異體幹細胞移植後必讀：GvHD 發生原因、症狀與治療一次看懂

本文與 PAMO車禍線上律師 合作，泛科學企劃執行

走在台灣的街頭，你是否發現馬路變得越來越「急躁」？滿街穿梭的外送員、分秒必爭的多元計程車，為了拚單量與獎金，每個人都在跟時間賽跑 。與此同時，拜經濟發展所賜，路上的豪車也變多了 。

這場關於速度與金錢的博弈，讓車禍不再只是一場意外，更是一場複雜的經濟算計。PAMO 車禍線上律師施尚宏律師在接受《思想實驗室 video podcast》訪談時指出，我們正處於一個交通生態的轉折點，當「把車當生財工具」的職業駕駛，撞上了「將車視為珍貴資產」的豪車車主，傳統的理賠邏輯往往會失靈 。

在「停工即停薪」（有跑才有錢，沒跑就沒收入）的零工經濟時代，如果運氣不好遇上車禍，我們該如何證明自己的時間價值？又該如何在保險無法覆蓋的灰色地帶中全身而退？

薪資證明的難題：零工經濟者的「隱形損失」

過去處理車禍理賠，邏輯相對單純：拿出公司的薪資單或扣繳憑單，計算這幾個月的平均薪資，就能算出因傷停工的「薪資損失」。

但在零工經濟時代，這套邏輯卡關了！施尚宏律師指出，許多外送員、自由接案者或是工地打工者，他們的收入往往是領現金，或者分散在多個不同的 App 平台中 。更麻煩的是，零工經濟的特性是「高度變動」，上個月可能拚了 7 萬，這個月休息可能只有 0 元，導致「平均收入」難以定義 。

這時候，律師的角色就不只是法條的背誦者，更像是一名「翻譯」。

施律師解釋「PAMO車禍線上律師的工作是把外送員口中零散的『跑單損失』，轉譯成法官或保險公司聽得懂的法律語言。」 這包括將不同平台（如 Uber、台灣大車隊）的流水帳整合，或是找出過往的接單紀錄來證明當事人的「勞動能力」。即使當下沒有收入（例如學生開學期間），只要能證明過往的接單能力與紀錄，在談判桌上就有籌碼要求合理的「勞動力減損賠償 」。

300 萬張罰單背後的僥倖：你的直覺，正在害死你

根據警政署統計，台灣交通違規的第一名常年是「違規停車」，一年可以開出約 300 萬張罰單 。這龐大的數字背後，藏著兩個台灣駕駛人最容易誤判的「直覺陷阱」。

陷阱 A：我在紅線違停，人還在車上，沒撞到也要負責？ 許多人認為：「我人就在車上，車子也沒動，甚至是熄火狀態。結果一台機車為了閃避我，自己操作不當摔倒了，這關我什麼事？」

施律師警告，這是一個致命的陷阱。「人在車上」或「車子沒動」在法律上並不是免死金牌 。法律看重的是「因果關係」。只要你的違停行為阻礙了視線或壓縮了車道，導致後方車輛必須閃避而發生事故，你就可能必須背負民事賠償責任，甚至揹上「過失傷害」的刑責 。 

數據會說話： 台灣每年約有 700 件車禍是直接因違規停車導致的 。這 300 萬張罰單背後的僥倖心態，其巨大的代價可能是人命。

陷阱 B：變換車道沒擦撞，對方自己嚇到摔車也算我的？ 另一個常年霸榜的肇事原因是「變換車道不當」 。如果你切換車道時，後方騎士因為嚇到而摔車，但你感覺車身「沒震動、沒碰撞」，能不能直接開走？

答案是：絕對不行。

施律師強調，車禍不以「碰撞」為前提 。只要你的駕駛行為與對方的事故有因果關係，你若直接離開現場，在法律上就構成了「肇事逃逸」。這是一條公訴罪，後果遠比你想像的嚴重。正確的做法永遠是：停下來報警，釐清責任，並保留行車記錄器自保 。

保險不夠賠？豪車時代的「超額算計」

另一個現代駕駛的惡夢，是撞到豪車。這不僅是因為修車費貴，更因為衍生出的「代步費用」驚人。

施律師舉例，過去撞到車，只要把車修好就沒事。但現在如果撞到一台 BMW 320，車主可能會主張修車的 8 天期間，他需要租一台同等級的 BMW 320 來代步 。以一天租金 4000 元計算，光是代步費就多了 3 萬多塊 。這時候，一般人會發現「全險」竟然不夠用。為什麼？

因為保險公司承擔的是「合理的賠償責任」，他們有內部的數據庫，只願意賠償一般行情的修車費或代步費 。但對方車主可能不這麼想，為了拿到這筆額外的錢，對方可能會採取「以刑逼民」的策略：提告過失傷害，利用刑事訴訟的壓力（背上前科的恐懼），迫使你自掏腰包補足保險公司不願賠償的差額 。

