精準醫療對抗「晚期肺腺癌」：標靶藥物可有效延壽並提升生活品質

吃冰！降低化療副作用！

超實用！2022 年的搞笑諾貝爾醫學獎，對許多人很重要、而且簡單到可以自己玩的研究，那就是——「吃冰淇淋，對抗化療副作用！」 ^[1]。

痛苦的化療副作用——口腔黏膜潰瘍

化學治療（俗稱化療）是癌症病友常經歷的療程；療程會將藥物打進體內，以期殺死惡性腫瘤細胞。然而，病人普遍對化療充滿畏懼，因為會有許多副作用，包含脫髮、嘔吐、不能吃生魚片等。而其中，最讓人擔心的副作用就是「口腔潰瘍」。

高濃度的化學藥物，會破壞各處的黏膜，包含口腔、腸道等，進而造成口腔潰瘍（或稱口腔破、口腔炎）。我們手指被紙割傷就已經很痛了，想像一下、嘴巴裡都是被劃破的傷口，而且牙齒、舌頭還不停地磨擦，那種痛苦會有多難受～

輕微的口腔潰瘍，使病人疼痛不適、對後續治療產生畏懼。嚴重的口腔破，甚至無法吃飯、營養不良；患者必須住院多週、將營養品打入血管裡（腸外營養），必須綁在病床上多日、手上插著點滴、強烈地干擾正常生活^[2]。最嚴重的情況下，可能需注射鴉片類麻醉藥來緩解疼痛。而且破損的口腔黏膜容易被細菌入侵，使癌友出現感染、敗血症的風險^[3]；因此對癌友來說，化療後的口腔潰瘍，是個需認真預防的議題。

目前，對抗口腔潰瘍的策略有：抗菌劑沖洗、抗發炎藥物、雷射，以及 2022 年搞笑諾貝爾醫學獎的主題——冷凍療法（cryotherapy）^[2]。

吃冰！讓你的口腔好健康

化療、為什麼會造成口腔潰瘍呢？

當劇毒藥物循環全身時，血管豐富的口腔黏膜也會被灌注藥物；當黏膜累積過高的毒藥後，許多黏膜細胞會死亡、進而口腔破損。

而冷凍療法的原理很簡單，就是讓口腔血管因冷收縮、減少毒藥在黏膜裡的灌注量、進而舒緩口腔破損的程度^{[2, 3]}。2015 年的文獻回顧發現，口腔冷凍療法有效降低嚴重口腔炎的發生率^[2]。因此該療法也被國際癌症支持性照護學會暨口腔腫瘤國際協會（MASCC／ISOO）所認證且建議，可有效減少化療後口腔潰瘍的副作用 ^[2]。

而醫院常用的冷凍口腔之儀器，是讓患者「含著低溫的醫療器材（由矽膠、鹽水袋組成）」（圖 1），但此器材不見得舒服，病人的接受度通常不高。

於是，有感於含著「不好吃」的醫材之痛苦，波蘭科學家想到：「都是讓嘴巴冰冰的，那幹嘛不直接吃冰呢？」（爽啦～救世的科學家）。於是在 2021 年發表研究，探討「吃冰，能否對抗化療副作用？」的議題 ^[3]。

募集病友一起吃冰淇淋

團隊徵得了 74 名預計接受高劑量化療的病友（藥物為 melphalan／威克瘤。化療目的是殺死骨髓細胞，病因包含、但不限於骨髓癌），分為「吃冰」和「不吃冰」兩組。

吃冰組有 52 人，從化療藥物打進體內的「同時」、就開始吃冰淇淋。研究沒說明冰淇淋的品牌、口味，或好不好吃（只知道是醫院餐廳裡買到的冰）。病人吃多少不受限制、愛吃多少都 OK，只被要求吃的時候，「慢慢吃、讓冰淇淋在嘴裡融化（好好享受以研究為藉口的幸福感）」。

之後評估受試者是否出現口腔潰瘍，若有、則以常見毒性分級（CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events）5.0 版分級：輕微（1 級）、中級（2 級）、嚴重（3 級）、致命（4 級），或死亡（5 級）。

化療期間吃冰真的能減少口腔潰瘍的發生率嗎？

結果發現，「化療期間吃冰淇淋」可減少口腔潰瘍的發生率：吃冰組約三成發生口腔炎（52 人裡出現 15 名，28.85 %），將近六成的對照組病患有口腔破損（22 人裡有 13 名，59.09 %）（圖 1、表 1）。

