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台灣的希望?蛋白質類型疫苗——高端疫苗簡介

miss9_96
・2021/04/23 ・5862字 ・閱讀時間約 12 分鐘 ・SR值 630 ・十年級

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編按:2021/7/19 高端疫苗於今日通過衛生福利部食品藥物管理署核准通過通過緊急使用授權(EUA),相關數據如下:

1.高端疫苗組與AZ疫苗組之原型株活病毒中和抗體幾何平均效價比值(geometric mean titer ratio, GMTR)的95%信賴區間下限為3.4倍,遠大於標準要求0.67倍。

2.高端疫苗組的血清反應比率(sero-response rate)的95%信賴區間下限為95.5%,遠大於標準要求50%。

編按:2021/6/10 高端疫苗開設二期解盲記者會,提供相關臨床數據。為讓讀者能有更全面的資訊,在此將內容補充至文章當中。

安全性:
1) 安全與耐受性良好
2) 不良反應,安慰劑組:疫苗組
▪發燒 0.4% : 0.7%
▪疲勞 29.7% : 36%
▪肌肉痛 16.6% : 27.6%
▪頭痛 20% : 22.2%
▪腹瀉 12.6% : 15.1%
▪注射處疼痛 23.3% : 71.2%
▪注射處紅斑 0% : 4.9%
▪注射處腫 0% : 10.5%
不良反應的情況,顯示和 Novavax 疫苗接近的狀態,相較於 mRNA、腺病毒疫苗相比,發燒比率極低。注射部位疼痛較明顯。

有效性:
3) 不區分年齡,施打疫苗後,產生血清的人,比率約99.8%
4) 中壯年 (20-64歲),施打疫苗後,產生血清的人,比率約99.9%
5) 不區分年齡,施打疫苗後,血清的中和抗體校價 (GMT titer)為662
6) 中壯年 (20-64歲),施打疫苗後,血清的中和抗體校價 (GMT titer)為733
顯示高端疫苗可誘發針對抗原的抗體,而且幾乎每個人都可以產生抗體。但中和抗體校價等,因為不知道實驗條件,暫無法得知其效益。

新聞稿記者會直播在此。

國內的高端疫苗於 3/30 宣布,二期試驗受試者可在 4 月底接種第二劑,最快可在 6 月初向食品藥物管理署申請專案許可。本文介紹高端疫苗的設計原理、優劣,和挑戰。

總統視導「高端疫苗公司」,並參觀實驗室及疫苗產線。圖/總統府

蛋白質類型疫苗的優勢

上世紀 80 年代以前,疫苗的來源就只有活著和死掉的病毒兩種;但以整顆病毒做為疫苗,有其風險和障礙

  • 安全面:
    活病毒類型疫苗而言,雖然內容物是低毒性的改良病毒株,也可能會在人體內突變回高毒性的野生株病毒,並因此得病(如:小兒麻痺沙賓疫苗,約 270 萬劑裡,會出現 1 例因疫苗而導致小兒麻痺[1])。

    死病毒類型疫苗來說,曾發生藥廠不夠嚴謹、政府監管倉促的「卡特事件(Cutter incident)」。藥廠未能完全殺死病毒,導致疫苗裡仍有高毒性的小兒麻痺活病毒;導致4萬名兒童因接種疫苗而染病、近兩百人終身癱瘓、10 人死亡[2]

    面對高致死、致殘性的疾病,以整顆病毒做為抗原,相當冒險
  • 製程面:
    部分病毒難以在實驗室大量生產,如:B 型肝炎病毒、HPV 病毒,故此類疾病無法用傳統疫苗技術開發。

借助上世紀中期、基因工程的高速發展,人類終於在 1986 年開發出首個基因重組的蛋白質類型疫苗(B 型肝炎)[註1]。此類疫苗僅含病毒蛋白,和增強免疫的佐劑(adjuvant)。換言之,人類只需找到能關鍵的病毒蛋白,就能開發出該疾病的疫苗了。

B 肝疫苗。圖/Wikipedia

在新型冠狀病毒疾病(COVID-19)疫情中,採蛋白質疫苗策略的有:台灣高端疫苗、聯亞疫苗、美國 Novavax 疫苗、古巴主權(Soberana)疫苗等。在此疫苗大戰裡,這類疫苗的優勢為:

  • 儲存 / 運輸:
    相較於 mRNA 疫苗必須冷凍保存(約 -20℃),蛋白質類型疫苗僅需冷藏(約 4℃),較為友善
  • 接種經驗:
    相較於 mRNA、腺病毒載體疫苗未曾在歷史上大規模施打的履歷,蛋白質類型疫苗從發明以來,以透過 B 型肝炎疫苗、HPV 疫苗的千萬人接種,證明該類型疫苗有良好的安全和效力。
  • 血栓併血小板低下
    (VITT, vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia)之疫苗副作用:經大規模施打,牛津、嬌生疫苗皆疑似出現極罕見的瀰漫性血栓合併血小板低下副作用,可能是疫苗內未被包裹住帶負電的 DNA 所致,現已多國停止施打。而蛋白質類型疫苗內容沒有病毒載體或帶負電的核酸,較無此罕見副作用疑慮