這就是為什麼在全險之外，駕駛人仍需要懂得談判策略，或考慮尋求律師協助，在保險公司與對方的漫天喊價之間，找到一個停損點 。

談判桌的最佳姿態：「溫柔而堅定」最有效？

除了有單據的財損，車禍中最難談判的往往是「精神慰撫金」。施律師直言，這在法律上沒有公式，甚至有點像「開獎」，高度依賴法官的自由心證 。

雖然保險公司內部有一套簡單的算法（例如醫療費用的 2 到 5 倍），但到了法院，法官會考量雙方的社會地位、傷勢嚴重程度 。在缺乏標準公式的情況下，正確的「態度」能幫您起到加分效果。

施律師建議，在談判桌上最好的姿態是「溫柔而堅定」。有些人會試圖「扮窮」或「裝兇」，這通常會有反效果。特別是面對看過無數案件的保險理賠員，裝兇只會讓對方心裡想著：「進了法院我保證你一毛都拿不到，準備看你笑話」。

相反地，如果你能客氣地溝通，但手中握有完整的接單紀錄、醫療單據，清楚知道自己的底線與權益，這種「堅定」反而能讓談判對手買單，甚至在證明不足的情況下（如外送員的開學期間收入），更願意採信你的主張 。

車禍不只是一場意外，它是認知、情緒、金錢與法律邏輯的總和 。

在這個交通環境日益複雜的時代，無論你是為了生計奔波的職業駕駛，還是天天上路的通勤族，光靠保險或許已經不夠。大部分的車禍其實都是小案子，可能只是賠償 2000 元的輕微擦撞，或是責任不明的糾紛。為了這點錢，要花幾萬塊請律師打官司絕對「不划算」。但當事人往往會因為資訊落差，恐懼於「會不會被告肇逃？」、「會不會留案底？」、「賠償多少才合理？」而整夜睡不著覺 。

PAMO看準了這個「焦慮商機」， 推出了一種顛覆傳統的解決方案——「年費 1200 元的訂閱制法律服務 」。

這就像是「法律界的 Netflix」或「汽車強制險」的概念。PAMO 的核心邏輯不是「代打」，而是「賦能」。不同於傳統律師收費高昂，PAMO 提倡的是「大腦武裝」，當車禍發生時，線上律師團提供策略，教你怎麼做筆錄、怎麼蒐證、怎麼判斷對方開價合不合理等。

施律師表示，他們的目標是讓客戶在面對不確定的風險時，背後有個軍師，能安心地睡個好覺 。平時保留好收入證明、發生事故時懂得不亂說話、與各方談判時掌握對應策略 。

從違停的陷阱到訂閱制的解方，我們正處於交通與法律的轉型期。未來，挑戰將更加嚴峻。

當 AI 與自駕車（Level 4/5）真正上路，一旦發生事故，責任主體將從「駕駛人」轉向「車廠」或「演算法系統」 。屆時，誰該負責？怎麼舉證？

但在那天來臨之前，面對馬路上的豪車、零工騎士與法律陷阱，你選擇相信運氣，還是相信策略？ 先「武裝好自己的大腦」，或許才是現代駕駛人最明智的保險。

PAMO車禍線上律師官網：https://pse.is/8juv6k 

科學終會勝利。Science will win.

人工蛋白質疫苗是疫苗科學的第四個里程碑。上世紀的八零年代，臺灣的政治家和科學家合作，讓小孩子們遠離了癌症，B 型肝炎疫苗的開發，不僅是疫苗科學的重大里程碑，更挽救了世世代代台灣人的健康。當年一群台灣科學家、政治家的堅持，讓 1986 年後出生的台灣囝仔，遠離肝癌。

自 18 世紀起，牛痘、狂犬病、小兒麻痺病毒等，各種病毒一個個地被做成疫苗。然而，這些疫苗的抗原，都必須「養出整顆病毒」。對於難以培養，或僅在人體內存活的病毒，要開發疫苗，仍無法可解。

而科學家也從卡特事件的悲劇了解到，面對高毒性的病毒，若使用整顆病毒做為抗原，仍有相當的風險。然而，抗體並非辨認整顆病毒，而是辨認其表面蛋白質的部分結構。換言之，若能找到可激發抗體的蛋白質，就可做為疫苗抗原，進而避免使用整顆病毒；而這項突破，發生在上世紀 80 年代的 B 型肝炎疫苗。

肝炎患者體內的標誌

讓我們把時間拉回到 1965 年，那時美國科學家巴魯克·布隆伯格（Baruch Blumberg）發現有種蛋白質十分獨特，僅在肝炎患者體內被發現，而不存在健康人體內 ^[1]。之後它被證實為 B 型肝炎病毒的表面蛋白，也就是 B 型肝炎表面抗原（HBsAg）。

