13

47
13

文字

分享

13
47
13

台灣的希望?蛋白質類型疫苗——高端疫苗簡介

miss9_96
・2021/04/23 ・5862字 ・閱讀時間約 12 分鐘 ・SR值 630 ・十年級

編按:2021/7/19 高端疫苗於今日通過衛生福利部食品藥物管理署核准通過通過緊急使用授權(EUA),相關數據如下:

1.高端疫苗組與AZ疫苗組之原型株活病毒中和抗體幾何平均效價比值(geometric mean titer ratio, GMTR)的95%信賴區間下限為3.4倍,遠大於標準要求0.67倍。

2.高端疫苗組的血清反應比率(sero-response rate)的95%信賴區間下限為95.5%,遠大於標準要求50%。

編按:2021/6/10 高端疫苗開設二期解盲記者會,提供相關臨床數據。為讓讀者能有更全面的資訊,在此將內容補充至文章當中。

安全性:
1) 安全與耐受性良好
2) 不良反應,安慰劑組:疫苗組
▪發燒 0.4% : 0.7%
▪疲勞 29.7% : 36%
▪肌肉痛 16.6% : 27.6%
▪頭痛 20% : 22.2%
▪腹瀉 12.6% : 15.1%
▪注射處疼痛 23.3% : 71.2%
▪注射處紅斑 0% : 4.9%
▪注射處腫 0% : 10.5%
不良反應的情況,顯示和 Novavax 疫苗接近的狀態,相較於 mRNA、腺病毒疫苗相比,發燒比率極低。注射部位疼痛較明顯。

有效性:
3) 不區分年齡,施打疫苗後,產生血清的人,比率約99.8%
4) 中壯年 (20-64歲),施打疫苗後,產生血清的人,比率約99.9%
5) 不區分年齡,施打疫苗後,血清的中和抗體校價 (GMT titer)為662
6) 中壯年 (20-64歲),施打疫苗後,血清的中和抗體校價 (GMT titer)為733
顯示高端疫苗可誘發針對抗原的抗體,而且幾乎每個人都可以產生抗體。但中和抗體校價等,因為不知道實驗條件,暫無法得知其效益。

新聞稿記者會直播在此。

國內的高端疫苗於 3/30 宣布,二期試驗受試者可在 4 月底接種第二劑,最快可在 6 月初向食品藥物管理署申請專案許可。本文介紹高端疫苗的設計原理、優劣,和挑戰。

總統視導「高端疫苗公司」,並參觀實驗室及疫苗產線。圖/總統府

蛋白質類型疫苗的優勢

上世紀 80 年代以前,疫苗的來源就只有活著和死掉的病毒兩種;但以整顆病毒做為疫苗,有其風險和障礙

  • 安全面:
    活病毒類型疫苗而言,雖然內容物是低毒性的改良病毒株,也可能會在人體內突變回高毒性的野生株病毒,並因此得病(如:小兒麻痺沙賓疫苗,約 270 萬劑裡,會出現 1 例因疫苗而導致小兒麻痺[1])。

    死病毒類型疫苗來說,曾發生藥廠不夠嚴謹、政府監管倉促的「卡特事件(Cutter incident)」。藥廠未能完全殺死病毒,導致疫苗裡仍有高毒性的小兒麻痺活病毒;導致4萬名兒童因接種疫苗而染病、近兩百人終身癱瘓、10 人死亡[2]

    面對高致死、致殘性的疾病,以整顆病毒做為抗原,相當冒險
  • 製程面:
    部分病毒難以在實驗室大量生產,如:B 型肝炎病毒、HPV 病毒,故此類疾病無法用傳統疫苗技術開發。

借助上世紀中期、基因工程的高速發展,人類終於在 1986 年開發出首個基因重組的蛋白質類型疫苗(B 型肝炎)[註1]。此類疫苗僅含病毒蛋白,和增強免疫的佐劑(adjuvant)。換言之,人類只需找到能關鍵的病毒蛋白,就能開發出該疾病的疫苗了。

B 肝疫苗。圖/Wikipedia

在新型冠狀病毒疾病(COVID-19)疫情中,採蛋白質疫苗策略的有:台灣高端疫苗、聯亞疫苗、美國 Novavax 疫苗、古巴主權(Soberana)疫苗等。在此疫苗大戰裡,這類疫苗的優勢為:

