nat Commun 9, 4859 (2018).

7. Villeda, S., Plambeck, K., Middeldorp, J. et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nat Med 20, 659–663 (2014).

8. 以胞外囊泡（EVs）偵測肺腺癌細胞之快檢系統研發與驗證-肺腺癌胞外囊泡小分子核糖核酸腫瘤標誌的鑑定分析

• 作者 / 照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《紅斑性狼瘡傷心、傷腎、又傷肺，慢性咳嗽當心肺纖維化，醫師圖文解說》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔

25 歲的周小姐在山區的小學任教，在天氣較冷的時候，周小姐的手腳經常發白、發紫、發麻，而且走上坡路時很容易喘，咳嗽狀況越發頻繁。原本以為是氣溫較低而造成咳嗽、手腳冰冷，但在就醫檢查後，才知道原來是更棘手的紅斑性狼瘡，而且還伴隨腎炎與間質性肺炎。

「手腳發白、發紫、發麻是所謂的雷諾氏現象（Raynaud phenomenon），因為抽血檢驗發現有抗核抗體（ANA），且有間質性肺炎、肺部積水、心包膜積水、高尿蛋白指數等狀況，所以最後診斷為紅斑性狼瘡。」臺中榮總內科部風濕免疫科資深主治醫師、教學部臨床訓練科主任謝祖怡醫師表示，「間質性肺炎屬於慢性免疫風濕病，初始症狀通常較為輕微且無特異性，初期不易被發現，但是若持續發炎未受適當處理，可能導致無法恢復的肺纖維化，造成極大的影響，必須在可復原時期盡快接受治療。」

經過類固醇脈衝治療以及免疫抑制劑治療後，周小姐的雷諾現象較為改善，走路不會喘，還可以騎腳踏車運動。謝祖怡醫師說，紅斑性狼瘡患者可能出現肺纖維化，務必做肺功能檢查，也要按時服藥、積極治療。

難以捉摸，症狀多變化的紅斑性狼瘡

紅斑性狼瘡 SLE（Systemic lupus erythematosus）是全身性自體免疫疾病的典型代表，謝祖怡醫師表示，14 歲到 35 歲之間的年輕女性為紅斑性狼瘡的好發族群，女性與男性的比例約為九比一，至於低於 14 歲或高於 50 歲發病的患者則無性別差異。紅斑性狼瘡患者自己的免疫系統會攻擊自體器官，從表面皮膚至內臟，包括心臟、肺臟、腎臟、甚至造血系統均可能受到影響。

正常時候，免疫系統會在偵測到外來物質入侵時，啟動防衛機制，謝祖怡醫師表示，但是紅斑性狼瘡患者卻在沒有外來病源入侵的情況下，錯誤地將自身的組織細胞當作敵人、出動免疫大軍、產生攻擊自己身體的免疫飛彈 （被稱為自體抗體） 攻擊自己身體的組織器官，引發一連串發炎反應。

紅斑性狼瘡的症狀千變萬化，包含各種疑難雜症，往往需要進一步檢查才能確定診斷。「諸如皮膚出現紅斑、對紫外線敏感、發燒、關節炎、淋巴結腫大等，除了肝臟的影響較小，其餘的內臟器官、血管、周邊神經以及中樞神經都容易受紅斑性狼瘡影響，嚴重恐危及性命。」謝祖怡醫師說，「紅斑性狼瘡若侵入腎臟會造成紅斑性狼瘡腎炎，若侵犯肺泡間的結締組織則會形成間質性肺炎，假使肺部長期處於發炎的狀態，肺泡周邊組織容易變硬，甚至演變為肺纖維化。」

紅斑性狼瘡疾病本身及治療用藥都可能對孕婦本身以及胎兒造成明顯影響，所以建議狼瘡患者必須採取「計劃性受孕」，也就是先與醫師討論確定病情適於受孕、確認藥物調整至適宜懷孕、全孕程至生產後三個月密切配合婦產科及風濕科專科醫師跨領域團隊診療等三大面向。謝祖怡醫師表示，由於懷孕至產後過程女性荷爾蒙持續變化及免疫系統對應改變，未控制良好下紅斑性狼瘡、尤其是腎炎、肺高壓、血小板下降等病情惡化，未及時處理在母親可能引起流產、子癇前症等併發症、對胎兒可能造成子宮內成長遲緩、早產。但如果妥為處理，其實紅斑產婦幾乎和一般孕婦沒有差異，以臺中榮總免疫風濕科為例，每年都有超過四五十位狼瘡病患順利受孕生產，享受身為母親的快樂。