B 型肝炎病毒感染細胞後，被劫持的細胞不只產生病毒顆粒（直徑約 42 nm）外，也會產出僅由 B 型肝炎表面抗原組成、直徑約 22 nm 的蛋白質顆粒。而 B 型肝炎表面抗原不僅在分佈在病毒表面，更是病毒結合、入侵肝細胞的關鍵蛋白 ^[2]。換言之，若能用 B 型肝炎表面抗原作為疫苗，訓練白血球產生辨認抗原的抗體；不僅能咬住病毒，更能黏在抗原身上，阻止病毒侵入細胞；因此 B 型肝炎表面抗原可能是肝炎疫苗的最佳設計。

1968 年，布隆伯格和歐文·米爾曼（Irving Millman）為了開發 B 型肝炎疫苗，開始著手研究生產純化 HBsAg 的方法 ^[1]，並於七零年代逐步進入臨床試驗。然而，當時生產 HBsAg 的方式，是收集 B 肝患者的血清，經過分離、加熱、化學藥劑消毒後再製成疫苗。而在耗費大量財力、人力的臨床試驗階段，大型藥廠開始接手；法國巴斯德、美國默克藥廠分別在 1975 和 1978 年，針對成人進行臨床試驗。此時飽受 B 肝病毒摧殘的台灣，也正在關注著藥廠的試驗。

試驗的隔年，兩藥廠的疫苗都誘發出驚人的保護力（超過 80%）^{[3, 4]}，並在 1981 年，巴斯德和默克藥廠皆獲得母國發出銷售許可，B 型肝炎疫苗成為人類史上第一支蛋白質類型疫苗 ^[5]。但可惜的是，儘管該技術的 B 肝疫苗在 1981 年上市，但高昂的成本（原料為病患血液，採集、純化、消毒等需大量成本，且血液來源不穩定），加上同時間爆發的愛滋病引起大眾對血液製品的恐慌，已注定此疫苗無法有良好的商業模式。

有鑑於此，構思一種全新技術，讓細胞生產出純粹、乾淨的人工蛋白，是突破的必要手段。此時，逐漸興起的重組 DNA 技術成了希望。

人類，你渴望抗原嗎？重組 DNA、人工蛋白

1973 年，人類開始學會組合兩種生物的 DNA、塞進細胞，叫它做出人工蛋白。1979 年，威廉·拉特（William Rutter）等成功地將 HBsAg 的雙股 DNA 基因，轉殖塞進大腸桿菌。三年後的 1982 年，同個團隊將 HBsAg 剪輯入酵母菌的質體，並成功地讓酵母菌分泌 HBsAg（選擇酵母菌的原因，可能是酵母菌的生產效率較大腸桿菌高，也可能是酵母菌更接近人體細胞，可進行更複雜的蛋白質修飾）。酵母菌可高產能地分泌出 HBsAg，更重要的是，從電子顯微鏡底下觀察到 HBsAg 自然地形成直徑 22 nm 的蛋白質顆粒，可誘發人體高效的免疫反應 ^[2]。1986 年是人類疫苗史上重要的里程碑，基因工程製造的 B 型肝炎疫苗正式上市。此類不含 DNA 或 RNA 的蛋白質類型疫苗，是疫苗發展的巨大突破。它幫助人類征服無法培養出病毒的疾病，並且不含 DNA 或 RNA 的特性，更減輕了民眾的接種疑慮。酵母菌製程的 B 型肝炎疫苗可工業化生產的特性，保護了無數的人類，讓他們免於肝炎、肝硬化，甚至肝癌的命運。

對抗「家族的詛咒」——台灣的肝炎聖戰

上個世紀，B 型肝炎在台灣狂妄地肆虐，幾乎所有人都曾被病毒感染、約 20% 終身帶有病毒。台灣的 B 肝傳染有家族群聚性，父母極易傳染給子女 ^[6]，一代傳給一代，B 肝→肝硬化→肝癌的詛咒纏繞家族、仿彿永無止境。

B 型肝炎是獨特的傳染病，僅在東亞、非洲諸國擁有高盛行率，主要是由帶病毒的父母傳染給嬰兒；因此若要募集高風險的嬰幼兒，進行 B 型肝炎疫苗的臨床試驗，不可能在低盛行率的歐美地區執行，僅能在台灣等國尋找願意合作的家庭。

因此當藥廠尚在進行成人的臨床試驗時（1980年），在台研究 B 型肝炎的畢思理博士（R. Palmer Beasley）團隊和默克藥廠接觸，準備在台灣進行嬰幼兒的 B 肝疫苗試驗。然而，卻遭到輿論和媒體莫大的阻礙。

當年台灣的醫藥法規不成熟，並沒有訂立臨床試驗法規，因此畢思理團隊只能在幼稚園向父母諮詢，尋求同意後對兒童施打。未料消息曝光後，媒體開始指責研究團隊拿台灣小孩當天竺鼠、為何讓洋人在台灣做試驗等，甚至衛生署也扛不住輿論、擋下了試驗用的疫苗，畢思理團隊只得暫停了計畫 ^[5]。

