骨頭疼痛、容易疲勞，年長者別輕忽！可能是多發性骨髓瘤

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《反覆腹瀉、腹痛，竟是直腸腫瘤惹的禍！後腸神經內分泌瘤診斷、治療重點提醒，大腸直腸外科醫師圖文懶人包》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
• 加入照護線上 LINE 官方帳號，健康資訊不漏接

「有位五十多歲的患者反覆出現腹瀉與腹痛，曾經在多家醫院接受治療。後來又因為發現直腸腫瘤合併肝轉移，而接受切片檢查。」高雄醫學大學附設中和紀念醫院院長暨大腸直腸外科王照元教授表示，「病理報告顯示，患者的腫瘤是神經內分泌瘤，大家才曉得原來導致反覆腹瀉與腹痛的主因是後腸神經內分泌瘤。」

經過討論後，患者接受了手術治療，後續也使用體抑素類似物（somatostatin analogs, SSA）治療，減少腫瘤分泌相關荷爾蒙，幫助緩解症狀並抑制腫瘤生長。王照元教授說，由此可知神經內分泌瘤的診斷、治療都相當具有挑戰性，往往需要多專科的配合，才能達到較好的治療成效。

神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor）是源自各種神經內分泌細胞，很多器官都可能出現神經內分泌瘤。王照元教授解釋，在人類胚胎發育過程中，原始消化管可分成前腸、中腸、後腸，後腸會形成遠端橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸等，出現在這些部位的神經內分泌瘤稱為「後腸神經內分泌瘤」。

後腸神經內分泌瘤較好發於中老年人，近年來的病例數有逐漸上升的趨勢。在台灣、日本、韓國等亞洲國家，後腸神經內分泌瘤的發生率較高[1]。經由大腸鏡檢查有機會在較早期發現後腸神經內分泌瘤。

神經內分泌瘤可能會分泌多種激素，而造成潰瘍、腹瀉、心悸、暈眩、咳嗽、氣喘、臉潮紅等症狀。不過大部分為非功能性神經內分泌瘤，僅有 10 至 20% 為功能性神經內分泌瘤。王照元教授說，後腸神經內分泌瘤也可能導致疼痛、出血等狀況^[2]。

後腸神經內分泌瘤的診斷與治療

懷疑罹患後腸神經內分泌瘤時，醫師會安排進一步檢查，利用抽血、驗尿檢測腫瘤相關的生物標記，利用切片檢查、特殊染色來確認腫瘤的性質與分級，利用電腦斷層、核磁共振等影響檢查來評估是否有轉移至其他部位。

針對局部或早期腫瘤，建議採取手術治療，切除腫瘤及鄰近淋巴結。王照元教授說，針對晚期或轉移性腫瘤，可能考慮進行減積手術，盡量減少腫瘤體積，幫助減緩症狀，改善生活品質。

在腫瘤無法完全切除的狀況下，一般會搭配藥物治療、放射治療、標靶治療、化學治療等。王照元教授說，藥物治療主要是利用體抑素類似物，體抑素類似物能減少腫瘤分泌相關荷爾蒙，並抑制腫瘤生長，延長無惡化存活期。

傳統體抑素類似物採肌肉注射，每四週注射一次。王照元教授說，目前有新型長效體抑素注射凝膠採深層皮下注射，注射體積很小，僅 0.5 ml，幫助降低注射時的疼痛感，提升患者對治療的耐受度。根據真實世界數據，接受新型長效體抑素注射凝膠治療的患者，穩定治療時間平均比傳統療法長約 10 個月^[3]。提高患者的治療順從度，也有助提升治療成效。

接受治療期間，醫師會定期安排檢查以評估治療成效並監測病情進展，患者如果有任何不適，請務必與醫師討論。

後腸神經內分泌瘤的診斷與治療經常會牽涉內科、外科、放射科、病理科等多個科別，因此多專科團隊可以提供較完善的照顧。王照元教授提醒，醫師會根據患者的年齡、合併症及對生活品質的需求，擬定個人化的治療計劃。患者要和醫師密切配合，才能達到較佳的治療成效。