高端疫苗的 COVID-19 疫苗的優勢

如前所述,蛋白質類型疫苗有兩個關鍵:「抗原」與「佐劑」

1. 抗原

早在 2002 年爆發 SARS 後,科學界認知,新興傳染病將越趨常見,因此逐漸投入各種基礎的病毒研究,如:結構、生活史、廣譜型藥物等,並冀望能幫助未來的人類對抗未知的世紀瘟疫。

以冠狀病毒疫苗而言,最佳的抗原選擇是棘蛋白(spike protein)。它分布在病毒表面,同時也是結合人體細胞的關鍵蛋白。若能訓練白血球認得棘蛋白、產出抗體,將可做為阻止感染、預防重症的最佳策略。

而長年的研究,科學家發現冠狀病毒們(如:SARS-CoV,MERS-CoV 和 HKU1-CoV),棘蛋白和細胞表面受器結合後,會改變蛋白質結構;後續細胞和病毒、兩者的膜會融合、注入病毒 RNA。再經實驗發現,相較於膜融合後的棘蛋白結構,融合前的蛋白質結構(prefusion conformation),能誘發更高的抗體[3],因此融合前的棘蛋白,是最佳的疫苗抗原的選擇

但有個問題是,單獨存在的棘蛋白,結構並不穩定,極易自然形變、分解。因此美國國家過敏和傳染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID)透過修飾、調整胺基酸,使棘蛋白能保持穩定的融合前結構[3],以期達到誘發抗原的最大化。針對 COVID-19,高端疫苗的抗原選用穩定態的融合前棘蛋白,採用美國 NIAID 策略,將棘蛋白胺基酸-K986 和 V987 改成脯氨酸(P / Proline)、維持融合前結構,也針對易被分解的位置、改造了胺基酸( 682-RRAR-685改成 682-GSAS-685),賦予棘蛋白抵抗分解的特性[4]。讓高端疫苗內含的棘蛋白,維持誘發高度抗體的融合前結構。採取類似優化策略的還有美國 Novavax 等

輝瑞-BNT、莫德納、Novavax和高端之抗原胺基酸序列。圖/作者厲害的大學同學
COVID-19 疫苗的抗原策略。表/參考文獻 5

2. 佐劑

蛋白質類型疫苗,由於缺乏「感染人體細胞」的步驟,能誘發的免疫反應通常較弱,因此會加佐劑強化疫苗。佐劑依原理分為三類:讓局部組織發炎(damage-associated molecular patterns-type adjuvants)、模仿病原體入侵訊號 (pathogen-associated molecular patterns-type adjuvants),和讓白血球更有效捕獲疫苗(particulate adjuvants)等類型[7]

佐劑能強化人體對疫苗的反應,進而降低疫苗裡抗原蛋白的用量、減輕製程壓力、加速疫苗生產。而部分族群(如:嬰幼兒、老年)的免疫系統尚未成熟,或老化,故對疫苗的反應較弱。透過添加佐劑,能安全地提高疫苗對她們免疫系統的反應。

高端疫苗同時混合兩種佐劑-CpG 的 DNA 序列和鋁鹽[6]。鋁鹽等能引起局部發炎,吸引樹突、巨噬細胞聚集,進而活化後天免疫系統、產生抗體和記憶型免疫細胞。現已商用的 HPV 疫苗(保蓓 / Cervarix,葛蘭素史克)、B 型肝炎疫苗(安在時 / Engerix-B,葛蘭素史克)都使用鋁鹽佐劑。而 CpG 的 DNA 序列可做為佐劑的原理,是而動物細胞遇到 DNA 時,可透過細微的差異,判定該 DNA 是否為細菌入侵者。由於高端疫苗中的 CpG 的 DNA 序列,缺乏甲基化(methylation)修飾,能模仿原核生物的 DNA 特徵,活化免疫細胞的第九型類鐸受體(Toll-like receptors / TLRs),導致發炎反應、讓細胞拉起假警報。目前已在商用的 B 型肝炎疫苗(Heplisav-B)裡,即採用 CpG 的 DNA 做為佐劑。

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高端疫苗的動物實驗、一期人體試驗

疫苗的臨床試驗,在動物實驗成功後,會進行三階段的臨床試驗:

  1. 安全性、劑量與濃度。通常數十人。找健康人。
  2. 免疫反應(通常指血清的抗體濃度)。通常數百至千人。找健康人。
  3. 有效性(指「避免被感染」或「防止感染後惡化成重症」)、安全性(常見和少見的不良反應)。通常數千至數萬人。找健康人,在有疫情肆虐的區域,讓疫苗接受真實世界的考驗

高端疫苗已擁有動物試驗和一期臨床試驗結果;二期已在 2021 年 3 月展開。

良好的佐劑,在開發呼吸道疾病疫苗時,可提高誘發 TH1 免疫反應、降低 TH2 免疫反應。TH2 免疫反應會增加 IL-5 等發炎物質、活化嗜酸性白血球(eosinophil)。若疫苗誘發的免疫反應偏向 TH2 免疫反應,當野生病毒侵入人體,過度的 TH2 免疫反應反而會讓肺部出現嚴重的發炎反應、大量的白血球浸潤於肺臟,導致急性的肺損傷[8, 9]