為了根絕 B 肝而四處奔走的先輩們

當時畢思理博士在台深耕已久、對台灣 B 肝有卓越貢獻（陳建仁、涂醒哲博士皆曾加入其團隊）。透過牽線，他向當時李國鼎政務委員介紹 B 肝疫苗；李國鼎認定此疫苗對台灣未來極為重要，即安排團隊再向最高決策者－孫運璿行政院院長說明。簡報之後，孫運璿大受震撼，認同對台灣之重要性。

而李國鼎亦將當時仍在 WHO（世界衛生組織）任職的許子秋挖角回來，在 1981 年接任衛生署長。許子秋熟稔疫苗政策，早在 1965 年就透過私人情誼，從日本募得 50 萬份的小兒麻痺疫苗捐贈給台灣民眾（另一趣聞：傳聞許子秋聽到女兒正在彈《給愛麗絲》與《少女的祈禱》，因此用此兩曲做為垃圾車的音樂）。就此，B 肝疫苗在台灣政治面的障礙漸被移除 ^[5]。1983 年，台灣的嬰兒 B 肝疫苗臨床結果發佈在頂級醫學期刊《柳葉刀（The Lancet）》，疫苗保護效果超過九成，而無疫苗的嬰兒，幾乎全都被病毒感染 ^[5]。有了本土兒童的臨床結果，全面接種的政策價值更漸鮮明。

在李國鼎支持下，衛生署長許子秋等官員策劃、推動全國性新生兒的保護計畫。時任防疫處科長的許須美，和地方衛生局的科長、承辦員合作，解決在地的問題（如：發現最前線的冰箱內儲存多種藥品。為避免多次開啟、影響冷藏溫度，直接購置 B 肝疫苗專用冰箱），完成徹底的衛教和施行 ^[5]。時任中研院研究員周成功、榮總內科蘇益仁醫師等，透過本土科學雜誌－《科學月刊》撰寫科普文章，正反並陳、簡潔地說明 B 肝疫苗的利弊、國際標準等 ^[7]。鑽研肝炎多年的學者－宋瑞樓、陳定信醫師，也走出研究室，上遍臺灣大小廣播、電視節目，甚至用台語介紹 B 肝疫苗，透過淺顯易懂的語言，告訴廣大民眾為什麼新生兒要施打 B 型肝炎疫苗 ^[8]。

公衛政策成效有目共睹，台灣兒童肝癌不再

1984 年，計畫先向高風險孕婦的新生兒接種，在 1986 年，新生兒全面施打；1990 年起，國小一年級以前的兒童，都可以免費施打 B 型肝炎疫苗 ^{[5, 6]}。台灣兒童們逐年、計畫地接種 B 肝疫苗，冀望此世代的孩子們長大、成年後，肝癌不再威脅他們。

這場肝炎聖戰，立基於本土學者扎實的研究、歐美科學家的牽線、政治家的遠見、前線官員的落地執行力，再加上無數人的宣導，B 肝疫苗的抗癌威力，終於在十多年後的這群台灣小孩們身上，被證實了。

1997 年，推動新生兒公費接種政策後第 13 年，至高學術地位的《新英格蘭醫學期刊（The New England Journal of Medicine）》，向全球公開了台灣 B 肝疫苗的卓越成效 ^[9]。如下圖，歸功於宣導和第一線公衛醫療的徹底執行，1986 年的全面施打後，幾乎所有的新生兒都接種疫苗；而 1990 年後開始讓國小一年級以下幼兒免費施打的政策，也讓六歲兒童的疫苗覆蓋率快速拉高到九成以上。而 1990 年以後的六歲兒童（1984 年首批接種疫苗嬰兒，長到六歲）病毒帶原比例，也巨幅地下降。

徹底執行疫苗政策、幾近完美的覆蓋率，所帶來的首項成果，是讓台灣兒童遠離了兒童肝癌。如下圖，在 1984 年後出生的小孩，兒童肝癌幾乎被消除殆盡，因幼兒肝癌而心碎的台灣家庭也逐漸不再 ^[9]。

政策推動的二十多年後，成人族群也逐漸看到成效。肝癌發生率在近年開始看到下降的趨勢，而慢性肝炎、肝硬化，也漸漸地退出國人十大死因 ^[10]（註：各項數據下降之因，包含新療法、健康意識提升等，無法完全歸因於單一策略）。

到了今天，當年站在 B 肝疫苗風口的台灣學者、政治家們，已陸續離世。他們著眼於台灣未來，即使早知道不可能活著看見堅持的成果，依然秉持著科學和對台灣未來的熱愛，推動 B 肝疫苗。因為他們對科學的堅持，纏繞台灣家庭的 B 肝詛咒已經解開；在可見的未來裡，肝癌也許真的會因為他們的貢獻、變成罕見疾病。

系列文章

• 從那天起，人類開始擁有對抗病毒的武器：疫苗的發明——疫苗科學的里程碑（一）
• 意外不只帶來新發現，也可能引發重大悲劇——疫苗科學的里程碑（二）
• 拯救世界的 mRNA 疫苗——疫苗科學的里程碑（四）