筆記重點整理

• 神經內分泌瘤是源自各種神經內分泌細胞，很多器官都可能出現神經內分泌瘤。在人類胚胎發育過程中，原始消化管可分成前腸、中腸、後腸，後腸會形成遠端橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸等，出現在這些部位的神經內分泌瘤稱為「後腸神經內分泌瘤」。
• 神經內分泌瘤可能會分泌多種激素，而造成潰瘍、腹瀉、心悸、暈眩、咳嗽、氣喘、臉潮紅等症狀。不過大部分為非功能性神經內分泌瘤，僅有10至20%為功能性神經內分泌瘤。後腸神經內分泌瘤也可能導致疼痛、腸阻塞、腸穿孔、腸道出血、解尿困難等狀況。
• 針對局部或早期腫瘤，建議採取手術治療，切除腫瘤及鄰近淋巴結。針對晚期或轉移性腫瘤，可能考慮進行減積手術，盡量減少腫瘤體積，幫助減緩症狀，改善生活品質。
• 在腫瘤無法完全切除的狀況下，一般會搭配藥物治療、放射治療、標靶治療、化學治療等。藥物治療主要是利用體抑素類似物，體抑素類似物能減少腫瘤分泌相關荷爾蒙，並抑制腫瘤生長，延長無惡化存活期。

[1] Das S, Dasari A. Epidemiology, Incidence, and Prevalence of Neuroendocrine Neoplasms: Are There Global Differences? Curr Oncol Rep. 2021 Mar 14;23(4):43. doi: 10.1007/s11912-021-01029-7. PMID: 33719003; PMCID: PMC8118193.

[2] Smith JD, Reidy DL, Goodman KA, Shia J, Nash GM. A retrospective review of 126 high-grade neuroendocrine carcinomas of the colon and rectum. Ann Surg Oncol. 2014 Sep;21(9):2956-62. doi: 10.1245/s10434-014-3725-3. Epub 2014 Apr 24. PMID: 24763982; PMCID: PMC4521622.

[3] Harrow B, Fagnani F, Nevoret C, Truong-Thanh XM, de Zélicourt M, de Mestier L. Patterns of Use and Clinical Outcomes with Long-Acting Somatostatin Analogues for Neuroendocrine Tumors: A Nationwide French Retrospective Cohort Study in the Real-Life Setting. Adv Ther. 2022 Apr;39(4):1754-1771. doi: 10.1007/s12325-022-02060-1. Epub 2022 Feb 22. Erratum in: Adv Ther. 2022 Jun;39(6):3059-3060. doi: 10.1007/s12325-022-02127-z. Erratum in: Adv Ther. 2023 Jan;40(1):387-388. doi: 10.1007/s12325-022-02335-7. PMID: 35190997; PMCID: PMC8989892.

• 本文轉載自 Care Online 照護線上《反覆腹瀉、腹痛，竟是直腸腫瘤惹的禍！後腸神經內分泌瘤診斷、治療重點提醒，大腸直腸外科醫師圖文懶人包》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
• 加入照護線上 LINE 官方帳號，健康資訊不漏接

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《瀰漫性大Ｂ細胞淋巴瘤（DLBCL）復發搶時間救命！健保給付抗體藥物複合體ADC治療：助提升反應率、存活期 血液專科醫師圖文解說》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
• 加入照護線上 LINE 官方帳號，健康資訊不漏接

肺癌後又罹淋巴瘤！復發靠突破性治療–抗體藥物複合體 ADC 續命

「瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma），簡稱 DLBCL，是一種有機會治癒的疾病，但並非每個人都能如此幸運。曾碰過一位讓我印象深刻的患者，他的淋巴瘤在第一線治療緩解多年後又再復發。」林口長庚醫院血液科施宣任醫師表示，「患者過去曾因罹患肺癌切除過肺臟，身體狀況難以承受自體幹細胞移植，面臨治療選擇相當有限的困境，狀況一度很不樂觀。」