接種疫苗後,再遭遇病毒後,反而可能會導致的疾病。圖/參考文獻 8

從高端疫苗的動物實驗發現,用不同佐劑組合刺激後,小鼠所誘發的血清抗體強度,CpG+ 鋁鹽組合的抗體濃度最高。

不同佐劑組合下,高端疫苗誘發的抗體中和強度。圖/參考文獻 4

而更重要的是,若僅用鋁鹽做為佐劑,疫苗誘發較多、較危險的 TH2 免疫反應,而高端疫苗加入 CpG 為佐劑,有效地將疫苗誘發的免疫力轉向 TH1 路徑、減少疫苗潛在的風險。動物實驗證實,選擇 CpG+ 鋁鹽為佐劑,能誘發更強、更安全的免疫反應

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不同佐劑組合下,高端疫苗誘發的免疫反應類型。IL-5, IL-6 可視為 TH2 免疫反應。圖/參考文獻4

高端疫苗的臨床一期試驗裡,自願者分為三組(各 15 人),注射了5μg、15μg 和25μg 三種劑量。可發現,抗體強度隨劑量增強,且多數接種者產生可以中和病毒的抗體,且抗體強度和康復者接近、或更強[6][註2]

不同劑量的高端疫苗,所產生的抗體強度。圖/參考文獻6

高端疫苗的挑戰

高端疫苗已在今年 3 月展開二期試驗,但可能在未完成三期試驗的情況下,就和食藥署申請專案許可,此規畫令人擔憂。目前歐美核准之疫苗,如:輝瑞、Moderna、嬌生、牛津疫苗等,皆皆在疫區進行三期試驗,並在執行中看到一定效力、安全性數據,和真實的病毒對抗、展現保護力後,才向國家提交使用許可。倘若高端疫苗僅以二期試驗的抗體數據,延伸解讀為疫苗在真實世界的保護力,是冒險的做法。

二期試驗數據 ≠ 三期試驗數據 ≠ 疫苗真實保護力,最近的例子是 HIV(愛滋病疫苗)[註3]。今年3月的《新英格蘭醫學期刊/The New England Journal of Medicine》刊出,葛蘭素史克贊助的 ALVAC-HIV 疫苗三期臨床試驗失敗[10]。儘管該疫苗在二期試驗裡表現優秀、多數受試者產生愛滋病毒蛋白的抗體[11]。但在真實世界的考驗下,發現疫苗幾乎沒有保護力;兩年的追蹤下,疫苗組 138 人感染愛滋病毒、安慰劑組 133 人感染(疫苗:安慰劑人數約 1:1),達到提前終止的無效標準 [10]

因此可以了解,二期試驗數據 ≠ 疫苗在真實世界的保護力。儘管國產疫苗進度落後於歐美大廠,仍希望高端、聯亞等企業能完成三期試驗、在科學上證實國產疫苗的保護力,才能協助台灣人民抵禦病毒、保護健康。

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ALVAC-HIV疫苗三期試驗結果。圖/參考文獻10

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註 1:第一個蛋白質類型疫苗是透過收集、純化 B 型肝炎患者血液內的病毒蛋白質而成,於 1981 年推出。後因成本、安全性等因素,被基因改造酵母菌產出病毒蛋白的製程所取代。

註 2:可惜的是,該報告沒有區分康復者血清(如:區分為重、中、輕症感染者)。若能區分康復者病況,就能進一步判斷疫苗免疫力強度的優劣。以 Novavax 的一期試驗報告為例,該報告細分不同病情的康復者血清,因此判斷 Novavax 疫苗,能誘發比有症狀感染者更強的抗體。

不同劑型的 Novavax 疫苗組合,對接種者抗體強度的影響。圖/參考文獻 6

註 3:引發愛滋病的病毒的名稱是人類免疫缺陷病毒(HIV),因此愛滋病是患者病況惡化後的名稱,而非病毒的稱呼。但在中文的使用者習慣中,似乎會將兩者混用。為符合多數中文讀者的閱讀習慣,本文暫不區分。