  • 儲存 / 運輸:
    相較於 mRNA 疫苗必須冷凍保存(約 -20℃),蛋白質類型疫苗僅需冷藏(約 4℃),較為友善
  • 接種經驗:
    相較於 mRNA、腺病毒載體疫苗未曾在歷史上大規模施打的履歷,蛋白質類型疫苗從發明以來,以透過 B 型肝炎疫苗、HPV 疫苗的千萬人接種,證明該類型疫苗有良好的安全和效力。
  • 血栓併血小板低下
    (VITT, vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia)之疫苗副作用:經大規模施打,牛津、嬌生疫苗皆疑似出現極罕見的瀰漫性血栓合併血小板低下副作用,可能是疫苗內未被包裹住帶負電的 DNA 所致,現已多國停止施打。而蛋白質類型疫苗內容沒有病毒載體或帶負電的核酸,較無此罕見副作用疑慮

高端疫苗的 COVID-19 疫苗的優勢

如前所述,蛋白質類型疫苗有兩個關鍵:「抗原」與「佐劑」

1. 抗原

早在 2002 年爆發 SARS 後,科學界認知,新興傳染病將越趨常見,因此逐漸投入各種基礎的病毒研究,如:結構、生活史、廣譜型藥物等,並冀望能幫助未來的人類對抗未知的世紀瘟疫。

以冠狀病毒疫苗而言,最佳的抗原選擇是棘蛋白(spike protein)。它分布在病毒表面,同時也是結合人體細胞的關鍵蛋白。若能訓練白血球認得棘蛋白、產出抗體,將可做為阻止感染、預防重症的最佳策略。

而長年的研究,科學家發現冠狀病毒們(如:SARS-CoV,MERS-CoV 和 HKU1-CoV),棘蛋白和細胞表面受器結合後,會改變蛋白質結構;後續細胞和病毒、兩者的膜會融合、注入病毒 RNA。再經實驗發現,相較於膜融合後的棘蛋白結構,融合前的蛋白質結構(prefusion conformation),能誘發更高的抗體[3],因此融合前的棘蛋白,是最佳的疫苗抗原的選擇

但有個問題是,單獨存在的棘蛋白,結構並不穩定,極易自然形變、分解。因此美國國家過敏和傳染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID)透過修飾、調整胺基酸,使棘蛋白能保持穩定的融合前結構[3],以期達到誘發抗原的最大化。針對 COVID-19,高端疫苗的抗原選用穩定態的融合前棘蛋白,採用美國 NIAID 策略,將棘蛋白胺基酸-K986 和 V987 改成脯氨酸(P / Proline)、維持融合前結構,也針對易被分解的位置、改造了胺基酸( 682-RRAR-685改成 682-GSAS-685),賦予棘蛋白抵抗分解的特性[4]。讓高端疫苗內含的棘蛋白,維持誘發高度抗體的融合前結構。採取類似優化策略的還有美國 Novavax 等

輝瑞-BNT、莫德納、Novavax和高端之抗原胺基酸序列。圖/作者厲害的大學同學
COVID-19 疫苗的抗原策略。表/參考文獻 5

2. 佐劑

蛋白質類型疫苗,由於缺乏「感染人體細胞」的步驟,能誘發的免疫反應通常較弱,因此會加佐劑強化疫苗。佐劑依原理分為三類:讓局部組織發炎(damage-associated molecular patterns-type adjuvants)、模仿病原體入侵訊號 (pathogen-associated molecular patterns-type adjuvants),和讓白血球更有效捕獲疫苗(particulate adjuvants)等類型[7]

佐劑能強化人體對疫苗的反應,進而降低疫苗裡抗原蛋白的用量、減輕製程壓力、加速疫苗生產。而部分族群(如:嬰幼兒、老年)的免疫系統尚未成熟,或老化,故對疫苗的反應較弱。透過添加佐劑,能安全地提高疫苗對她們免疫系統的反應。