而且，「化療期間吃冰淇淋」可降低口腔潰瘍「嚴重、致命」的發生率（圖 2、表 1）。吃冰組無人出現「致命」等級的口腔炎、對照組有 1 名患者（4.55 %）；在「嚴重」等級裡，吃冰組有 2 人（3.85 %）、對照組有 3 人（13.64 %）。

不論在「降低發生」、或「避免重症」的層面上，「爽爽吃冰」都展現了極高的保護效果。

研究結論和限制

須注意，此研究僅針對「高濃度的 melphalan／威克瘤」靜脈注射療法；換言之，吃冰療法能否降低其他化療藥的副作用，尚未可知（但歡迎嘗試分享）。

此篇研究顯示，「打化療、同時吃冰」能有效減少口腔潰瘍的副作用。這可比含著矽膠好吃多了，而且病人的接受度更高！此幸福的研究，不僅榮獲 2022 年搞笑諾貝爾醫學獎的殊榮，更是癌友的福音。趕快把此文拿給您的醫師看看，問問「打化療時、能不能同時順便吃冰淇淋」囉～

搞笑諾貝爾獎不僅僅是搞笑，還很實用

「大笑之後，發人深省」、是搞笑諾貝爾獎的頒獎標準之一。筆者之親人近期確認罹患惡性腫瘤、甫接受化療，故感受甚深。此研究僅管看似搞笑，但真的能帶給人類幸福。願所有癌友和家屬勇敢面對、平安順心。

更多有趣的研究，請到【2022 搞笑諾貝爾獎】

參考文獻

1. Ig^® Nobel Prize Winners. Improbable Research.
2. Li Wang , Zhenyang Gu. et. al. (2015) Efficacy of Oral Cryotherapy on Oral Mucositis Prevention in Patients with Hematological Malignancies Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0128763
3. Marcin Jasiński, Martyna Maciejewska. et. al. (2021) Ice-cream used as cryotherapy during high-dose melphalan conditioning reduces oral mucositis after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-02002-x

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《晚期大腸直腸癌搭配標靶藥物，打造個人化精準醫療，腫瘤科醫師圖解說明》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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50多歲的王先生因為大便不太好解，食慾胃口減低、肚子有點不舒服而就醫，原本以為只是便秘，但在大腸鏡及切片檢查之後卻意外發現是大腸癌。為了擬定治療計畫，醫師替他安排了影像檢查。

「這邊是你的肝臟，裡面這顆腫瘤可能是大腸癌轉移過來的腫瘤。」醫師指著螢幕上的電腦斷層影像解說。

「什麼！癌症已經轉移了……」接連而來的壞消息讓患者和家屬都非常震驚，「接下來要怎麼辦？還能夠開刀嗎？」

經過詳細討論，患者決定接受全身性治療，根據基因檢測的結果，使用化學治療搭配抑制人類表皮生長因子受體 EGFR 的單株抗體標靶藥物。經過幾次療程後，腫瘤顯著縮小，於是經過討論便接受手術切除直腸腫瘤和轉移至肝臟的腫瘤，術後也持續追蹤治療。

出現症狀已是中後期的大腸直腸癌

早期大腸直腸癌大多沒有明顯症狀，等到腫瘤較大顆時才會漸漸出現症狀，馬偕紀念醫院血液腫瘤科洪家燕醫師指出，有時候是輕微的腹痛、腹脹，比較嚴重的可能出現血便、或是排便習慣改變、大便變細、體重下降、食慾不振等，當症狀較明顯時，往往已經屬於中、後期。

「由於國健署持續推行大腸癌篩檢，所以有機會找到較多的早期大腸直腸癌患者」洪家燕醫師提醒，「若能早期發現、早期治療，預後也會比較好。」

「大腸直腸癌有先天性風險因子，以及後天性風險因子，」洪家燕醫師說，「先天性風險因子包括遺傳性家族疾病和特殊的基因表現，這些情況可能讓患者先天體質較容易發生大腸直腸癌；至於後天性風險因子，包括飲食、肥胖、抽菸、缺乏運動等。根據研究，高脂、低纖的飲食習慣，也會增加罹患大腸直腸癌的風險。