參考文獻

  1. Vaccine-associated paralytic polio (VAPP) and vaccine-derived poliovirus (VDPV). WHO
  2. Paul-Henri Lambert (2006) A successful vaccine that missed its target. Nature Medicine. DOI: https://doi.org/10.1038/nm0806-879
  3. Prefusion Coronavirus Spike Proteins and Their Use. US National Institutes of Health/NIH
  4. Tsun-Yung Kuo, Meei-Yun Lin, Robert L. Coffman, John D. Campbell, Paula Traquina, Yi-Jiun Lin, Luke Tzu-Chi Liu, Jinyi Cheng, Yu-Chi Wu, Chung-Chin Wu, Wei-Hsuan Tang, Chung-Guei Huang, Kuo-Chien Tsao & Charles Chen (2020) Development of CpG-adjuvanted stable prefusion SARS-CoV-2 spike antigen as a subunit vaccine against COVID-19. Scientific Reports. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-77077-z
  5. Lianpan Dai & George F. Gao (2021) Viral targets for vaccines against COVID-19. Nature Reviews Immunology. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-020-00480-0
  6. Szu-Min Hsieh, Wang-Da Liu, Yu-Shan Huang, Yi-Jiun Lin, Erh-Fang Hsieh, Wei-Cheng Lian, et al. (2021) Safety and immunogenicity of a Recombinant Stabilized Prefusion SARS-CoV-2 Spike Protein Vaccine (MVCCOV1901) Adjuvanted with CpG 1018 and Aluminum Hydroxide in healthy adults: A Phase 1, dose-escalation study. EClinicalMedicine.DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.100989
  7. Ian R. Tizard (2021) Adjuvants and adjuvanticity. Vaccines for Veterinarians. DOI: 10.1016/B978-0-323-68299-2.00016-2
  8. Shan Su, Lanying Du & Shibo Jiang (2021) Learning from the past: development of safe and effective COVID-19 vaccines. Nature Reviews Microbiology. DOI: https://doi.org/10.1038/s41579-020-00462-y
  9. Andrew W. Lindsley MD, PhD, Justin T. Schwartz MD, PhD, Marc E.Rothenberg MD, PhD (2020) Eosinophil responses during COVID-19 infections and coronavirus vaccination. Journal of Allergy and Clinical Immunology. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.04.021
  10. Glenda E. Gray, M.B., B.Ch., Linda-Gail Bekker, M.B., Ch.B., Ph.D., Fatima Laher, M.B., B.Ch., Mookho Malahleha, M.B., Ch.B., M.P.H., Mary Allen, B.S.N., M.S., Zoe Moodie, Ph.D., Nicole Grunenberg, M.D., Yunda Huang, Ph.D., Doug Grove, M.S., Brittany Prigmore, M.S., Jia J. Kee, M.S., David Benkeser, Ph.D., et al., for the HVTN 702 Study Team (2021) Vaccine Efficacy of ALVAC-HIV and Bivalent Subtype C gp120–MF59 in Adults. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2031499
  11. Fatima Laher, Zoe Moodie, Kristen W Cohen, Nicole Grunenberg, Linda-Gail Bekker, Mary Allen, Nicole Frahm, Nicole L Yates, Lynn Morris, Mookho Malahleha, Kathryn Mngadi, Brodie Daniels, Craig Innes, Kevin Saunders, Shannon Grant, Chenchen Yu, Peter B Gilbert, Sanjay Phogat, Carlos A DiazGranados, Marguerite Koutsoukos, Olivier Van Der Meeren, Carter Bentley, Nonhlanhla N Mkhize, Michael N Pensiero, Vijay L Mehra, James G Kublin, Lawrence Corey, David C Montefiori, Glenda E Gray, M Juliana McElrath, Georgia D Tomaras (2020) Safety and immune responses after a 12-month booster in healthy HIV-uninfected adults in HVTN 100 in South Africa: A randomized double-blind placebo-controlled trial of ALVAC-HIV (vCP2438) and bivalent subtype C gp120/MF59 vaccines. PLoS Medicine. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003038

除了高端疫苗,Novavax 疫苗也屬於蛋白質疫苗的一員,快來看看它們的原理吧!

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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

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Intel® Core™ Ultra AI 處理器:下一代晶片的革命性進展
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/05/21 ・2364字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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本文由 Intel 委託,泛科學企劃執行。 

在當今快節奏的數位時代,對於處理器性能的需求已經不再僅僅停留在日常應用上。從遊戲到學術,從設計到內容創作,各行各業都需要更快速、更高效的運算能力,而人工智慧(AI)的蓬勃發展更是推動了這一需求的急劇增長。在這樣的背景下,Intel 推出了一款極具潛力的處理器—— Intel® Core™ Ultra,該處理器不僅滿足了對於高性能的追求,更為使用者提供了運行 AI 模型的全新體驗。

先進製程:效能飛躍提升

現在的晶片已不是單純的 CPU 或是 GPU,而是混合在一起。為了延續摩爾定律,也就是讓相同面積的晶片每過 18 個月,效能就提升一倍的目標,整個半導體產業正朝兩個不同方向努力。

其中之一是追求更先進的技術,發展出更小奈米的製程節點,做出體積更小的電晶體。常見的方法包含:引進極紫外光 ( EUV ) 曝光機,來刻出更小的電晶體。又或是從材料結構下手,發展不同構造的電晶體,例如鰭式場效電晶體 ( FinFET )、環繞式閘極 ( GAAFET ) 電晶體及互補式場效電晶體 ( CFET ),讓電晶體可以更小、更快。這種持續挑戰物理極限的方式稱為深度摩爾定律——More Moore。

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另一種則是將含有數億個電晶體的密集晶片重新排列。就像人口密集的都會區都逐漸轉向「垂直城市」的發展模式。對晶片來說,雖然每個電晶體的大小還是一樣大,但是重新排列以後,不僅單位面積上可以堆疊更多的半導體電路,還能縮短這些區塊間資訊傳遞的時間,提升晶片的效能。這種透過晶片設計提高效能的方法,則稱為超越摩爾定律——More than Moore。

而 Intel® Core™ Ultra 處理器便是具備兩者優點的結晶。

圖/PanSci

Tile 架構:釋放多核心潛能

在超越摩爾定律方面,Intel® Core™ Ultra 處理器以其獨特的 Tile 架構而聞名,將 CPU、GPU、以及 AI 加速器(NPU)等不同單元分開,使得這些單元可以根據需求靈活啟用、停用,從而提高了能源效率。這一設計使得處理器可以更好地應對多任務處理,從日常應用到專業任務,都能夠以更高效的方式運行。

CPU Tile 採用了 Intel 最新的 4 奈米製程和 EUV 曝光技術,將鰭式電晶體 FinFET 中的像是魚鰭般阻擋漏電流的鰭片構造減少至三片,降低延遲與功耗,使效能提升了 20%,讓使用者可以更加流暢地執行各種應用程序,提高工作效率。