高端疫苗同時混合兩種佐劑-CpG 的 DNA 序列和鋁鹽[6]。鋁鹽等能引起局部發炎,吸引樹突、巨噬細胞聚集,進而活化後天免疫系統、產生抗體和記憶型免疫細胞。現已商用的 HPV 疫苗(保蓓 / Cervarix,葛蘭素史克)、B 型肝炎疫苗(安在時 / Engerix-B,葛蘭素史克)都使用鋁鹽佐劑。而 CpG 的 DNA 序列可做為佐劑的原理,是而動物細胞遇到 DNA 時,可透過細微的差異,判定該 DNA 是否為細菌入侵者。由於高端疫苗中的 CpG 的 DNA 序列,缺乏甲基化(methylation)修飾,能模仿原核生物的 DNA 特徵,活化免疫細胞的第九型類鐸受體(Toll-like receptors / TLRs),導致發炎反應、讓細胞拉起假警報。目前已在商用的 B 型肝炎疫苗(Heplisav-B)裡,即採用 CpG 的 DNA 做為佐劑。

高端疫苗的動物實驗、一期人體試驗

疫苗的臨床試驗,在動物實驗成功後,會進行三階段的臨床試驗:

  1. 安全性、劑量與濃度。通常數十人。找健康人。
  2. 免疫反應(通常指血清的抗體濃度)。通常數百至千人。找健康人。
  3. 有效性(指「避免被感染」或「防止感染後惡化成重症」)、安全性(常見和少見的不良反應)。通常數千至數萬人。找健康人,在有疫情肆虐的區域,讓疫苗接受真實世界的考驗

高端疫苗已擁有動物試驗和一期臨床試驗結果;二期已在 2021 年 3 月展開。

良好的佐劑,在開發呼吸道疾病疫苗時,可提高誘發 TH1 免疫反應、降低 TH2 免疫反應。TH2 免疫反應會增加 IL-5 等發炎物質、活化嗜酸性白血球(eosinophil)。若疫苗誘發的免疫反應偏向 TH2 免疫反應,當野生病毒侵入人體,過度的 TH2 免疫反應反而會讓肺部出現嚴重的發炎反應、大量的白血球浸潤於肺臟,導致急性的肺損傷[8, 9]

接種疫苗後,再遭遇病毒後,反而可能會導致的疾病。圖/參考文獻 8

從高端疫苗的動物實驗發現,用不同佐劑組合刺激後,小鼠所誘發的血清抗體強度,CpG+ 鋁鹽組合的抗體濃度最高。

不同佐劑組合下,高端疫苗誘發的抗體中和強度。圖/參考文獻 4

而更重要的是,若僅用鋁鹽做為佐劑,疫苗誘發較多、較危險的 TH2 免疫反應,而高端疫苗加入 CpG 為佐劑,有效地將疫苗誘發的免疫力轉向 TH1 路徑、減少疫苗潛在的風險。動物實驗證實,選擇 CpG+ 鋁鹽為佐劑,能誘發更強、更安全的免疫反應

不同佐劑組合下,高端疫苗誘發的免疫反應類型。IL-5, IL-6 可視為 TH2 免疫反應。圖/參考文獻4

高端疫苗的臨床一期試驗裡,自願者分為三組(各 15 人),注射了5μg、15μg 和25μg 三種劑量。可發現,抗體強度隨劑量增強,且多數接種者產生可以中和病毒的抗體,且抗體強度和康復者接近、或更強[6][註2]

不同劑量的高端疫苗,所產生的抗體強度。圖/參考文獻6

高端疫苗的挑戰

高端疫苗已在今年 3 月展開二期試驗,但可能在未完成三期試驗的情況下,就和食藥署申請專案許可,此規畫令人擔憂。目前歐美核准之疫苗,如:輝瑞、Moderna、嬌生、牛津疫苗等,皆皆在疫區進行三期試驗,並在執行中看到一定效力、安全性數據,和真實的病毒對抗、展現保護力後,才向國家提交使用許可。倘若高端疫苗僅以二期試驗的抗體數據,延伸解讀為疫苗在真實世界的保護力,是冒險的做法。

二期試驗數據 ≠ 三期試驗數據 ≠ 疫苗真實保護力,最近的例子是 HIV(愛滋病疫苗)[註3]。今年3月的《新英格蘭醫學期刊/The New England Journal of Medicine》刊出,葛蘭素史克贊助的 ALVAC-HIV 疫苗三期臨床試驗失敗[10]。儘管該疫苗在二期試驗裡表現優秀、多數受試者產生愛滋病毒蛋白的抗體[11]。但在真實世界的考驗下,發現疫苗幾乎沒有保護力;兩年的追蹤下,疫苗組 138 人感染愛滋病毒、安慰劑組 133 人感染(疫苗:安慰劑人數約 1:1),達到提前終止的無效標準 [10]