幸運的是，當時針對 DLBCL 淋巴瘤的突破性新治療–抗體藥物複合體 ADC（Antibody-drug conjugate）剛好核准通過。根據臨床試驗數據，針對復發的病患，若於治療時再加上 ADC 藥物，完全反應率是傳統化療的兩倍，整體存活期更較傳統化療增加將近三倍！因此當時在討論後，立刻幫患者將 ADC 藥物加入治療組合中，後續也順利地達到完全緩解快一年，目前沒有復發跡象，持續門診追蹤。

台灣常見淋巴瘤 DLBCL 惡性度高！復發具抗藥性急需新治療突破

DLBCL 是台灣最常見的淋巴瘤。根據國健署癌症登記報告，台灣一年新增超過四千例淋巴癌個案中有九成屬於非何杰金氏淋巴瘤，超過一半是惡性度很高的 DLBCL，不僅進展快速，且可能侵犯全身器官，因此治療要越快越好，盡量避免等待空窗期。

施宣任醫師強調，「不像一些小細胞的低惡性度淋巴瘤可以等症狀明顯再治療，大細胞病變通常來勢洶洶，像 DLBCL 雖然會因為分期等因素，治療選擇上略有差異，但基本就是完全不能等！」過去 DLBCL 標準的第一線治療為化療藥物再加上 CD20 單株抗體的『免疫化學治療』，除化療毒殺腫瘤細胞外，同時藉由單株抗體直接促使帶有 CD20 的 B 細胞死亡達到緩解的效果。「大約 5~6 成的病患接受免疫化學治療後可以達成長期完全緩解也就是痊癒；剩下無法完全緩解的這群病患，又被稱作頑固型 DLBCL 淋巴瘤，因為已經對第一線藥物產生抗藥性，治療上較為棘手，需要更有效的新藥物選擇。」

ADC 治療雙管齊下 提升療效降低副作用 健保已開放第三線給付

ADC 是經臨床試驗證實有效 DLBCL 淋巴瘤治療的新突破選擇。ADC 藥物的『複合』二字，指的就是單株抗體與化療的結合，藉由單株抗體對腫瘤的精準指向性，將化療藥物直接送到腫瘤身邊，進行毒殺。施宣任醫師進一步解釋，「ADC 藥物的專一性優勢，除了讓治療效果更顯著外，相較傳統化療沒有目標性地作用，ADC 藥物透過單株抗體可達成如同讓淋巴瘤細胞直接把化療吞進去的效果，自然副作用也降低很多，病患比較少感覺噁心、想吐、掉髮等。」

臨床研究顯示，ADC 藥物合併免疫化學治療一起使用後，能夠增加頑固型或復發淋巴瘤病人的整體存活期和完全反應率，並具有更長的療效持續時間。「整體存活期約增加近3倍、達成完全反應的機率則增加2倍以上，對已產生抗藥性的病人來說，這樣的數字實屬難能可貴。」施宣任醫師指出，因此美國 NCCN 治療指引也建議，符合特定條件的 DLBCL 淋巴瘤病人，可優先考慮接受 ADC 藥物的治療組合。

「台灣的醫療基本都是與國際同步，特別會參考美國的作法，因此健保署也於今年（113年）2 月將 ADC 納入 DLBCL 淋巴瘤第三線給付，讓患者能夠在減輕經濟負擔的狀態下，快速接受與國際同步的最新治療。」

彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）治療與日常照護小提醒

現今 DLBCL 淋巴瘤的治療已朝多元選擇邁進，但免疫化學治療仍是重要的骨幹治療。施醫師提醒，包括 ADC 藥物等不同治療組合，都會搭配不同的化學藥物，毒性雖有高有低，但都可能造成免疫力低下，因此治療期間，應盡可能降低感染的機會，避免出入人潮較多的公共場所；近期流感、新冠等呼吸道傳染症疾病也較盛行，DLBCL 的病人更應提高警覺，小心預防。

• 本文轉載自 Care Online 照護線上《瀰漫性大Ｂ細胞淋巴瘤（DLBCL）復發搶時間救命！健保給付抗體藥物複合體ADC治療：助提升反應率、存活期 血液專科醫師圖文解說》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
• 加入照護線上 LINE 官方帳號，健康資訊不漏接