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鰭式電晶體 FinFET。圖/Intel

Foveros 3D 封裝技術:高效數據傳輸

2017 年,Intel 開發出了新的封裝技術 EMIB 嵌入式多晶片互聯橋,這種封裝技術在各個 Tile 的裸晶之間,搭建了一座「矽橋 ( Silicon Bridge ) 」,達成晶片的橫向連接。

圖/Intel

而 Foveros 3D 封裝技術是基於 EMIB 更進一步改良的封裝技術,它能將處理器、記憶體、IO 單元上下堆疊,垂直方向利用導線串聯,橫向則使用 EMIB 連接,提供高頻寬低延遲的數據傳輸。這種創新的封裝技術不僅使得處理器的整體尺寸更小,更提高了散熱效能,使得處理器可以長期高效運行。

運行 AI 模型的專用筆電——MSI Stealth 16 AI Studio

除了傳統的 CPU 和 GPU 之外,Intel® Core™ Ultra 處理器還整合了多種專用單元,專門用於在本機端高效運行 AI 模型。這使得使用者可以在不連接雲端的情況下,依然可以快速準確地運行各種複雜的 AI 算法,保護了數據隱私,同時節省了連接雲端算力的成本。

MSI 最新推出的筆電 Stealth 16 AI Studio ,搭載了最新的 Intel Core™ Ultra 9 處理器,是一款極具魅力的產品。不僅適合遊戲娛樂,其外觀設計結合了落質感外型與卓越效能,使得使用者在使用時能感受到高品質的工藝。鎂鋁合金質感的沉穩機身設計,僅重 1.99kg,厚度僅有 19.95mm,輕薄便攜,適合需要每天通勤的上班族,與在咖啡廳尋找靈感的創作者。

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除了外觀設計之外, Stealth 16 AI Studio 也擁有出色的散熱性能。搭載了 Cooler Boost 5 強效散熱技術,能夠有效排除廢熱,保持長時間穩定高效能表現。良好的散熱表現不僅能夠確保處理器的效能得到充分發揮,還能幫助使用者在長時間使用下的保持舒適性和穩定性。

Stealth 16 AI Studio 的 Intel Core™ Ultra 處理器,其性能更是一大亮點。除了傳統的 CPU 和 GPU 之外,Intel Core™ Ultra 處理器還整合了多種專用單元,專門針對在本機端高效運行 AI 模型的需求。內建專為加速AI應用而設計的 NPU,更提供強大的效能表現,有助於提升效率並保持長時間的續航力。讓使用者可以在不連接雲端的情況下,依然可以快速準確地運行各種複雜的 AI 算法,保護了數據隱私,同時也節省了連接雲端算力的成本。

軟體方面,Intel 與眾多軟體開發商合作,針對 Intel 架構做了特別最佳化。與 Adobe 等軟體的合作使得使用者在處理影像、圖像等多媒體內容時,能夠以更高效的方式運行 AI 算法,大幅提高創作效率。獨家微星AI 智慧引擎能針對使用情境並自動調整硬體設定,以實現最佳效能表現。再加上獨家 AI Artist,更進一步提升使用者體驗,直接輕鬆生成豐富圖像,實現了更便捷的內容創作。

此外 Intel 也與眾多軟體開發商合作,針對 Intel 架構做了特別最佳化,讓 Intel® Core™ Ultra處理器將AI加速能力充分發揮。例如,與 Adobe 等軟體使得使用者可以在處理影像、圖像等多媒體內容時,能夠以更高效的方式運行 AI 算法,大幅提高創作效率。為各行專業人士提供了更加多元、便捷的工具,成為工作中的一大助力。

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腸病毒不可輕忽!孩童是重症高危險群,該如何保護家中孩童?疫苗真的有用嗎?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2023/09/13 ・4305字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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本文由 李慶雲兒童感染暨疫苗發展醫學文教基金會 委託,泛科學企劃執行。

2023 年,截至 7 月 8 日,感染腸病毒併發重症病例已經累計 6 例,而且都是 5 歲以下幼童。這個天氣開始變熱,也就是腸病毒肆虐的好發季節。而且依據衛福部建議,幼兒園、托嬰中心「若班級在一週內有2名以上幼童,經醫師診斷為腸病毒感染時,班上應停課7天」,對於家長、小孩和親友都是煎熬。

今天我們就來談談什麼是「腸病毒」? 以及 7 月上路的「腸病毒疫苗」是否有效?而目前的研究現況是什麼?

腸病毒到底是什麼?

我們經常聽到的「腸病毒」,其實並非特定指向某一種病毒,而是指一群能感染人類和動物腸道的病毒總稱。

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這些病毒被國際病毒分類學會議的病毒學家們歸類在小 RNA 病毒科(Picornaviridae)「腸病毒屬」(Enterovirus)之下。這些病毒在分類上被歸為同一屬,主要因為它們有許多共同的特性,包括在宿主體內的傳播方式、致病方式,以及它們的結構特徵,當中最為人熟知的就是小兒麻痹病毒(poliovirus)克沙奇病毒,以及 68 型、71 型腸病毒

這些病毒通常會透過食物或飲水中的病毒,或者是接觸到被病毒污染的物品,進而感染人體。一旦進入宿主體內,它們就會在腸道裡繁殖,並可能引發各種疾病。

腸病毒感染症狀是什麼?