參考文獻

1. Farah Huzair, Steve Sturdy (2017) Biotechnology and the transformation of vaccine innovation: The case of the hepatitis B vaccines 1968–2000. Studies in History and Philosophy of Biological and Biomedical Sciences Part C: Studies in History and Philosophy of Biological and Biomedical Sciences. https://doi.org/10.1016/j.shpsc.2017.05.004
2. Mirella Bucci (2020) First recombinant DNA vaccine for HBV. Nature
3. P. Maupas, P. Coursaget, A. Goudeau, J. Drucker, P. Bagros (1976) Immunisation against hepatitis B in man. The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(76)93023-3
4. Wolf Szmuness, M.D., Cladd E. Stevens, M.D., Edward J. Harley, M.S., Edith A. Zang, Ph.D., William R. Oleszko, Ph.D., Daniel C. William, M.D., Richard Sadovsky, M.D., John M. Morrison, and Aaron Kellner, M.D. (1980) Hepatitis B Vaccine — Demonstration of Efficacy in a Controlled Clinical Trial in a High-Risk Population in the United States. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJM198010093031501
5. 楊玉齡, 羅時成 (1999) 肝炎聖戰：台灣公共衛生史上的大勝利。天下文化
6. 許須美 (1998) 台灣B型肝炎疫苗史。疫情報導
7. 《科學月刊》第135期，台灣地區的肝炎及肝癌。第136期，對肝炎疫苗的幾點看法、乙型肝炎疫苗問題面面觀、世界衛生組織對乙型肝炎疫苗製作標準的建議
8. 中央研究院院士陳定信專訪。衛福季刊。2018/12
9. Mei-Hwei Chang, M.D., Chien-Jen Chen, Sc.D., Mei-Shu Lai, M.D., Hsu-Mei Hsu, M.P.H., Tzee-Chung Wu, M.D., Man-Shan Kong, M.D., Der-Cherng Liang, M.D., Wen-Yi Shau, M.D., and Ding-Shinn Chen, M.D. for the Taiwan Childhood Hepatoma Study Group (1997) Universal Hepatitis B Vaccination in Taiwan and the Incidence of Hepatocellular Carcinoma in Children. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJM199706263362602
10. Chun-Jen Liu and Pei-Jer Chen (2020) Elimination of Hepatitis B in Highly Endemic Settings: Lessons Learned in Taiwan and Challenges Ahead. Viruses. https://doi.org/10.3390/v12080815

編按：2021/7/19 高端疫苗於今日通過衛生福利部食品藥物管理署核准通過通過緊急使用授權（EUA），相關數據如下：

1.高端疫苗組與AZ疫苗組之原型株活病毒中和抗體幾何平均效價比值（geometric mean titer ratio, GMTR）的95%信賴區間下限為3.4倍，遠大於標準要求0.67倍。

2.高端疫苗組的血清反應比率（sero-response rate）的95%信賴區間下限為95.5%，遠大於標準要求50%。

編按：2021/6/10 高端疫苗開設二期解盲記者會，提供相關臨床數據。為讓讀者能有更全面的資訊，在此將內容補充至文章當中。

安全性：
1) 安全與耐受性良好
2) 不良反應，安慰劑組:疫苗組
發燒 0.4% : 0.7%
疲勞 29.7% : 36%
肌肉痛 16.6% : 27.6%
頭痛 20% : 22.2%
腹瀉 12.6% : 15.1%
注射處疼痛 23.3% : 71.2%
注射處紅斑 0% : 4.9%
注射處腫 0% : 10.5%
不良反應的情況，顯示和 Novavax 疫苗接近的狀態，相較於 mRNA、腺病毒疫苗相比，發燒比率極低。注射部位疼痛較明顯。

有效性：
3) 不區分年齡，施打疫苗後，產生血清的人，比率約99.8%
4) 中壯年 (20-64歲)，施打疫苗後，產生血清的人，比率約99.9%
5) 不區分年齡，施打疫苗後，血清的中和抗體校價 (GMT titer)為662
6) 中壯年 (20-64歲)，施打疫苗後，血清的中和抗體校價 (GMT titer)為733
顯示高端疫苗可誘發針對抗原的抗體，而且幾乎每個人都可以產生抗體。但中和抗體校價等，因為不知道實驗條件，暫無法得知其效益。

新聞稿與記者會直播在此。

國內的高端疫苗於 3/30 宣布，二期試驗受試者可在 4 月底接種第二劑，最快可在 6 月初向食品藥物管理署申請專案許可。本文介紹高端疫苗的設計原理、優劣，和挑戰。

蛋白質類型疫苗的優勢

上世紀 80 年代以前，疫苗的來源就只有活著和死掉的病毒兩種；但以整顆病毒做為疫苗，有其風險和障礙：

• 安全面：
  活病毒類型疫苗而言，雖然內容物是低毒性的改良病毒株，也可能會在人體內突變回高毒性的野生株病毒，並因此得病（如：小兒麻痺沙賓疫苗，約 270 萬劑裡，會出現 1 例因疫苗而導致小兒麻痺^[1]）。
  
