澳洲達爾文大學環境與生命科學博士Christopher Tracy正在進行澳大利亞綠樹蛙遙測工作，他將約兩公分長的傳輸晶片用外科手術放進青蛙的腹腔，不過大約幾個星期以前，他跟研究夥伴發現傳輸晶片都掉落在野外，但並沒有青蛙被吃掉或是因為其他外力而使晶片被取出的跡象。於是她們找到還感應得到的青蛙，卻發現體內的晶片已經跑到膀胱裡頭去了。這就奇怪了，於是研究小組再把小珠子放進五隻青蛙的腹腔，23天以內，全部都排了出來。接著他們拿澳洲人最頭痛的外來物種甘蔗蟾蜍來試驗，也發現五隻蟾蜍裡頭有四隻腹腔內的小珠子被移轉到膀胱，剩下一隻則透過膀胱排了出來。科學家認為這可能是青蛙蟾蜍等皮膚薄，進食又不咀嚼的兩棲生物，為了排出身體裡頭的異物而發展出來的能力。Tracy將這個發現發表在英國皇家學會期刊生物學快報(Royal Society journal Biology Letters)，告誡其他青蛙研究者：要是使用遙測技術監測青蛙，發現晶片不在體內，可不代表青蛙已經死了。
本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行
如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？
許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。
既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。
過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。
今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？
在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。
最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。
直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。
你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。
免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。
當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。
這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！
目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。
由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。
不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。
「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。
首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。
換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。
為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？
想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。
接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。
而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。
但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？
這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」
結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！
這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！
為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。
研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！
第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。
問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。
這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。
太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。
像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。
但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。
於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？
為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。
科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：
接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！
目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。
而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。
除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。
從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。
對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。
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當晶片結構內部有問題，想要進行切片觀察，但方式有好幾種，該如何針對樣品的屬性，選擇正確分析手法呢？