最常見的就是手足口病疱疹性咽峽炎。手足口病就是在病毒感染後,在手上腳上這些肢體末端,以及口腔容易會發炎產生水泡;而「咽峽」是位在口腔深部,這個地方發炎會在吞嚥時產生疼痛感,容易使人胃口不好,不想吃飯。

疱疹性咽峽炎(俗稱口腔水泡)患者的咽俠。圖/wikipedia

目前台灣流行的腸病毒有哪幾種?

根據衛福部的腸病毒監測週報,實驗室監測顯示,社區腸病毒有克沙奇 A 型、腸病毒 71 型、腸病毒 D68 這幾種。其中腸病毒感染併發重症以腸病毒 71 型(EV71)為主,EV71 型又分成 A、B、C、D、E、F 五種基因型,其中 B 型又分成 B1 到 B5 基因亞型,而 C 型也分成 C1 至 C5 基因亞型。

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透射電子顯微鏡(TEM)下的腸病毒 A71 型病毒顆粒。圖/wikipedia

聽到這邊是不是覺得頭腦發昏了?再補充一句,目前在台灣主要流行的是 B4、B5、C4a、C4b、C5 五種基因亞型(頭腦爆炸)

總之,大多數腸病毒感染患者在發病後 7 到 10 天內可自行痊癒,臨床反應大多為發燒、手足口症以及呼吸道症狀,但特別值得注意的是,雖然被稱為「腸病毒」,但這並不意味著這些病毒只會引起腸道相關的疾病。

不止於腸胃道症狀 孩童是重症高危險群

事實上,這些病毒可以影響到身體的許多部位,尤其在受感染的孩童身上,嚴重時甚至有可能會引發心肌炎、肝炎,或是中樞神經系統被攻擊,而產生腦炎,或是新生兒敗血症等等重症徵狀。

尤其是腸病毒 71 型是台灣歷年來產生重症比例最高的腸病毒,曾經在 1998 年造成 405 例重症和 78 人死亡的疫情,當年預估約有 140 萬的兒童得到手足口症和咽唊炎。

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在腸病毒 71 型重症個案患者中,大多數年齡小於 5 歲,特別是 3 歲以下的孩童,臨床表現可能會出現腦幹炎或肺水腫,甚至會產生不可逆的後遺症,像是類似小兒麻痺的神經症狀,造成肢體無力或萎縮的症狀;或是腦脊髓炎,中樞神經系統受損後出現心肺衰竭的問題,造成神經發育延遲或是智力測試表現較差的症狀。所以無論是致病性或是後遺症,腸病毒 71 型可以說是最令人擔憂的病原

根據《兒科傳染病學會雜誌》2013 年的研究,雖然出生 6 個月內的嬰兒與 6-10 歲兒童,在腸病毒發病率相比較低,但重症風險高出 5 倍以上,死亡風險也高出 25 倍以上,整體而言對於家中有5歲以下孩童的家長,真的不可不慎重看待。

如何保護小孩避免感染腸病毒?

首先,我們來了解腸病毒的傳播特性。

腸病毒對於環境耐受度很高,當病毒離開人體後,通常可以在一些常見的物體表面存活 7 天,而且使用酒精消毒,也不容易使腸病毒失去活性,必須用到清潔劑及漂白水徹底清潔,才能除去附著在物體表面的病毒,讓它失去活性。因此腸病毒容易因為手部沾染接觸口鼻而感染到。

此外,就學齡階段的孩童,在幼兒園或是學校內互相接觸,就很容易傳播病毒;再加上上述提到,大多數腸病毒感染患者在發病後 7 到 10 天內可自行痊癒,且成人感染的症狀很輕微、不容易察覺,家長也就比較容易成為感染源,這也是學齡前小孩感染的其中一個原因。所以維持良好的個人衛生、勤洗手以及用具消毒,是減少孩童感染腸病毒最重要的一環。

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維持良好的個人衛生、勤洗手以及用具消毒,是減少孩童感染腸病毒最重要的一環。圖/envatoelements

不過除此之外,「疫苗」也是一個提供一定優秀保護力的方法。

過去世界上已經有三支疫苗是可以預防腸病毒 71 型的感染,降低腸病毒造成重症的風險,,這三支疫苗分別由中國的中國醫科所、中生集團、北京科興公司基於 C4 基因亞型製作的疫苗,這三支疫苗都完成了三期人體試驗,並且有 89.3% 到 97.4% 的保護力。

台灣呢?我們今年也終於有自行研發製作的國產疫苗了!而且一次就來兩支。介紹國產疫苗之前,我們要先來暸解一下疫苗的療效指標。

疫苗最重要的指標,當然就是「保護力」。在藥物試驗第三期分為兩組,透過雙盲測試分別施打疫苗與安慰劑,並且在腸病毒流行的真實世界中,觀察打疫苗是否有效降低感染疾病機會,藉此計算出疫苗保護力。

而根據藥品查驗中心「腸病毒疫苗臨床研發策略指導原則」,這裡面指出,在疫情緊急的時候,考量到公共衛生以及社會經濟的負擔,可採用我國新藥查驗登記加速核准機制,以「中和抗體效價」作為替代療效指標。也就是俗稱的血清保護力。

這指的是將施打疫苗後的受試者抽血,看他的血清中是否有產生一定的抗體比率。但這個指標並不直接代表疫苗的保護力。

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若是以加速核准上市的腸病毒 71 型疫苗,在疫苗標示上,必須加註「本品係以加速核准機制審查上市,尚待後續臨床試驗確認療效等相關說明」,以免有誤導之虞。

那台灣的腸病毒疫苗好嗎?保護效果如何呢?