  死病毒類型疫苗來說，曾發生藥廠不夠嚴謹、政府監管倉促的「卡特事件（Cutter incident）」。藥廠未能完全殺死病毒，導致疫苗裡仍有高毒性的小兒麻痺活病毒；導致4萬名兒童因接種疫苗而染病、近兩百人終身癱瘓、10 人死亡^[2]。
  
  面對高致死、致殘性的疾病，以整顆病毒做為抗原，相當冒險。

• 製程面：
  部分病毒難以在實驗室大量生產，如：B 型肝炎病毒、HPV 病毒，故此類疾病無法用傳統疫苗技術開發。

借助上世紀中期、基因工程的高速發展，人類終於在 1986 年開發出首個基因重組的蛋白質類型疫苗（B 型肝炎）^[註1]。此類疫苗僅含病毒蛋白，和增強免疫的佐劑（adjuvant）。換言之，人類只需找到能關鍵的病毒蛋白，就能開發出該疾病的疫苗了。

在新型冠狀病毒疾病（COVID-19）疫情中，採蛋白質疫苗策略的有：台灣高端疫苗、聯亞疫苗、美國 Novavax 疫苗、古巴主權（Soberana）疫苗等。在此疫苗大戰裡，這類疫苗的優勢為：

• 儲存 / 運輸：
  相較於 mRNA 疫苗必須冷凍保存（約 -20℃），蛋白質類型疫苗僅需冷藏（約 4℃），較為友善。
• 接種經驗：
  相較於 mRNA、腺病毒載體疫苗未曾在歷史上大規模施打的履歷，蛋白質類型疫苗從發明以來，以透過 B 型肝炎疫苗、HPV 疫苗的千萬人接種，證明該類型疫苗有良好的安全和效力。
• 血栓併血小板低下
  （VITT, vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia）之疫苗副作用：經大規模施打，牛津、嬌生疫苗皆疑似出現極罕見的瀰漫性血栓合併血小板低下副作用，可能是疫苗內未被包裹住帶負電的 DNA 所致，現已多國停止施打。而蛋白質類型疫苗內容沒有病毒載體或帶負電的核酸，較無此罕見副作用疑慮。

高端疫苗的 COVID-19 疫苗的優勢

如前所述，蛋白質類型疫苗有兩個關鍵：「抗原」與「佐劑」。

1. 抗原

早在 2002 年爆發 SARS 後，科學界認知，新興傳染病將越趨常見，因此逐漸投入各種基礎的病毒研究，如：結構、生活史、廣譜型藥物等，並冀望能幫助未來的人類對抗未知的世紀瘟疫。

以冠狀病毒疫苗而言，最佳的抗原選擇是棘蛋白（spike protein）。它分布在病毒表面，同時也是結合人體細胞的關鍵蛋白。若能訓練白血球認得棘蛋白、產出抗體，將可做為阻止感染、預防重症的最佳策略。

而長年的研究，科學家發現冠狀病毒們（如：SARS-CoV，MERS-CoV 和 HKU1-CoV），棘蛋白和細胞表面受器結合後，會改變蛋白質結構；後續細胞和病毒、兩者的膜會融合、注入病毒 RNA。再經實驗發現，相較於膜融合後的棘蛋白結構，融合前的蛋白質結構（prefusion conformation），能誘發更高的抗體^[3]，因此融合前的棘蛋白，是最佳的疫苗抗原的選擇。

但有個問題是，單獨存在的棘蛋白，結構並不穩定，極易自然形變、分解。因此美國國家過敏和傳染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID）透過修飾、調整胺基酸，使棘蛋白能保持穩定的融合前結構^[3]，以期達到誘發抗原的最大化。針對 COVID-19，高端疫苗的抗原選用穩定態的融合前棘蛋白，採用美國 NIAID 策略，將棘蛋白胺基酸－K986 和 V987 改成脯氨酸（P / Proline）、維持融合前結構，也針對易被分解的位置、改造了胺基酸（ 682-RRAR-685改成 682-GSAS-685），賦予棘蛋白抵抗分解的特性^[4]。讓高端疫苗內含的棘蛋白，維持誘發高度抗體的融合前結構。採取類似優化策略的還有美國 Novavax 等。

2. 佐劑

蛋白質類型疫苗，由於缺乏「感染人體細胞」的步驟，能誘發的免疫反應通常較弱，因此會加佐劑強化疫苗。佐劑依原理分為三類：讓局部組織發炎（damage-associated molecular patterns-type adjuvants）、模仿病原體入侵訊號 （pathogen-associated molecular patterns-type adjuvants），和讓白血球更有效捕獲疫苗（particulate adjuvants）等類型^[7]。

佐劑能強化人體對疫苗的反應，進而降低疫苗裡抗原蛋白的用量、減輕製程壓力、加速疫苗生產。而部分族群（如：嬰幼兒、老年）的免疫系統尚未成熟，或老化，故對疫苗的反應較弱。透過添加佐劑，能安全地提高疫苗對她們免疫系統的反應。

