精準醫療對抗「晚期肺腺癌」：標靶藥物可有效延壽並提升生活品質

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「濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，簡稱FL）多好發於 50 至 60 歲中年患者，常常沒有明顯症狀，很多是在做檢查時意外發現；或在頸部、鼠蹊、腋下等處摸到腫大的淋巴結，部分患者可能出現疲勞、咳嗽、發燒、夜間盜汗、體重減輕等症狀，確定診斷時大多已是第二、第三期。」馬偕紀念醫院血液腫瘤科張明志醫師指出，濾泡性淋巴瘤（FL）屬非何杰金氏淋巴瘤（NHL），為淋巴結濾泡生發中心（germinal center）中的淋巴球不受控制地生長，導致增生的細胞大於正常比例而形成，如果濾泡內的淋巴球數量過多，甚至溢出到淋巴結外，就有機會進一步發展成瀰漫性淋巴瘤。

張明志醫師表示，台灣每年大約有 3,500 例非何杰金氏淋巴瘤（NHL）新發病例，其中55% 為彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL），15% 為濾泡性淋巴瘤（FL），其他還有 5% 被套細胞淋巴瘤（MCL）和1 0% 邊緣區淋巴瘤（MZL）等，推算起來，每年台灣約有 300 至 400 例 FL 發生，是第二常見的 B 細胞淋巴瘤^[1]。

濾泡性淋巴瘤 FL 復發難治 傳統無標準治療共識

從全球的統計資料來看，過去對於濾泡性淋巴瘤（FL）後線的治療缺乏共識和標準，從三線以後的治療方式都十分分歧，且越往後線治療推進，整體生存率都會隨之下降^[2]。

而在濾泡性淋巴瘤（FL）患者中，有部分屬於「復發難治型（R/R）」，臨床上會使用 POD24 指標，即開始治療的 24 個月內出現病情進展來界定。張明志醫師補充，如果在 24 個月後復發，雖然仍是復發，但不屬於難治型；若患者對原來的治療反應不佳、或在治療後不到 6 個月內病情再次發作，就會被視為難治型，預後較差。「現在美國國家癌症資訊網（NCCN）國際治療指引已有針對 FL 的三線治療推薦最新治療準則，將有望幫助病患^[3]！」

治療新曙光！新一代 BTKi 聯合抗 CD20 單株抗體組合三線治療 FL

傳統濾泡性淋巴瘤（FL）常以化學治療為主，直到抗 CD20 單株抗體問世後，搭配化學治療、類固醇等治療組合便成為主要的治療方式。如今 BTK 抑制劑標靶藥物也加入治療行列，張明志醫師解釋，BTK 抑制劑標靶藥物可以抑制 BTK 酵素的活性，進而抑制 B 細胞淋巴瘤的增殖並誘導凋亡。新一代標靶 BTK 抑制劑的主要優勢在於它是口服標靶藥物，不屬於化療，相較於化學治療，給藥方式較為病人所接受，作用機轉較精準，較不影響生活品質。

根據一項名為 ROSEWOOD 的全球研究指出，治療濾泡性淋巴瘤（FL）三線使用新一代口服標靶 BTK 抑制劑搭配抗 CD20 單株抗體的總體耐受性良好，表現出了有意義的療效和可控的安全性特徵，迎來了 FL 的治療新突破^[4]。

「新一代口服標靶 BTK 抑制劑結合抗 CD20 單株抗體確實解決了部分過去化學治療難以克服的問題。」張明志醫師說，「傳統化學治療通常是針對快速分裂的細胞，對於濾泡性淋巴瘤（FL）這類惰性的腫瘤效果較差，而且化學治療會對腸胃道、骨髓造成較明顯的副作用。BTK 抑制劑標靶藥物能夠針對 B 細胞發揮作用，促使 B 細胞淋巴瘤凋亡，有助發揮治療成效，维持患者生活品質。」