要評估好不好,得先搞清楚怎樣的EV71腸病毒疫苗符合台灣目前的需要?

除了要有效降低感染風險,可減少重症甚至死亡的保護力,也要對施打者有良好的安全性,畢竟我們剛剛談到兩個腸病毒的特性,一個是感染的年紀越小重症死亡的風險越高,另一個就是腸病毒有許多的基因亞型,

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我們需要驗證這支疫苗,除了需要驗證在兩個月以上的新生兒的保護力以及安全性之外,再加上由於台灣流行的基因亞型並不固定,因此也需要對不同基因亞型的病毒能起交叉保護效果

那麼台灣這兩支國產疫苗,是否能符合這些需求呢?

台灣第一支完成三期人體試驗的腸病毒疫苗!

台灣的腸病毒 71 型疫苗的開發,是由國家衛生研究院(NHRI)在 2010 年完成一期臨床試驗後,在 2013 年技術轉移給高端疫苗與安特羅兩家公司。兩家公司隨後開始採用不同劑量及佐劑進行開發,並且都在 2017 年完成二期臨床試驗。高端疫苗接著在 2021 年完成完整的三期臨床試驗,並將結果發表在重量級的醫學期刊 Lancet(刺胳針),而安特羅的三期臨床試驗尚在進行中。到了今年(2023) 四月,高端疫苗取得台灣食藥署核准的正式藥證。

先講求不傷身體再講求效果!

首先就安全性來說,高端腸病毒 71 型疫苗,其常見副作用與一般不活化疫苗類似,如:注射處疼痛、腫脹、輕微發燒等等,並且在臨床試驗中,施打疫苗的人與施打安慰劑組的副作用反應無差異,這也表示這支疫苗具有良好的安全性

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而關於疫苗的保護力,高端疫苗的第三期臨床試驗追蹤接近兩年,在施打疫苗的組別中無人感染!經統計模型推估,疫苗保護力有 96.8%,同時,施打安慰劑的組別則有案例感染 B5 及 C4,證實自然環境下疫苗可以有效保護免於不同基因亞型病毒株的感染,而且可以證明,雖然只用 B4 基因亞型病毒製作,但也可對台灣流行的 C4、B5 具有保護力。

高端的腸病毒 71 型疫苗對台灣、東南亞、中國流行之不同病毒亞型(B5、C4)具交叉保護力。圖/高端疫苗

疫苗打完後到底可以持續多久?要打幾劑疫苗才有用?

根據流行病學的統計,台灣每三到四年流行一次腸病毒 71 型,因此在疫苗施打的設計上,腸病毒疫苗和大部分的小兒疫苗一樣:在較小年齡層(也就是兩歲以下的族群)設計了追加劑,也就是在一年之後額外施打一劑,可以有效延長抗體持續時間,幫助寶寶度過六歲以前的高風險期。

此外,高端疫苗也對二期臨床試驗進行長期追蹤,結果發現施打「5年後」的抗體力價並無下降——表示如果一歲的時候打了疫苗,到了六歲抗體仍然可以繼續保護身體不受腸病毒感染。

最後,高端疫苗的三期臨床試驗除了在台灣進行外,更是在東南亞跨國進行,也表示高端的腸病毒 71 型疫苗,可以預防不同地區流行的腸病毒 71 型病毒感染。

在開放國境後,我們常常會攜家帶眷出國遊玩,當然就會接觸不同的亞型病毒,而且不同病毒也會進入台灣,因此施打腸病毒 71 型疫苗能夠更好的保護小孩免於受到腸病毒 71 型的感染。

簡單統整一下,目前國產的兩家疫苗中,安特羅開發的國光疫苗是透過加速許可取得藥證,並持續執行確認性第三期療效臨床試驗。而高端疫苗,則是完成完整三期臨床試驗而取得藥證。

施打腸病毒 71 型疫苗能夠更好的保護小孩免於受到腸病毒 71 型的感染。圖/envatoelements
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出國旅遊留意「腦膜炎雙球菌疾病」,進展快速、致死率高,接種疫苗提升保護力
careonline_96
・2023/08/29 ・2426字 ・閱讀時間約 5 分鐘

如果有出國旅遊的計畫,記得和醫師討論是否需要接種腦膜炎雙球菌疾病疫苗。淡水馬偕紀念醫院醫務部暨社區醫學中心主任詹欣隆醫師指出,世界各國持續都有腦膜炎雙球菌疾病的案例發生,遠離疾病最好要預作準備。

「曾經遇過一位青少年和家人到中國旅遊,幾天後開始發燒、頭痛。原本以為是感冒,但狀況快速惡化,出現噁心、嘔吐、頸部僵硬等症狀,最後確診為腦膜炎雙球菌疾病。腦膜炎雙球菌疾病的進展速度相當快,可能快速進展成敗血症,死亡率可能高達 40%[1],相當危險。」詹欣隆醫師說,「幸好在接受適當抗生素治療後,狀況才穩定下來,算是撿回一條命。」