肺纖維化，讓肺臟失去功能

當病原體入侵時，免疫系統會啟動一連串發炎反應，除了消滅病原體之外，也會移除受損的細胞並進行修復，如果受損範圍較廣、較嚴重時，便只能形成沒有功能的疤痕組織應急性地修復，但是當器官裡越來越多具有生理功能的組織因為反覆發炎被疤痕組織取代、器官也就逐漸失去正常功能，這樣的問題，在慢性 B、C 型肝炎造成的肝硬化、狼瘡腎炎造成的慢性腎病、以間質性肺病造成的呼吸衰竭，病理機轉都是相通的。謝祖怡主任解釋，「紅斑性狼瘡會引起間質性肺炎，久而久之便會在肺部留下疤痕，造成肺纖維化，而讓肺臟失去功能。」

當不具功能但具有結構強度的膠原蛋白過量生成、堆積在肺部組織時，會影響肺部進行氣體交換，使身體無法獲得足夠的氧氣，謝祖怡醫師說，肺部纖維化讓患者慢性咳嗽、很容易喘，尤其運動時更加嚴重，在血氧濃度不足的情況下，患者容易覺得疲累。若未及早治療，肺纖維化將會嚴重影響呼吸，而導致患者失能，甚至死亡。

如果有病毒或細菌入侵，纖維化的肺部也無法產生足夠的抵抗力，所以容易反覆感染。「肺部纖維化初期，經常從肺部下葉後方接近橫膈膜處開始感染。」謝祖怡醫師說，「即使照 X 光，也常被其他內臟器官遮蔽，而不易發現。」

由於肺纖維化對患者的影響很大，及早診斷肺纖維化便是相當重要的課題。謝祖怡主任表示，患者、醫師都要對慢性咳嗽提高警覺，並搭配聽診、肺功能檢查、胸部 X 光等工具，此外，可能也會檢查心臟功能，如心電圖、測量肺動脈壓、心臟超音波、運動後血氧變化等。

「肺纖維化不易辨識，需多方面進行檢測，必要時也會使用高解析電腦斷層來判斷是否有肺纖維化或其他肺部疾病，」謝祖怡醫師補充，「及早診斷，及早治療，對肺纖維化的預後有明顯的幫助！」

治療紅斑性狼瘡，也要兼顧肺纖維化治療

紅斑性狼瘡患者出現肺纖維化時，便要趕緊治療，才能避免肺纖維化持續惡化，謝祖怡醫師說，一方面要控制紅斑性狼瘡造成的全身性發炎，一方面要控制肺纖維化。

控制全身性發炎的部分包括類固醇、免疫抑制劑、生物製劑等；謝祖怡醫師解釋，控制肺纖維化的部分，已有抗纖維化藥物可以使用，抗纖維化藥物能夠抑制與纖維化相關之生長因子，避免纖維組織過度增生。臨床研究顯示，抗纖維化藥物能夠延緩肺功能下降，減少急性惡化的機會。只要影像或肺功能檢查符合條件，便可獲得健保給付。

「除了抗纖維化藥物的治療之外，肺纖維化患者也要留意胃食道逆流的問題。」謝祖怡醫師補充，「在平躺時逆流的胃酸可能流進肺部，進而加重肺纖維化的程度。如果有胃食道逆流，要少吃高糖、高油的食物，且盡量不要在睡前進食，醫師會視狀況使用氫離子幫浦阻斷劑減低胃酸的分泌，間接避免肺纖維化的加重。」 

 貼心小提醒

紅斑性狼瘡的症狀千變萬化且無特異性，患者很容易忽略，謝祖怡醫師說，肺臟慢性發炎可能導致甚至肺纖維化，若未及時治療，肺功能會大幅衰退。

確診紅斑性狼瘡時，即使過程比較麻煩、在胸部 X 光有異常時、要接受肺功能、胸部高解析力電腦斷層等進階檢查，謝祖怡醫師叮嚀，爾後每 3 至 6 個月也要配合醫師、常規性以問卷、篩檢檢查評估肺纖維化的風險。如果有無法解釋疲倦、慢性咳嗽、走路容易喘等症狀，一定要趕緊就醫，有時一次聽診、一張胸部 X 光、一次肺功能檢查，就能掌握黃金治療時機！

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