個人化精準醫療，迎戰大腸直腸癌

大腸直腸癌的治療工具有很多種，隨著期別會有不同的搭配組合，洪家燕醫師解釋，局部大腸直腸癌的標準治療是動手術切除，部分患者（第二期高風險族群及第三期）術後會建議搭配輔助性化學治療；如果到了局部晚期無法開刀，或甚至遠端轉移時，除了手術切除以外，則主要是以全身治療為主，在部分治療效果佳的患者可討論接受手術開刀治療。受惠於醫學的快速進步，全身治療不再局限於傳統的化學治療，還可使用標靶甚至免疫藥物治療。

標靶治療可以加強化學治療的成效，延長存活期，洪家燕醫師解釋，標靶治療是一種較精準的個人化醫療，會根據基因檢測的結果來選擇藥物。大腸直腸癌細胞具有不同的基因表現，其中如 RAS 基因突變與否，將影響到後續搭配的標靶藥物。

目前針對轉移性的大腸直腸癌的單株抗體標靶藥物主要分兩種，一種是抑制人類表皮生長因子受體 EGFR 的單株抗體標靶藥物，另外一種是抗血管內皮生長因子 VEGF 的標靶藥物。

如果大腸直腸癌 RAS 基因有突變，適合使用抗血管內皮生長因子 VEGF 的標靶藥物；如果大腸直腸癌 RAS 基因沒有突變，除了抗血管內皮生長因子 VEGF 標靶以外，還可以使用抑制人類表皮生長因子受體 EGFR 的單株抗體標靶藥物，有較多的藥物治療選項。

事先進行基因檢測，可以較有效的預測患者在使用標靶藥物後，能否達到預期的療效，洪家燕醫師說，如果屬於 RAS 基因沒有突變，也就是原生型的大腸直腸癌患者，若使用抑制人類表皮生長因子受體 EGFR 的單株抗體標靶藥物，搭配化學治療，相較於抗血管內皮生長因子 VEGF 標靶治療，可以達到更好的反應率，更有機會腫瘤縮小，並且進一步接受手術開刀治療，讓病人有更長的存活期。

標靶藥物可針對癌細胞上特別容易表現的受體發揮作用，如同瞄準特定標靶，發揮更針對性的效果。洪家燕醫師說，採用個人化的精準用藥，可以增加治療反應率，延長疾病無惡化存活期、整體存活期，也能擁有較好的生活品質。

臨床上所有初診斷，特別是轉移性的大腸直腸癌患者，一般都會建議檢測 RAS 基因的突變狀態，台灣的健保已有給付此項基因檢測，幫助患者選擇更合適的藥物，提升治療成效。

貼心小提醒

早期發現、早期治療，可提升大腸直腸癌的預後，洪家燕醫師提醒，50 歲以上的民眾，罹患大腸直腸癌的風險逐漸增加，建議定期做糞便潛血反應篩檢，故政府提供 50 至 74 歲高風險族群每 2 年進行一次糞便潛血反應篩檢，才能找出比較早期、沒有症狀的大腸直腸癌，目前看到已有卓越的成效，降低了高達 35% 的死亡率。

如果在診斷大腸直腸癌時，已經晚期，甚至發生轉移，也不需要灰心，按部就班接受標準治療（化學治療、標靶治療等），同樣可以顯著改善症狀並延長存活期。

• 作者／照護線上編輯部

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乳癌是台灣女性最常被診斷的癌症之一，每年新診斷的乳癌個案超過 14,000 人。臺大醫院外科部、乳房醫學中心主任黃俊升教授指出，雖然乳癌個案數有逐年上升的趨勢，但因乳癌治療持續不斷進步，在個人化醫療發達的現今，轉移性乳癌的治療成績不僅已經可以達成較長的整體存活期，且生活品質也可維持良好。

過往：管腔型乳癌轉移後，治療選擇陷瓶頸

乳癌已邁入個人化醫療的時代，當患者前來就診時，醫師會進行病理切片，依乳癌細胞的生物特性，包含荷爾蒙受體與 HER2 受體表現情況判斷為陽性或陰性，並於確立乳癌的型別後，更進一步決定治療方針。黃俊升教授指出，荷爾蒙受體陽性／HER2 受體陰性的「管腔型乳癌」約占診斷的六至七成，屬於侵襲性較低的型別，普遍預後不會太差。
黃俊升教授解釋，當荷爾蒙受體為陽性時，就代表了癌細胞容易受到女性荷爾蒙刺激而生長，因此採用抗荷爾蒙藥物，來抑制癌細胞的生長，並成為針對此類患者的術後標準治療。