因此可以了解,二期試驗數據 ≠ 疫苗在真實世界的保護力。儘管國產疫苗進度落後於歐美大廠,仍希望高端、聯亞等企業能完成三期試驗、在科學上證實國產疫苗的保護力,才能協助台灣人民抵禦病毒、保護健康。

ALVAC-HIV疫苗三期試驗結果。圖/參考文獻10

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註 1:第一個蛋白質類型疫苗是透過收集、純化 B 型肝炎患者血液內的病毒蛋白質而成,於 1981 年推出。後因成本、安全性等因素,被基因改造酵母菌產出病毒蛋白的製程所取代。

註 2:可惜的是,該報告沒有區分康復者血清(如:區分為重、中、輕症感染者)。若能區分康復者病況,就能進一步判斷疫苗免疫力強度的優劣。以 Novavax 的一期試驗報告為例,該報告細分不同病情的康復者血清,因此判斷 Novavax 疫苗,能誘發比有症狀感染者更強的抗體。

不同劑型的 Novavax 疫苗組合,對接種者抗體強度的影響。圖/參考文獻 6

註 3:引發愛滋病的病毒的名稱是人類免疫缺陷病毒(HIV),因此愛滋病是患者病況惡化後的名稱,而非病毒的稱呼。但在中文的使用者習慣中,似乎會將兩者混用。為符合多數中文讀者的閱讀習慣,本文暫不區分。

參考文獻

  1. Vaccine-associated paralytic polio (VAPP) and vaccine-derived poliovirus (VDPV). WHO
  2. Paul-Henri Lambert (2006) A successful vaccine that missed its target. Nature Medicine. DOI: https://doi.org/10.1038/nm0806-879
  3. Prefusion Coronavirus Spike Proteins and Their Use. US National Institutes of Health/NIH
  4. Tsun-Yung Kuo, Meei-Yun Lin, Robert L. Coffman, John D. Campbell, Paula Traquina, Yi-Jiun Lin, Luke Tzu-Chi Liu, Jinyi Cheng, Yu-Chi Wu, Chung-Chin Wu, Wei-Hsuan Tang, Chung-Guei Huang, Kuo-Chien Tsao & Charles Chen (2020) Development of CpG-adjuvanted stable prefusion SARS-CoV-2 spike antigen as a subunit vaccine against COVID-19. Scientific Reports. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-77077-z
  5. Lianpan Dai & George F. Gao (2021) Viral targets for vaccines against COVID-19. Nature Reviews Immunology. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-020-00480-0
  6. Szu-Min Hsieh, Wang-Da Liu, Yu-Shan Huang, Yi-Jiun Lin, Erh-Fang Hsieh, Wei-Cheng Lian, et al. (2021) Safety and immunogenicity of a Recombinant Stabilized Prefusion SARS-CoV-2 Spike Protein Vaccine (MVCCOV1901) Adjuvanted with CpG 1018 and Aluminum Hydroxide in healthy adults: A Phase 1, dose-escalation study. EClinicalMedicine.DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.100989
  7. Ian R. Tizard (2021) Adjuvants and adjuvanticity. Vaccines for Veterinarians. DOI: 10.1016/B978-0-323-68299-2.00016-2
  8. Shan Su, Lanying Du & Shibo Jiang (2021) Learning from the past: development of safe and effective COVID-19 vaccines. Nature Reviews Microbiology. DOI: https://doi.org/10.1038/s41579-020-00462-y
  9. Andrew W. Lindsley MD, PhD, Justin T. Schwartz MD, PhD, Marc E.Rothenberg MD, PhD (2020) Eosinophil responses during COVID-19 infections and coronavirus vaccination. Journal of Allergy and Clinical Immunology. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.04.021
  10. Glenda E. Gray, M.B., B.Ch., Linda-Gail Bekker, M.B., Ch.B., Ph.D., Fatima Laher, M.B., B.Ch., Mookho Malahleha, M.B., Ch.B., M.P.H., Mary Allen, B.S.N., M.S., Zoe Moodie, Ph.D., Nicole Grunenberg, M.D., Yunda Huang, Ph.D., Doug Grove, M.S., Brittany Prigmore, M.S., Jia J. Kee, M.S., David Benkeser, Ph.D., et al., for the HVTN 702 Study Team (2021) Vaccine Efficacy of ALVAC-HIV and Bivalent Subtype C gp120–MF59 in Adults. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2031499
  11. Fatima Laher, Zoe Moodie, Kristen W Cohen, Nicole Grunenberg, Linda-Gail Bekker, Mary Allen, Nicole Frahm, Nicole L Yates, Lynn Morris, Mookho Malahleha, Kathryn Mngadi, Brodie Daniels, Craig Innes, Kevin Saunders, Shannon Grant, Chenchen Yu, Peter B Gilbert, Sanjay Phogat, Carlos A DiazGranados, Marguerite Koutsoukos, Olivier Van Der Meeren, Carter Bentley, Nonhlanhla N Mkhize, Michael N Pensiero, Vijay L Mehra, James G Kublin, Lawrence Corey, David C Montefiori, Glenda E Gray, M Juliana McElrath, Georgia D Tomaras (2020) Safety and immune responses after a 12-month booster in healthy HIV-uninfected adults in HVTN 100 in South Africa: A randomized double-blind placebo-controlled trial of ALVAC-HIV (vCP2438) and bivalent subtype C gp120/MF59 vaccines. PLoS Medicine. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003038