跟上國際治療指引 若有任何問題應至血腫門診諮詢

目前根據最新國際趨勢，舉例美國食品藥物管理局（FDA）已加速批准新一代口服標靶BTK抑制劑與抗 CD20 單株抗體聯合用於治療經過兩線或以上全身治療後的復發或難治型濾泡性淋巴瘤（R/R FL），肯定其臨床優勢^[5]。

張明志醫師表示，復發難治型濾泡性淋巴瘤（R/R FL）在使用不同的治療藥物時，會面臨不同的副作用，例如腹瀉、心律不整、感染等問題，請患者不過度擔心，醫療團隊都會提供完善的支持與治療，也強調，患者要維持正常作息，不可過度勞累，如果有發燒或其他症狀，請盡快返回血液腫瘤科門診向醫療團隊反應。

參考資料：

• [1] 中華民國110年癌症登記報告
• [2] P. Ghione et al. Haematologica, 2023 Mar 1;108(3):822-832.
• [3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Classic Follicular Lymphoma (2024.v1)
• [4] Zinzani PL, Mayer J, Flowers CR, Bijou F, De Oliveira AC, Song Y, Zhang Q, Merli M, Bouabdallah K, Ganly P, Zhang H, Johnson R, Martín García-Sancho A, Provencio Pulla M, Trněný M, Yuen S, Tilly H, Kingsley E, Tumyan G, Assouline SE, Auer R, Ivanova E, Kim P, Huang S, Delarue R, Trotman J. ROSEWOOD: A Phase II Randomized Study of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Obinutuzumab Monotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2023 Nov 20;41(33):5107-5117. doi: 10.1200/JCO.23.00775. Epub 2023 Jul 28. PMID: 37506346.
• [5] U.S. FDA.Search Orphan Drug Designations and Approvals

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「那是一位大學教授，發現乳癌後便接受手術，不過大約一年半後發現肝臟轉移。」新光醫院乳癌中心主任鄭翠芬醫師表示，「因為患者屬於停經前荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌，所以便開始接受口服 CDK4/6 抑制劑標靶藥物、抗荷爾蒙治療與停經針。」

經過一年的治療後，患者肝臟的腫瘤幾乎完全消失。鄭翠芬醫師說，經過討論後，患者決定接受手術，切除部分肝臟。術後患者持續使用口服 CDK4/6 抑制劑，至今又過了 4 年，病情依然維持穩定，都沒有使用到化學治療。因為是口服藥，沒有明顯肝心毒性副作用，只有些許的白血球低下，可透過調整劑量而控制改善，所以患者的生活沒有受到影響，依然在大學裡教書、作研究。

「這在過去是難以想像的狀況，因為以前的乳癌患者若出現肝臟轉移，都必須接受化學治療，而存活期大概僅有一年。」鄭翠芬醫師說，「CDK4/6 抑制劑不僅大幅提升治療成效，也讓患者能夠維持生活品質。經常有患者出國旅遊，回診時還特地帶小禮物來跟我們分享。」

鄭翠芬醫師說，從今年開始，停經前轉移性荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌患者也納入健保給付，相信能帶給年輕的乳癌患者非常大的幫助！

乳癌是台灣女性最好發的癌症，其中約有四成患者尚未停經。鄭翠芬醫師指出，確診乳癌後，會根據雌激素受體 ER、黃體激素受體 PR、人類表皮生長因子受體 HER2 等生物標記將乳癌分成幾種亞型，包括荷爾蒙受體陽性乳癌、HER2 陽性乳癌、三陰性乳癌等。

停經前乳癌患者以荷爾蒙受體陽性佔多數，而且癌細胞的惡性度較高，術後復發的風險也較高。鄭翠芬醫師說，由於停經前乳癌患者較年輕，在擬定治療計畫時，往往還會有生育、工作、家庭的考量。如果患者只有三十幾歲，可能要討論關於生育能力的保存。

治療停經前乳癌，一般需要讓患者進入停經的狀態，才能達到較好的治療效果。鄭翠芬醫師說，過去的作法是將卵巢切除，現在則可以用停經針，讓患者進入停經的狀態。在完成療程後，較年輕的患者還有機會恢復月經。