腦膜炎雙球菌疾病主要是由腦膜炎雙球菌所引起,詹欣隆醫師指出,腦膜炎雙球菌屬於革蘭氏陰性雙球菌,能夠存在人體的鼻腔、咽部。帶菌者可能沒有症狀,但是已具有傳染力,能夠經由飛沫傳染病菌。根據統計,在健康者中約有 5 至 20%[2]可能呈現鼻咽部位帶菌,也因為檢測不易,盛行率可能被嚴重低估。

腦膜炎雙球菌已經超過有二十多種血清型,其中常見的血清群為 A、B、C、W、X、Y,在台灣,80% 都是 B 型感染[3],每年大概會有數名至十數名腦膜炎雙球菌疾病的個案。詹欣隆醫師說,世界各國持續都有腦膜炎雙球菌疾病的案例,造成流行的血清型也不太一樣。民眾如果有出國留學或旅遊需求,建議可在出國前一個月先至旅遊醫學門診諮詢。

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腦膜炎雙球菌疾病的進展速度相當快,死亡率可高達 40%[4],且存活者中有 20% 產生相關後遺症[5][6]。世界各國都會藉由接種腦膜炎雙球菌疫苗來預防。詹欣隆醫師指出,目前流腦疫苗有兩種,有針對 A、C、W、Y 型的疫苗,也有針對 B 型的疫苗,在出國旅遊前,可至旅遊醫學門診,醫師會依照目的地,選擇合適的疫苗。

各年齡層都可能出現腦膜炎雙球菌疾病,較好發的族群包括嬰幼兒、青少年及老年等。詹欣隆醫師也提醒,免疫功能不全、補體缺乏、脾臟切除、使用免疫抑制劑的族群也有較高的罹病風險。

腦膜炎雙球菌疾病初期的症狀包括發燒、頭痛,與一般感冒症狀雷同。詹欣隆醫師說,隨著病情進展,頭痛會越來越劇烈,合併噁心、嘔吐、畏光、頸部僵直、譫妄(精神錯亂)等,身體診察會出現典型克尼格氏徵象(Kernig’s Sign)或布里金斯基徵象(Brudzinski Sign),皮膚上可能出現瘀斑,嚴重會導致休克、多重器官衰竭,致死率很高。

因為腦膜炎雙球菌疾病的進展速度相當快,若延誤就醫,可能導致死亡。存活者高達 20% 可能有神經學後遺症,如智力受損、聽力受損、癲癇等,部分病人也可能因為嚴重栓塞導致後續肢體截肢,對患者與家屬造成極大的衝擊。

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針對腦膜炎雙球菌,主要是使用抗生素治療,詹欣隆醫師表示,適時接種疫苗、及早確定診斷、及早介入治療,才能夠降低死亡率,減少嚴重後遺症的發生。

腦膜炎雙球菌疾病,預防勝於治療

因為無症狀帶菌者可能高達 20%,且具有傳染力,高風險族群務必做好預防措施。詹欣隆醫師說,接種疫苗是相當有效的預防方式,目前我國有 B 型腦膜炎雙球菌四成份疫苗,以及 ACWY 4 價結合型疫苗,醫師可以根據每個人的狀況,協助選擇合適的疫苗。

B 型腦膜炎雙球菌四成份疫苗,最遲需要在出國前一個月完成接種。

ACWY 4 價結合型疫苗需要在旅遊門診接種,由於預防接種證明書於接種 10 天後生效,民眾最遲應在出國前 10 天完成接種;若是考量抗體生成的最佳狀態,建議在出國前 2 到 4 週完成接種。

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ACWY 腦膜炎雙球菌疾病疫苗的保護力大約可維持 5 年,若是暴露於高風險環境,建議每 5 年追加 1 劑[7];B 型目前證據顯示也有超過 7.5 年的持續保護力。

除了接種疫苗之外,戴口罩、勤洗手也有助於預防透過飛沫傳染的疾病,詹欣隆醫師提醒,面對進展快速、死亡率高的腦膜炎雙球菌疾病,預防永遠勝於治療。

貼心小提醒

腦膜炎雙球菌疾病是腦膜炎雙球菌所造成的疾病,能夠經由飛沫傳染。腦膜炎雙球菌會存在人體鼻咽,帶菌者可能沒有症狀,但已具有傳染力。詹欣隆醫師再次叮嚀腦膜炎雙球菌疾病進展快速、死亡率很高,且存活者常有神經學後遺症。

腦膜炎雙球菌疾病在各個年齡層都可能發生,尤其是嬰幼兒、青少年、老年人要特別注意,如果有出國的計畫,一定要留意當地疫情,並事先做好準備,接種合適的疫苗,提升保護力!

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參考資料

  1. Rosenstein NE, et al. N Engl J Med 2001; 344(18): 1378–88
  2. 111年流行性腦脊髓膜炎傳染病防治工作手冊_111年6月版
  3. Harrison OB, et al. Emerg Infect Dis 2013; 19(4): 566–573
  4. Rosenstein NE, et al. N Engl J Med 2001; 344(18): 1378–88
  5. Rosenstein NE, et al. N Engl J Med 2001; 344(18): 1378–88
  6. World Health Organization (WHO). Meningococcal Meningitis Fact Sheet. WHO; February 2018. Available from: www.who.int/mediacentre/factsheets/fs141/en [accessed July 2019]; 3. Viner RM, et al. Lancet Neurol 2012; 11(9): 774–83
  7. 流行性腦脊髓膜炎疫苗,衛生福利部疾病管制署
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