高端疫苗同時混合兩種佐劑－CpG 的 DNA 序列和鋁鹽^[6]。鋁鹽等能引起局部發炎，吸引樹突、巨噬細胞聚集，進而活化後天免疫系統、產生抗體和記憶型免疫細胞。現已商用的 HPV 疫苗（保蓓 / Cervarix，葛蘭素史克）、B 型肝炎疫苗（安在時 / Engerix-B，葛蘭素史克）都使用鋁鹽佐劑。而 CpG 的 DNA 序列可做為佐劑的原理，是而動物細胞遇到 DNA 時，可透過細微的差異，判定該 DNA 是否為細菌入侵者。由於高端疫苗中的 CpG 的 DNA 序列，缺乏甲基化（methylation）修飾，能模仿原核生物的 DNA 特徵，活化免疫細胞的第九型類鐸受體（Toll-like receptors / TLRs），導致發炎反應、讓細胞拉起假警報。目前已在商用的 B 型肝炎疫苗（Heplisav-B）裡，即採用 CpG 的 DNA 做為佐劑。

高端疫苗的動物實驗、一期人體試驗

疫苗的臨床試驗，在動物實驗成功後，會進行三階段的臨床試驗：

1. 安全性、劑量與濃度。通常數十人。找健康人。
2. 免疫反應（通常指血清的抗體濃度）。通常數百至千人。找健康人。
3. 有效性（指「避免被感染」或「防止感染後惡化成重症」）、安全性（常見和少見的不良反應）。通常數千至數萬人。找健康人，在有疫情肆虐的區域，讓疫苗接受真實世界的考驗。

高端疫苗已擁有動物試驗和一期臨床試驗結果；二期已在 2021 年 3 月展開。

良好的佐劑，在開發呼吸道疾病疫苗時，可提高誘發 T_H1 免疫反應、降低 T_H2 免疫反應。T_H2 免疫反應會增加 IL-5 等發炎物質、活化嗜酸性白血球（eosinophil）。若疫苗誘發的免疫反應偏向 T_H2 免疫反應，當野生病毒侵入人體，過度的 T_H2 免疫反應反而會讓肺部出現嚴重的發炎反應、大量的白血球浸潤於肺臟，導致急性的肺損傷^{[8, 9]}。

從高端疫苗的動物實驗發現，用不同佐劑組合刺激後，小鼠所誘發的血清抗體強度，CpG+ 鋁鹽組合的抗體濃度最高。

而更重要的是，若僅用鋁鹽做為佐劑，疫苗誘發較多、較危險的 T_H2 免疫反應，而高端疫苗加入 CpG 為佐劑，有效地將疫苗誘發的免疫力轉向 T_H1 路徑、減少疫苗潛在的風險。動物實驗證實，選擇 CpG+ 鋁鹽為佐劑，能誘發更強、更安全的免疫反應。

高端疫苗的臨床一期試驗裡，自願者分為三組（各 15 人），注射了5μg、15μg 和25μg 三種劑量。可發現，抗體強度隨劑量增強，且多數接種者產生可以中和病毒的抗體，且抗體強度和康復者接近、或更強^[6][註2]。

高端疫苗的挑戰

高端疫苗已在今年 3 月展開二期試驗，但可能在未完成三期試驗的情況下，就和食藥署申請專案許可，此規畫令人擔憂。目前歐美核准之疫苗，如：輝瑞、Moderna、嬌生、牛津疫苗等，皆皆在疫區進行三期試驗，並在執行中看到一定效力、安全性數據，和真實的病毒對抗、展現保護力後，才向國家提交使用許可。倘若高端疫苗僅以二期試驗的抗體數據，延伸解讀為疫苗在真實世界的保護力，是冒險的做法。

二期試驗數據 ≠ 三期試驗數據 ≠ 疫苗真實保護力，最近的例子是 HIV（愛滋病疫苗）^[註3]。今年3月的《新英格蘭醫學期刊/The New England Journal of Medicine》刊出，葛蘭素史克贊助的 ALVAC-HIV 疫苗三期臨床試驗失敗^[10]。儘管該疫苗在二期試驗裡表現優秀、多數受試者產生愛滋病毒蛋白的抗體^[11]。但在真實世界的考驗下，發現疫苗幾乎沒有保護力；兩年的追蹤下，疫苗組 138 人感染愛滋病毒、安慰劑組 133 人感染（疫苗：安慰劑人數約 1：1），達到提前終止的無效標準 ^[10]。

因此可以了解，二期試驗數據 ≠ 疫苗在真實世界的保護力。儘管國產疫苗進度落後於歐美大廠，仍希望高端、聯亞等企業能完成三期試驗、在科學上證實國產疫苗的保護力，才能協助台灣人民抵禦病毒、保護健康。

保持冷靜，繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註 1：第一個蛋白質類型疫苗是透過收集、純化 B 型肝炎患者血液內的病毒蛋白質而成，於 1981 年推出。後因成本、安全性等因素，被基因改造酵母菌產出病毒蛋白的製程所取代。

註 2：可惜的是，該報告沒有區分康復者血清（如：區分為重、中、輕症感染者）。若能區分康復者病況，就能進一步判斷疫苗免疫力強度的優劣。以 Novavax 的一期試驗報告為例，該報告細分不同病情的康復者血清，因此判斷 Novavax 疫苗，能誘發比有症狀感染者更強的抗體。

註 3：引發愛滋病的病毒的名稱是人類免疫缺陷病毒（HIV），因此愛滋病是患者病況惡化後的名稱，而非病毒的稱呼。但在中文的使用者習慣中，似乎會將兩者混用。為符合多數中文讀者的閱讀習慣，本文暫不區分。

參考文獻

1. Vaccine-associated paralytic polio (VAPP) and vaccine-derived poliovirus (VDPV). WHO
2. Paul-Henri Lambert (2006) A successful vaccine that missed its target. Nature Medicine. DOI: https://doi.org/10.1038/nm0806-879
3. Prefusion Coronavirus Spike Proteins and Their Use. US National Institutes of Health/NIH
4. Tsun-Yung Kuo, Meei-Yun Lin, Robert L. Coffman, John D. Campbell, Paula Traquina, Yi-Jiun Lin, Luke Tzu-Chi Liu, Jinyi Cheng, Yu-Chi Wu, Chung-Chin Wu, Wei-Hsuan Tang, Chung-Guei Huang, Kuo-Chien Tsao & Charles Chen (2020) Development of CpG-adjuvanted stable prefusion SARS-CoV-2 spike antigen as a subunit vaccine against COVID-19. Scientific Reports. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-77077-z
5. Lianpan Dai & George F. Gao (2021) Viral targets for vaccines against COVID-19. Nature Reviews Immunology. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-020-00480-0
6. Szu-Min Hsieh, Wang-Da Liu, Yu-Shan Huang, Yi-Jiun Lin, Erh-Fang Hsieh, Wei-Cheng Lian, et al. (2021) Safety and immunogenicity of a Recombinant Stabilized Prefusion SARS-CoV-2 Spike Protein Vaccine (MVCCOV1901) Adjuvanted with CpG 1018 and Aluminum Hydroxide in healthy adults: A Phase 1, dose-escalation study. EClinicalMedicine.DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.100989
7. Ian R. Tizard (2021) Adjuvants and adjuvanticity. Vaccines for Veterinarians. DOI: 10.1016/B978-0-323-68299-2.00016-2
8. Shan Su, Lanying Du & Shibo Jiang (2021) Learning from the past: development of safe and effective COVID-19 vaccines. Nature Reviews Microbiology. DOI: https://doi.org/10.1038/s41579-020-00462-y
9. Andrew W. Lindsley MD, PhD, Justin T. Schwartz MD, PhD, Marc E.Rothenberg MD, PhD (2020) Eosinophil responses during COVID-19 infections and coronavirus vaccination. Journal of Allergy and Clinical Immunology. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.04.021
10. Glenda E. Gray, M.B., B.Ch., Linda-Gail Bekker, M.B., Ch.B., Ph.D., Fatima Laher, M.B., B.Ch., Mookho Malahleha, M.B., Ch.B., M.P.H., Mary Allen, B.S.N., M.S., Zoe Moodie, Ph.D., Nicole Grunenberg, M.D., Yunda Huang, Ph.D., Doug Grove, M.S., Brittany Prigmore, M.S., Jia J. Kee, M.S., David Benkeser, Ph.D., et al., for the HVTN 702 Study Team (2021) Vaccine Efficacy of ALVAC-HIV and Bivalent Subtype C gp120–MF59 in Adults. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2031499
11. Fatima Laher, Zoe Moodie, Kristen W Cohen, Nicole Grunenberg, Linda-Gail Bekker, Mary Allen, Nicole Frahm, Nicole L Yates, Lynn Morris, Mookho Malahleha, Kathryn Mngadi, Brodie Daniels, Craig Innes, Kevin Saunders, Shannon Grant, Chenchen Yu, Peter B Gilbert, Sanjay Phogat, Carlos A DiazGranados, Marguerite Koutsoukos, Olivier Van Der Meeren, Carter Bentley, Nonhlanhla N Mkhize, Michael N Pensiero, Vijay L Mehra, James G Kublin, Lawrence Corey, David C Montefiori, Glenda E Gray, M Juliana McElrath, Georgia D Tomaras (2020) Safety and immune responses after a 12-month booster in healthy HIV-uninfected adults in HVTN 100 in South Africa: A randomized double-blind placebo-controlled trial of ALVAC-HIV (vCP2438) and bivalent subtype C gp120/MF59 vaccines. PLoS Medicine. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003038

除了高端疫苗，Novavax 疫苗也屬於蛋白質疫苗的一員，快來看看它們的原理吧！