除了高端疫苗,Novavax 疫苗也屬於蛋白質疫苗的一員,快來看看它們的原理吧!


數感宇宙探索課程,現正募資中!

文章難易度
所有討論 13
miss9_96
169 篇文章 ・ 540 位粉絲
蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9


2

6
3

文字

分享

2
6
3

既是科學家,也是樂團鼓手!──專訪數學物理學家程之寧

研之有物│中央研究院_96
・2022/03/11 ・5978字 ・閱讀時間約 12 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|郭雅欣、簡克志
  • 美術設計|林洵安、蔡宛潔

在學術與搖滾的多重維度上行走

還記得美劇《The Big Bang Theory》嗎?劇中常常出現的物理名詞「弦論」,是描述物理世界基本結構的理論。中央研究院「研之有物」專訪院內數學研究所程之寧研究員,她正是研究弦論的科學家,也是熱愛音樂的搖滾樂團鼓手,這種跨領域身份並不衝突,兩邊都需要創造力與紀律。由於天生斜槓的性格,讓程之寧在數學和物理領域大展身手,透過數學的深入探討,她試圖將弦論更往前推進。最近程之寧更跨足到人工智慧領域,為學界提供理論物理上的貢獻。

中研院數學所程之寧研究員,主要研究 K3 曲面(特殊的四維空間)的弦論,她發現模函數和有限對稱群之間有 23 個新的數學關聯,稱之為「伴影月光猜想」(Umbral Moonshine)。圖/研之有物

萬有理論和難以捉摸的「月光」

世界從那裡來呢?物理世界的本質是什麼呢?回答這樣的大哉問,一直是理論物理學家所追求的目標。從牛頓力學(日常應用)、廣義相對論(探討很重的物質)到量子力學(探討很小的物質),隨著物理學不斷發展,我們似乎一步步接近答案,但至今卻還未走到終點。

舉例來說,如果有個東西很重又很小,就像「黑洞」,或是大爆炸時的宇宙,我們要怎麼用數學描述?於是科學家試圖整合廣義相對論和量子力學,找出所謂的「萬有理論」(Theory of Everything)──能完全解釋物理世界基本結構的核心理論。

程之寧研究的「弦論」就企圖發展成這樣一個萬有理論。弦論一如其名的「玄妙」,它設定宇宙所有的粒子都是由一段段「能量弦線」所組成,每一種基本粒子的振動模式不同,產生不同的粒子特性。

「人類一直以來的夢想之一就是,如果能用一句話解釋所有事情,那該有多麼美好。」中研院數學所研究員程之寧說道。

程之寧的研究牽涉到數學上的「月光猜想」(Moonshine)與弦論中 K3 曲面的連結。月光猜想是存在於模函數係數與特殊群之間的數學關聯,程之寧與其研究夥伴共發現了 23 個新的關連,並稱之為「伴影月光猜想」(Umbral Moonshine)。

基於弦論的假設,我們的世界是十維的,除了人們在日常生活中可以感知到的 3+1 維(空間+時間),還有六維是因為尺寸太小而無法用肉眼觀察的,這些看不到的維度影響著物理世界,最終也產生了我們這個物理世界所需的各種條件與特性。