針對轉移性荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌，以往只能使用化學治療，而在 CDK4/6 抑制劑標靶藥物問世後，治療成效大幅提升，是相當重要的治療工具。鄭翠芬醫師說，細胞週期素激酶 CDK（cyclin-dependent kinases）是調節細胞分裂週期的重要蛋白質，CDK4/6 抑制劑是一種細胞週期抑制劑，可以阻斷細胞分裂週期，進而抑制癌細胞的分裂複製，並延緩荷爾蒙抗藥性的出現。目前的國際治療指引建議使用 CDK4/6 抑制劑標靶藥物，搭配抗荷爾蒙治療與停經針。

根據臨床試驗，停經前轉移性荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌患者接受 CDK4/6 抑制劑標靶藥物，搭配抗荷爾蒙治療與停經針，能夠發揮顯著治療成效，延長存活時間。鄭翠芬醫師說，疾病無惡化存活期大概可達到 2 年以上，也有患者達到 3、4 年。

CDK4/6 抑制劑標靶藥物採用口服，便利性高，且副作用較化療少，有助維持生活品質。鄭翠芬醫師說，如今健保已將 CDK4/6 抑制劑標靶藥物、抗荷爾蒙治療與停經針納入給付，幫助停經前、停經後之轉移性荷爾蒙受體陽性乳癌患者降低經濟負擔。

停經前或正在停經乳癌婦女患者使用 CDK4/6 抑制劑，須與芳香環轉化酶抑制劑及停經針合併使用，並符合以下條件：

1. 荷爾蒙接受體為：ER 或 PR＞30%。
2. HER-2 檢測為陰性。
3. 經完整疾病評估後未出現器官轉移危急症狀（visceral crisis）且無中樞神經系統轉移。
4. 骨轉移不可為唯一轉移部位。

「目前健保會給付 2 年 CDK4/6 抑制劑，在滿 2 年後，如果治療效果仍然不錯，可以考慮自費使用。」鄭翠芬醫師說，「有不少患者已經使用了 4、5 年 CDK4/6 抑制劑，病情都維持穩定，不用接受化學治療。」

貼心小提醒

乳癌早期沒有症狀，建議定期接受檢查，才能早期發現乳癌。鄭翠芬醫師叮嚀，隨著藥物的進步，乳癌的治療成效也持續提升，不但能夠顯著延長存活期，也可維持生活品質。確診乳癌後，務必和醫師配合，盡快接受治療！

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

確診晚期肺癌時，病友可以跟醫師討論幾個重要事項，包括轉移的部位，並評估是否需要進行一些預防性的處置。治療過程中，第一線治療可能會在某個時間點開始出現抗藥，接下來就會需要做第二次組織採樣，來進行次世代基因檢測 NGS。對於晚期肺腺癌病友而言，並非第一線治療之後就結束，在第一線治療之後，還有非常多選擇，而且在接下來三、五年，還是有新的藥物，提供更多治療選擇。病友最重要就是積極面對，與醫師配合，進行完整的治療，才會有機會把肺癌的控制做到最好！

臺灣大學醫學院附設醫院新竹臺大分院院長余忠仁教授

標靶藥物是晚期肺癌的治療非常重要的里程碑

一名晚期肺腺癌的病友，三年前確診時即有骨頭和淋巴腺的轉移，肺部也有好幾處腫瘤，在初步基因分析裡，並未找到基因突變，開始使用化學治療，中間也嘗試雙免疫治療。兩年後，出現了腦部的轉移。做了次世代基因定序 NGS，發現有基因突變，也找到相對應的標靶藥物可以使用。余忠仁教授說，經過兩個月的治療，病友腦部的腫瘤完全消失，持續治療期間也沒有明顯副作用，疾病控制達到非常理想的狀況。