「管腔型乳癌於早期治療因為是以抗荷爾蒙藥物為主，復發後可能就必須要改採化療，但因傳統化療副作用較大，患者普遍較抗拒，且於治療過程中身體也經常會變得比較虛弱。因此新的標靶藥物帶給病人不同的治療選擇。」黃俊升教授分析。

現今：口服標靶 CDK4/6 抑制劑有效提升整體存活期

過去的乳癌標靶藥物只有針對 HER2 受體陽性型別治療的藥物，現在終於也有針對管腔型乳癌的標靶藥物——CDK4/6 抑制劑問世！談到 CDK4/6 抑制劑的臨床試驗過程，黃俊升教授分享，原本醫界是希望這個藥物會對荷爾蒙受體與HER2受體皆為陰性的三陰性乳癌有效，但經細胞株試驗後，卻發現對管腔型乳癌效果最顯著，因此持續發展至今。

DK4/6 抑制劑能達到延後化療時間，且治療過程中生活品質好，患者接受度高

黃俊升教授指出，因為CDK4/6抑制劑是直接針對癌細胞分裂週期的重要蛋白質進行抑制，副作用比化療來的小，且治療成效佳，在多項臨床試驗中展現亮眼成績。

「針對停經後的轉移性管腔型乳癌的療效，經大型臨床試驗證實，相較於單用抗荷爾蒙治療組，CDK4/6 抑制劑合併抗荷爾蒙治療組可使患者整體存活時間達 5 年以上，足足比對照組提升一年以上的時間。」黃俊升教授進一步表示，CDK4/6 抑制劑不僅可以延長存活時間，還有機會延後患者接受化療的時間，於臨床試驗統計中發現，延後患者接受化療的時間達 4 年以上。「原本可能要接受化療的患者改成使用口服 CDK4/6 抑制劑標靶藥物，患者接受度明顯提高，治療過程副作用減少，生活品質整體進一步提升。」黃俊升教授分析，CDK4/6 抑制劑的出現，確實幫助患者活得更久也活得更好。

保已有條件給付 第一線與後線都有機會申請

口服 CDK4/6 抑制劑標靶藥物目前已被國際治療準則，列為管腔型乳癌轉移或復發後的第一線標準治療，因此台灣健保署於民國 108 年首度通過該藥物健保給付，在符合條件的情況下給付 CDK4/6 抑制劑於管腔型乳癌的治療。

黃俊升教授說，於試驗結果來看，管腔型乳癌的患者在轉移後第一線就使用 CDK4/6 抑制劑治療，能有效提升患者存活率，此外台灣健保署於近期也再度擴大給付條件，不只是針對第一線患者給予給付，後線的患者若過往未曾使用過 CDK4/6 抑制劑，若符合條件也有機會申請給付，癌友不必因為經濟考量而犧牲治療。

貼心小提醒

乳癌已持續朝向個人化治療邁進，黃俊升醫師提醒，發現乳癌時，不需過度恐慌，請與醫療團隊詳細討論，充分了解乳癌類型後，才能擬定最合適的治療策略，以及時控制病情，維持生活品質！

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「從 X 光片看起來，應該是肺腺癌…」醫師臉色凝重地說。

八十歲的張女士，因為呼吸困難、喘不過氣，而被送到急診室。胸部 X 光顯示左肺有顆五公分大的腫瘤，且有大量惡性胸水。

突如其來的壞消息讓家屬很震驚，一陣沉默後，張女士的大兒子問，「醫師，請問大概…可以撐多久？」

「欸…」醫師思索著該如何回答。

「我們知道不太樂觀，」大兒子說，「但是因為曾孫就快出生了，她非常期待…」

晚期肺腺癌存活率低、容易轉移，因此第一線的標靶用藥選擇，是影響整體治療成效的關鍵。肺腺癌發生時通常沒有症狀，等到出現咳嗽、呼吸困難時，大多已是晚期。亞東醫院胸腔內科病房主任暨肺癌團隊召集人張晟瑜醫師表示，考量張女士年紀較大，恐怕無法承受化學治療，經討論後，決定做切片檢查，並利用次世代基因定序（Next Generation Sequencing，NGS）進行基因檢測，看看是否有機會接受標靶治療。

基因檢測結果顯示其肺腺癌細胞之 EGFR 基因具有 DEL-19 突變，所以便開始使用第二代口服標靶藥物治療，張晟瑜醫師回憶，張女士對標靶藥物的反應很好，幾個月後肺部腫瘤從原來的五公分縮小至一公分，惡性胸腔積水也消失了，不再呼吸困難，生活品質改善許多。