綜觀程之寧的研究,橫跨了物理與數學兩個領域,她笑稱自己「天生斜槓」。在學術上,程之寧原先喜歡文學,之後卻走上數理研究的道路;在音樂上,程之寧喜愛搖滾樂,至今仍在自己的樂團裡擔任鼓手。

她如何看待自己一路走來的各種轉折?游徜在數學與物理之間,她又對這兩個領域的連結有怎樣的體會?在與「研之有物」的訪談中,程之寧侃侃而談她的經歷、想法,以及對學術研究的熱忱所在。

在弦論的設定中,宇宙所有的粒子都是由一段段「能量弦線」所組成,每一種基本粒子的振動模式不同,產生不同的粒子特性。圖/iStock
  • 請問您是如何對數學及物理產生興趣?從何時開始?

一開始考大學時,其實我想去念中文系(笑)。不過,因為我高中是選理組,而且只念了一兩年,對文科考試比較沒把握,加上對工程科系沒興趣,最後就選擇臺大物理系就讀。

後來發生兩個轉折,第一個是我很認真的去修了大學中文系的課,結果發現真的沒有想像中容易。第二個就是我發現物理系的課還蠻有趣的,像量子力學和相對論,讓我覺得還想再多學一點、多知道一點。

我開始覺得如果念完臺大物理系就停下來,好像有一種小說沒讀完的感覺,所以就想繼續讀碩士班。那時還沒有覺得自己會走上學術研究的路,單純抱著想把故事看完的想法。

  • 後來是如何接觸到弦論?弦論是如何引起您的興趣?

後來我去荷蘭念碩士,指導教授是諾貝爾物理獎得主 Gerard ’t Hooft。他其實蠻不認同弦論,但他對於如何處理量子力學與相對論很有興趣。

當時 ’t Hooft 教授在建議我碩士題目時就說:「你也知道我不太認為弦論是一條正確的道路,不過聽說弦論最近真的在量子重力這一塊有一些成果。不如妳去讀一讀,看看是不是真的有一些東西在那裡,也可以比較一下其他量子重力理論。」

在我很認真的比較各個量子重力理論之後,就變成弦論派了(笑)。’t Hooft 教授對此也保持開放態度,他有幾個不錯的博士生後來也變成弦論學家,之後我在 Erik Verlinde 的指導下念博士時,就完全以弦論為研究主題了。

  • 研究理論物理會影響您對現實世界的理解嗎?

蠻多人會問我說,妳學了量子力學,是不是就會比較了解這個世界不是非黑即白?或問我量子力學跟宗教是不是有關?可是我覺得我分得很開,我不會去做這樣的連結,我還是活在現實裡,走路時大部分都在專注於自己不要跌倒之類的。

如果真的要講,我蠻感激我們的存在,因為我所學的東西讓我知道這是沒有必然性的。我們能這樣以一種人形的很奇怪的生物的形式存在,然後在這樣一個環境過一輩子,是機率很低的事情,而且我還蠻開心我是當人,而不是奇怪的阿米巴蟲或外星生物!有些人會從這裡連結到宗教或轉世,但我不會,我就停在這裡。

  • 來談談您的研究,伴影月光猜想與 K3 曲面弦論之間是什麼關係?

弦論中有很多的可能性,我們可以挑選特定的四維,然後假設這四維空間是個 K3 曲面。例如說,我們可以把兩個甜甜圈乘起來,在上面做特殊的奇異點,來製造出一個 K3 曲面。這個曲面有一些很有趣的對稱性。從弦論的角度來講,我們可以透過這個過程,找出一個解釋為何有伴影月光猜想的框架。

「把維度乘起來」這個概念很難想像,但這在數學上是成立的。我舉例一個我們能想像的「乘起來」:如果有一個空間是一條線,另一個空間是一個圓,乘起來就變成一個圓柱形,從一個方向剖面可以切出圓,另一個方向則切出線。而在數學上,不管幾維,能不能在紙上畫的出來,都可以這樣操作。

程之寧向「研之有物」採訪團隊解釋「把維度乘起來」的概念。圖/研之有物
  • 如何透過計算,發現捉摸不定的「月光」?