2004 年，台灣開始引進標靶藥物，對晚期肺癌的治療是非常重要的里程碑。余忠仁教授指出，之前的治療都是以化學治療為主，治療過程較辛苦，成效也相當有限。在標靶治療藥物問世後，對晚期肺癌的治療就轉變為以口服藥物為主，相較於化學治療，標靶藥物的副作用是大多數病友都可以接受，也有助維持生活品質。

未來治療走向逐漸邁向合併治療 具有精準性，作用好、副作用低

後續晚期肺癌治療又進入免疫治療藥物的時代，對於那些不適合做標靶治療的病友而言，免疫治療提供了新的希望。免疫治療可以結合化學治療藥物使用，得到更好的治療效果。余忠仁教授說，近年與抗體合併的治療藥物又進入另外一個新的時代，現在有以抗體為主的標靶治療藥物，包括雙標靶藥物，以及抗體結合化學治療，這些都讓肺癌持續朝著精準治療的方向邁進。這些治療方式具有精準性，作用好、副作用低，在未來三到五年之內，都是可以真正應用到臨床治療的藥物。

晚期肺癌已逐漸慢性病化 標靶藥物接續治療延長控制時間

在標靶藥物開發之後，晚期肺腺癌便已逐漸慢性病化。余忠仁教授說，雖然第一代標靶藥物可控制大約十個月，但是隨著第二代、第三代標靶藥物的開發，已能進行接續治療，中間再穿插化學治療，很多病友可以達到四年、五年的控制時間，甚至持續十年以上的治療，讓整個晚期肺癌的治療達到非常長久，朝著慢性化的方向前進。

他的故事 談關懷陪伴

罹癌不怨天尤人 迎來風雨後的彩虹

恐懼會傳染，希望也是！

2018 年 11 月 22 號，太太確診晚期肺腺癌。睡覺時一直乾咳，原以為是血壓藥引起，換藥幾個月後仍然乾咳；某次到診所就醫，細心的醫師幫太太照 X 光發現 7 公分腫瘤，我心懷感謝。

太太先做 4 次化療後，腫瘤從 7 公分縮小到 4.9 公分，之後手術切除，再做 4 次化療後定期追蹤。動手術前，我聽見一位醫生對家屬說「打開來是滿天星，一點一點小小，整個肺部都是，沒辦法手術，要把它縫回去」。我擔心太太也是如此，最後醫師說「恭喜，手術成功了！」我跟孩子說「媽媽手術成功了！」說完淚水就像潰堤一般，流個不停。

治療過程跌宕起伏，幸好目前已漸入佳境。發生過肺癌轉移，試過免疫療法一年，服用標靶藥物兩年。去（2023）年年底因肋膜腔積水，一天要抽 300 cc 肺積水，11 月改用乳癌藥物，使用後排除了肺積水，太太現在還能去市場買菜。

太太剛罹癌時，心中湧出無以名狀的恐懼與害怕，就像一首歌寫的「這不是件容易的事，我們卻都沒有哭泣」，結婚 40 幾載，無法想像她離我而去；太太罹癌後幾天，即使腫瘤 7 公分，我們仍參加早己預定的南投武界旅行，擔心以後沒有機會。開始治療後，太太因為甲溝炎，不能碰水，我幫她擦澡，怕油煙不敢進廚房，我烹調食物鼓勵她吃。

疾病是生活的一部分，不該被它限制生活快樂的可能性。太太容易累，活動範圍受限，於是把去市場買菜、公園散步當成去玩；我在住家旁種菜，十幾坪的大小生機盎然，簡單的行動就能療癒情緒。

現代醫療發達，吃好、睡好很重要，我雖然無法完全了解太太正經歷的苦，但是會做到耐心陪伴，幫助她轉移負面情緒。由於醫師看診、說明時間短，提供幾個不錯的方法：多多請教個管師、重大事件做紀錄、提醒醫師做 CEA 指數、看診前將症狀先寫好。罹癌不會只有傷痛的記憶，透過細心陪伴、用心關懷，可以從雜質中萃出回甘雋永的人生滋味。

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