規則服藥治療了三年後出現抗藥性，經再次組織切片及基因檢測，確認具有 T790M 突變，於是開始使用第三代口服標靶藥物接力治療。

「張女士的腫瘤再度縮小，胸腔積水也消失了，至今又過了兩年，目前仍持續治療中。」張晟瑜醫師說，「雖然確診時已是晚期，不過在精準醫療的幫助下，存活期大幅延長，張女士也分享自己的曾孫已經五歲，很開心能參與到曾孫的成長過程！」

晚期肺腺癌別放棄，標靶藥物延長存活時間

現在的晚期肺腺癌存活率跟過往比起來，已有長足的進步，張晟瑜醫師說，「在沒有標靶藥物的年代，晚期肺腺癌病人大概只能接受化學治療，非常辛苦。若是具有 EGFR 基因突變之肺癌，做化學治療的效果一定不會很好，恐怕僅剩下一年的存活期，而且大概就是半年化療、加上半年的臥床。」

標靶藥物的問世，讓肺腺癌治療進入精準醫療的時代，張晟瑜醫師解釋，我們可以對肺腺癌細胞進行基因檢測，找出突變的基因。在亞洲，以 EGFR 基因突變最多，大約佔 60%（約每 5 人就有 3 人是 EGFR 突變），其他還有 ALK、ROS1、BRAF 等突變。運用次世代基因定序的技術，一次就能夠檢測 50 個、100 個、甚至 200 個基因，比較容易了解肺腺癌基因突變的情況。

根據肺腺癌突變基因，我們能夠選擇適當的標靶藥物，例如在 EGFR 基因突變中，比較常見的有 DEL-19 及 L858R 突變，這類肺腺癌對於第二代標靶藥物較敏感，治療效果也較好。張晟瑜醫師表示，挑選藥物時，也會考量是否有腦部轉移，因為有些藥物對於腦部轉移能發揮較好的效果。

出現 T790M 基因突變後，第三代標靶藥物接力治療

肺腺癌出現抗藥性是在治療過程中一定會面對的問題，不同的基因突變、不同的個體出現抗藥性的時間皆不太一樣，張晟瑜醫師說，「以 EGFR 基因突變為例，平均一年到一年半左右會出現突變的情況，並慢慢對標靶藥物產生抗藥性，大部分產生的是 T790M 基因突變。」

為了決定後續的治療，病人可以考慮再度接受基因檢測，張晟瑜醫師解釋，透過組織切片取得肺癌檢體，或者使用液態切片，也就是透過抽血來檢驗血液中所殘留的腫瘤細胞 DNA。

「如果切片確定有 T790M 基因突變，就可以使用第三代標靶藥物，有機會延後化學治療。」張晟瑜醫師說，「相較於住院接受化學治療，第三代標靶藥物採用口服，便利性較高、副作用較少，若能接續使用，能幫助癌友延長存活期，且維持較好的生活品質。」

在癌症治療過程中，癌友、家屬、醫師間都必須充分溝通，達到醫病共享決策 SDM（shared decision making），張晟瑜醫師說，除了讓癌友了解為何要做基因檢測、基因檢測的結果適合哪些治療，同時也能知道癌友的需求與期待。

「通常癌友最在乎的是生活品質，其次是治療的副作用，再來就是會不會出現抗藥性、以及出現抗藥性後，是否有其他的藥可以用。」張晟瑜醫師說，「相較於化學治療，癌友偏好口服藥，感覺是把它當成一個慢性病治療，不用常常進出醫院打針，能夠像一般人的方式生活。」

除了基因檢測、標靶藥物的進步，肺腺癌的治療也會需要各專科團隊合作，張晟瑜醫師說，「我們亞東醫院肺癌團隊就整合了胸腔內外科、放射科、放射腫瘤、病理科、核子醫學科、營養師、社工師等，而且有個案管理師能夠提供癌友心理支持並掌握動向。藉由多專科團隊共同合作，幫助癌友達到更長的存活期、更有品質的生活。」

貼心小提醒

隨著精準醫學的進步，次世代基因定序、標靶藥物、免疫治療讓晚期肺腺癌的治療成效大幅改觀。張晟瑜醫師說，儘管肺腺癌晚期有復發的特性，但是若能充分溝通、共享決策，循序漸進使用第二代、第三代標靶藥物接力治療，延長口服標靶治療時間，可以幫助癌友延長存活期、提升生活品質！

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