有時候這看似湊巧,一個數學上的函數正好就是弦論某個問題的答案。但其實並不是真的那麼巧,弦論看起來很有彈性,好像什麼都可以解釋,但它其實有非常多結構及限制。

當我在計算一個弦論理論時,它的內部結構可能原本就具有某些特定的性質,然後我再去觀察數學中,有這樣性質的函數可能就只有一兩個,只要再初步算一下,就能知道哪一個是答案。弦論學家日常的計算常常是這樣的,所以這是巧合嗎?是也不是。

  • 您曾經發現 23 個新的伴影月光猜想,您對這類題目特別有興趣嗎?

我覺得數學有兩種,有些數學家喜歡系統性的事情,就像蓋房子一樣,在數學裡建造一個很美麗、非常有系統性的結構,可以把很多事情都放入這個結構來理解。

另一種比較少數的,就是喜歡獵奇,去收集分類奇奇怪怪的特殊東西,例如有這些性質的函數在哪裡?可能你算出來就是 5 個,你也不知道為什麼。月光猜想很明顯就屬於這一類。

兩種的樂趣感覺是不一樣的,我覺得應該都很棒,但我可能是屬於偏好獵奇的這種。

  • 您的研究連結了物理上的弦論與數學上的月光猜想,您怎麼看待這兩個知識體系的互動?

弦論是一個需要很多數學理論配合的物理理論,它是一個有點繁複的框架,我們什麼都要會一些,才能看懂這個理論。當你把許多不一樣的學門的知識加起來,有時候就會在某一個學門──例如幾何──有意想不到的收穫。

弦論在數學上也扮演探索與找尋新方向的角色,讓數學家有新的發現。雖然最後數學定理的證明還是得仰賴傳統數學方法,但在這二三十年間,我們一直從弦論身上找尋數學研究的新方向或有趣的猜想,看到了弦論與數學之間的互動。

數學家有兩種,一種人喜歡建立美麗又有系統性的結構,另一種人喜歡尋找和收集奇怪特殊的數學物件(比如函數),程之寧表示自己屬於後者。圖/研之有物
  • 剛才一開始提到,您高中只念了一兩年,是因為對學校沒有興趣嗎?

其實我一直都覺得上學很無聊。我小時候臺灣教育和現在很不一樣,一班 50 幾個人,老師必須盡量軍事化管理,大家最好都一模一樣,比較好管理。我和學校一直處於互相磨合的狀況,我自認已經努力配合學校,但學校一直覺得我在反抗,這可能是一個認知上的差別。

舉例來說,我小學的時候不想睡午覺,可是老師說大家都一定要睡午覺,不睡午覺的人要罰抄課文,所以我早上到學校時就會把已經抄好的課文交給老師。我覺得我這樣做是在配合老師的規定,可是以老師的立場會覺得我在反抗,學校教育中我遇到了很多類似的情況。

還有就是不喜歡高中的升學氛圍,同學和老師好像都只有一個活著的目標,就是「考大學」。我當時無法習慣升學氛圍,感覺好像活在平行宇宙一樣。

  • 高中休學後,您去唱片行工作,可否談談當時的想法?

我國中開始聽音樂,這是我除了看書之外的重要興趣,我也很快就喜歡上了搖滾樂。高中休學的時候,我唯一的謀生技能可能就是我對音樂的各類知識吧!所以我就去了唱片行,這是唯一一個我會做又有興趣的工作,還好那時候還有很多唱片行(笑)。

  • 對音樂的熱忱,讓您與朋友共組了樂團,並擔任鼓手。您是否比較過樂團生活和學術研究之間的異同之處?

有些人覺得我這樣很跳 tone,但我自己覺得還好。音樂和學術都是我發自內心覺得好玩的東西,兩者也有相同之處,例如它們都需要創造性,也都有需要了解的框架。數學需要嚴謹的證明,音樂演奏也需要遵循結構,例如不能掉拍。

音樂領域還有一點和數學類似──玩樂團的圈子也是以男性為主。我們樂團則是只有一個男生,其他都是女生,可能我真的天生對框架有點遲鈍,玩團之後才發現:「怎麼大家都是男生?」

程之寧表示,學術界仍有許多性別不平等問題未受重視。圖/研之有物
  • 也就是說,目前數學學術圈仍是男性主導,在研究路上,您有因為性別而感受到一些衝擊或眼光嗎?您怎麼面對?