本文轉載自宜特小學堂〈 哪種 IC 切片手法 最適合我的樣品〉，如果您對半導體產業新知有興趣，歡迎按下右邊的追蹤，就不會錯過宜特科技的最新文章！
IC 設計後，在進行後續的產品功能性測試、可靠度測試（Reliability Test）或故障分析除錯（Failure Analysis & Debug）前，必須對待測試的樣品先做樣品製備（Sample preparation），透過 IC 切片方式，進行斷面／橫截面觀察（Cross-section）。此步驟在確認晶片內的金屬接線、晶片各層之間結構（Structure）、錫球接合（Solder Joint）、封裝打線（Wire Bonding）和元件（Device）異常等各種可疑缺陷（Defect），扮演相當關鍵性重要角色。
然而觀察截面的方式有好多種，有傳統機械研磨（Grinding）方式，透過機械手法拋光（Polish）至所需觀察的該層位置；或是透過離子束（Ion Beam）方式來進行切削（Milling）；那麼，每一種分析手法到底有那些優勢呢？又該如何選擇哪一種切片手法，才能符合工程師想要觀察的樣品型態呢？本文將帶來四大分析手法，從針對尺寸極小的目標觀測區（如奈米等級的先進製程缺陷），或是大面積結構觀察（如微米等級的矽穿孔 TSV），幫大家快速找到適合的分析手法，進行斷面／橫截面觀察更得心應手！
傳統機械研磨最大優勢，是可以達到大面積的觀察範圍（<15cm 皆可），跨越整顆晶粒（Die），甚至是封裝品（Package），當需要檢視全面性結構的堆疊或是尺寸量測等等，就適合使用 Grinding 手法（如下圖）。這個手法可透過機械切割、冷埋、研磨、拋光四步驟置備樣品到所需觀察的位置。
不過傳統研磨也有兩項弱點，除了有機械應力容易產生結構損壞，如變形、刮痕外，此項操作也非常需要依靠操作人員的執行經驗，經驗不足者，恐導致研磨過頭而誤傷到目標觀測區，影響後續分析。
相較於傳統機械研磨（Grinding），Cross-section Polisher（簡稱 CP）的優點在於，是利用離子束做最後的精細切削（Fine milling），可以減低多餘的人為損傷，避免傳統研磨機械應力產生的結構損壞。除了切片外，CP 還有另一延伸應用，就是針對樣品進行表面微蝕刻，能夠解決研磨後造成的金屬延展或變形問題。因此，若是想觀察金屬堆疊型之結構、介金屬化合物 Intermetallic Compound（IMC），CP 是非常適合的分析手法。
CP 的手法，是先利用研磨（Grinding）將樣品磨至目標區前，再使用氬離子 Ar+，切削至目標觀測區，此做法不僅能有效縮短分析時間，後續再搭配掃描式電子顯微鏡（Scanning Electron Microscope，簡稱 SEM）進行拍攝，將能夠呈現較為清晰的層次邊界。
案例一的待測樣品為 BGA 封裝形式，目標是針對特定的錫球（Solder bump）進行分析。透過 CP，可在 1 小時內完成 1mm 範圍的面積切片。後續搭配 SEM 分析，即可清楚呈現錫球表面材料的分布情況。
下圖是案例中的 SEM 影像，圖（a）是 CP 後的樣品截面，可將整顆 bump 完整呈現。圖（b）是用傳統機械研磨（Grinding）完成之 BGA，雖然可以看到 bump 的介金屬化合物（IMC），但因研磨延展無法完整呈現。而圖（c）是用 CP 完成之 BGA，bump 下方的IMC對比清晰，可清楚看到材料對比的差異。
常見的 PCB 板疊孔結構中，若盲孔（Blind Via Hole，簡稱 BVH）與銅層（Cu layer）之間的結合力較弱時，在製程後期的熱處理過程中，容易導致盲孔與銅層拉扯出裂縫（Crack），造成阻值不穩定等異常情形。一般常見是透過傳統機械研磨（Grinding）來檢測此類問題，但這種處理方式往往會造成銅延展變形而影響判斷。我們可以使用 CP 針對 BVH 結構進行 CP milling，有效解決問題，並且處理範圍可達 10mm 以上之寬度。
在 3D-IC 半導體製程技術中，如果擔心研磨（Grinding）在去層（Delayer or Deprocess）過程傷到目標區，或是擔心樣品研磨時均勻性不佳，會影響到觀察重點，這時就可考慮用電漿聚焦離子束顯微鏡（Plasma FIB，簡稱 PFIB）分析手法！
PFIB 結合了電漿離子蝕刻加工與 SEM 觀察功能，適用於分析範圍在 50-500 µm 的距離內，可進行截面分析與去層觀察，並針對特定區域能邊切邊觀察，有效避免因盲目切削而誤傷到目標區的狀況，確保異常結構或特定觀察結構的完整性。（閱讀更多：先進製程晶片局部去層找 Defect 可用何種工具）
結合鎵離子束與 SEM 的雙束聚焦離子顯微鏡（Dual Beam FIB，簡稱 DB-FIB），可針對樣品中的微細結構進行奈米尺度的定位及觀察，適用於分析範圍在 50µm 以下的結構或異常區域。同時，DB-FIB 還能進行能量散佈 X-ray 能譜儀（Energy Dispersive X-ray Spectroscopy，簡稱 EDX）分析及電子背向散射（Electron Backscatter Diffraction，簡稱 EBSD），以獲得目標區域的成分與晶體結構相關資訊。
此外，當觀察的異常區域或結構過於微小，用 SEM 無法得到足夠資訊時，DB-FIB 也可以執行穿透式電子顯微鏡（Transmission Electron Microscope，簡稱 TEM）的試片製備，後續可供 TEM 進行更高解析度的分析。
若想更認識各種工具的應用，歡迎來信索取宜特精心製作的四大切片分析工具圖表marketing_tw@istgroup.com，希望透過本文能幫助讀者，對IC截面分析手法有更多了解，例如 CP 設備新增了 Milling 功能，使其用途更加多元；而 PFIB 增加了去層功能，為先進製程的異常分析開啟了全新的可能性！
本文出自 www.istgroup.com。
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本文由 國立臺灣師範大學 委託，泛科學企劃執行。
奇幻故事中常見的魔法石可以輸出源源不絕的能量，其實在現實生活中的 20 世紀末期，人類真的發明了魔法石！
想像一下，手機開啟視訊，可以看到遠方的景色和親友，這不就像遙視、千里眼嗎？或者問 AI 上網查資料，就像內建大賢者。連開手電筒都像是探索地底迷宮的照明法術一樣！這些譬喻讓我們意識到，許多看似理所當然的科技實際上就像魔法一樣神奇。
晶片進行的是邏輯運算，就像我們做的數學計算一樣。它裡面有許多微小的電子元件，類似於樂高積木一樣，用來進行各種運算。過去的電子元件是大型真空管，後來發明了電晶體，但仍需大量使用。直到有人提出了積體電路的概念，將許多電晶體整合在一起，這才開啟了晶片時代。
從真空管到奈米晶片，科技的進步無所不在。現代的魔法石就是這些晶片，它代表著工程師的智慧和創造力。科技或許是一種新型的魔法，由無數工程師代代相傳，用理性和創意塑造出來。所以，現代的魔法並非來自大自然或神秘的力量，而是來自人類的智慧和努力。
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