有。那感覺很明顯,日復一日地要去面對,尤其是年紀還比較輕、還必須每一天去證明自己的能力的時候,特別有感。

我遇到時的反應就是,在心裡暗罵一句髒話,然後繼續做我要做的事。我不會想改變別人的想法,感覺那是浪費時間,就算環境給我的阻礙是這樣,我還是繼續去做該做的事。

可是有些事情沒那麼簡單,現在我也當過老師,有時候會看到年輕女生在學術界因為性別而被欺負,或遭到不公平待遇、甚至騷擾。

對此我感到心痛,覺得為何我們學術領域還是這樣的狀況?甚至為什麼性騷擾至今還是一個議題?可以確定的是,學術界許多性別不平等問題未受到重視。

  • 您現在已經有傑出的研究成果,還會因為性別而遭受質疑嗎?

我現在比較會遇到一個狀況反而是來自學生的質疑。我在荷蘭阿姆斯特丹大學教書時,有時候學生會因為我是女教授,而且我的外表在許多歐洲人眼中看起來就像小妹妹,所以比較容易去挑我的毛病。

在課堂上,下面坐的可能都是男學生,只有一兩個女學生,那個氣氛就會變得很奇怪。例如說偶爾會聽到學生評論我的身材或樣貌。

我有和其他一些在歐洲或美國的女性教授聊過這樣的問題,似乎不少人都有類似的不太愉快的經驗。感覺不是很好。

  • 看到您最近的研究和人工智慧(AI)有關,為何會想往這個方向發展?

我有兩個動機。一個就是我真的想深入了解人工智慧。我也可以像普羅大眾,看看 AI 下圍棋,讚嘆「哇!好厲害!」這樣就好,可是我覺得我一定可以真的去理解它,這可能就是數學家的自大吧!

另一方面,我知道對科學研究來說,未來 AI 將會是一個非常重要的工具。這是「在職訓練」的概念,我可能會用到這個新工具,或以後我可能會需要教這樣的課,因為學生是下一代的科學家。因為這些原因,我覺得我需要去訓練自己使用新的工具。在我的領域裡,也有一些有趣的、還沒被解答的科學問題,是 AI 有可能幫得上忙的,我看到了一些潛力。

  • 弦論和 AI 感覺差距很大,AI 也可以應用到弦論的研究嗎?

乍看之下,弦論的確比較抽象,也不像其他許多實驗會產生大量數據。但其實弦論有大量的可能性,我認為使用 AI 來在這些巨量的可能性當中搜尋特別有趣的理論,是一個有潛力能夠加深我們對弦論理解的新的研究方法。

而且 AI 的應用絕不僅限於巨量資料。如果是面對一些比較新的挑戰,在沒有現成的演算法可以用的情形之下,可以自己做出需要的功能嗎?這過程我覺得也非常很有趣,而且應該是會有成果的一條路。這種不是那麼顯而易見的事情,我覺得很有挑戰性,也蠻好玩的。

除了用 AI 來幫助物理跟數學的研究之外,我也試著物理研究當做靈感來源,找出新的 AI 的可能性,我覺得這也是一個很有趣的研究方向。我現在有和 AI 的學者合作,嘗試做出一些創新的演算法,真的還蠻有趣的。

  • AI 對您而言是全新的領域,您如何面對跨領域遇到的門檻?

一開始會覺得真的要去碰這個新的領域嗎?其實現在也還是偶爾會有這樣的懷疑。我在弦論領域可能已經是專家,但去了一個新的領域,我學得不會比二十歲的人快,要怎麼去跟人家競爭?是不是在浪費時間?

但也會想,與其想這麼多,不如先做再說。到目前為止我做了兩年多,感覺還蠻好的,我有學到東西,也有做出小小的貢獻。

其實我還蠻感激有這樣的學習機會。對我來說當科學家最大的好處就是,去搞懂一個新的東西就是工作的一部分。當科學家雖然蠻辛苦,但就結果論來說,我還蠻開心能當一位科學家!

延伸閱讀

  1. Moonshine Master Toys With String Theory | Quanta Magazine
  2. Mathematicians Chase Moonshine’s Shadow | Quanta Magazine
  3. 林正洪教授演講 一 怪物與月光(Monster and Moonshine),《數學傳播》

數感宇宙探索課程,現正募資中!

文章難易度
所有討論 2
研之有物│中央研究院_96
8 篇文章 ・ 16 位粉絲
研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook