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許多癌症患者在初期對藥物反應良好，腫瘤明顯縮小，但經過一段時間後因為癌細胞會適應治療，例如可能改變藥物的目標分子，使藥物無法再有效作用；或是繞過原本被切斷的「生存」路徑，變得對藥物不再敏感，使得原本的化療、標靶藥物失效。因此癌症治療的一大挑戰「抗藥性」。

為了解決這項難題，臨床治療上有些使用「雞尾酒療法」，也就是同時使用多種藥物攻擊癌細胞的不同弱點；有的則是積極開發新一代藥物，針對已知的抗藥性機制設計不同路徑；或是透過改變腫瘤微環境讓患者產生持久的免疫反應，延緩或克服抗藥性產生。

但癌症逐漸走向精準醫療，藥物是否能夠針對特定癌細胞甚至癌細胞的特定機轉、基因產生作用，是醫療界正努力研究的方向。而從中國醫藥大學生命科學院細胞生物學研究所助理教授徐昭業的觀點，細胞機械力便是一個可以切入的研究窗口。

微小機械力 左右細胞表現力

過去，生物學多注重在基因、化學對對細胞的影響，而力學生物學（或稱機械生物學，Mechanobiology）則在近二十年迅速興起。因為科學家發現，不論是細胞要維持形狀、移動，或是回應微環境的變化，都受到力學影響。

徐昭業解釋，其實細胞的機械力在生命活動中非常重要，例如大多數細胞都需要貼附在周圍的環境中，無論是與其他細胞形成組織，或是與細胞外基質（ECM, Extracellular Matrix）連結。而這個「貼附」的行為就是一種機械力的展現。

另外，當細胞在分化時，機械力的影響尤其顯著。例如，將幹細胞培養在柔軟如果凍的基材上時，它們傾向分化為脂肪細胞或神經細胞。然而若是培養在像桌子一樣硬的表面時，則更可能分化為骨細胞。這顯示細胞對外在物理環境具有高度的「機械感知」能力。

這些細胞從外部環境（例如黏附表面、周遭組織）感受到的「機械訊號」，會透過細胞膜上的蛋白傳遞進入細胞內部，影響基因表達並調整行為，例如分化或增生。

傳統上判定癌症藥效（或是是否出現抗藥性）多是透過測量細胞存活率，例如計算 IC50（半數抑制濃度）──也就是殺死 50% 細胞所需的藥物濃度。但徐昭業表示，這樣的測量方式存在著「非死即活」的二分法限制。例如：針對 100 顆細胞投藥，最後存活 50 顆，只知道存活率是 50%，但無法得知那剩下細胞的實際狀態；可能完全健康、也可能受到藥物影響變得半死不活。

不只管死活 力學訊號看抗藥性更精準

透過細胞機械力的偵測則可以彌補這樣的空缺。徐昭業和研究團隊開發出一套生物力學量測系統，結合微結構與光學反射，成功簡化細胞力學的觀察與量化方式。

他們將細胞培養於表面覆有密集奈米圓柱的結構裝置上，當細胞貼附並施力於這些奈米圓柱時會導致彎曲，進而改變表面反射鏡的反射角度，影響光訊號的強度。藉由觀察反射光的衰減量，便可快速推估細胞的力學變化。

這些奈米圓柱通常使用 PDMS（polydimethylsiloxane，聚二甲基矽氧烷）等彈性材料製成，直徑約為1至2微米，高度約 5 微米，排列間距也僅有 1 至 2 微米。

徐昭業表示，過去這類「micropost array」（微柱陣列）主要透過螢光標記位移來計算細胞所施加的力量，但這樣一來不但需要仰賴高倍率顯微鏡，影像分析也較為繁複。

因此，研究團隊改以反射訊號的變化來替代位移量測。他們將金屬反射層鍍於奈米圓柱頂端形成靈敏的反射面。當細胞攤開在表面時，張力會造成圓柱微幅形變，反射光因此產生角度偏移與散射。通常光強度會下降至原始強度的 20% 至 30%，藉此就能反推出細胞所施加的實際力值，依此分析細胞活力。不僅能大幅簡化操作流程，同時提升訊號讀取的效率與數量。

徐昭業說，當細胞死亡或停止活動時，力學（光學）訊號會完全消失，但「活力下降」的細胞則有部分訊號，但弱於「完全未受影響」的細胞。而這樣分群概念在癌症抗藥性研究的重要性在於：即使多數癌細胞對藥物反應良好，仍可能潛伏少數「對藥無感」或「苟延殘喘」的細胞。這些細胞若存活下來，將來就可能演化出抗藥性的癌細胞。

為了驗證設計出的平台在癌細胞檢測上有效果，徐昭業也和中國醫藥大學從事肺癌研究的老師合作，利用對方既有現成的抗藥性細胞株資料庫和相對應生物標記，與力學檢測平台的標記結合進行確認。

徐昭業表示，過去要確認癌細胞是否出現抗藥性需透過長時間持續給藥，並耗費三至六個月時間培養，看細胞是否出現變異。但一方面長時間持續投藥，訓練出的是「後天抗藥性」癌細胞，和在真實情境不同；人體中可能部分癌細胞一開始就有「先天抗藥性」，卻難以在一開始就揪出來。另一方面，長期、持續的投藥也不符合臨床投藥方式，且耗時過長。

團隊利用力學檢測平台比較抗藥細胞與敏感細胞，發現兩者之間存在顯著差異，且這些力學特徵與既有的生物標記完全對應，證明了這個檢測系統可以直接辨識抗藥性細胞。

研究到臨床 盼打造癌症抗藥性快篩

由於系統採用的是非螢光染色（label-free）設計，偵測的是光學訊號，大幅縮短樣本製備和觀察時間。一片約一平方公分的生物晶片能同時觀測十萬個細胞，儘管有些細胞會彼此黏連，無法進行單細胞分析，但通常仍能取得五萬筆單細胞的力學分布資料。團隊再把這些數據輸入AI模型進行辨識訓練，系統便能在活細胞上快速量測，約半天到一天即可完成分析。

徐昭業表示，癌症病人通常有幾種可選用的藥物，但每個人對藥物的反應不同，第一線有效的藥物不見得適合所有病人。臨床上，醫師通常根據經驗與基因表現推估藥物敏感性，仍難以預測抗藥性的發生；即使用單細胞基因定序也很昂貴且不容易操作。

「雖然一開始仍需仰賴傳統細胞株去建立模型，但當這一系列流程建構完成，後續就能成為精準醫療的重要輔助工具」，徐昭業說，若是透過此平台，就能以「快篩」的概念檢驗不同病人檢體暴露於不同藥物，哪些藥物最容易產生抗藥性表現型（phenotype），進而提供臨床醫師一份建議清單，選擇不易產生抗藥性、最合適的治療策略。

目前團隊也致力於讓系統更具備高度規律性與可重複性，並易於製作母模再複製，以大幅降低成本與技術門檻。徐昭業期待這套系統除了加速細胞力學研究的量測過程，也能為生醫材料、藥物開發與細胞品質檢測等領域提供實用的解決方案。

參考資料：

• 為什麼癌症治療會出現抗藥性？看懂 6 種抗藥性機轉
• Why Do Cancer Treatments Stop Working? Overcoming Treatment Resistance
• 漫談力學生物學

延伸閱讀：

從材料到癌症研究 徐昭業的跨界探索

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「毛髮打結」的影像看似平凡無奇，卻不僅呈現自然界隱微的結構，還蘊藏著對生命深刻的敬意。憑藉著這幅作品，格爾德．岡特（Gerd Günther）更從全球顯微攝影大賽（2024 Global Image of the Year，IOTY）中脫穎而出，榮獲材料科學優勝獎。

令人驚嘆的是，獲獎者岡特的本業並非科學家或攝影師，而是一位農場主人，顯微攝影只是他「業餘」的愛好。

岡特於1958年出生於德國杜塞道夫；中學畢業後，於哥廷根大學學習農業科學，並從1986年後一直在杜塞道夫以自耕農為業。

好奇的種子在顯微鏡下發芽

1970 年代，岡特中學期間，受到學校老師啟發開始接觸顯微攝影，讓他對這陌生又熟悉的結構產生濃厚興趣。當時岡特使用黑白底片，留下顯微攝影最初的記憶。直到 2000 年左右，數位時代來臨、數位相機系統問世，顯微攝影門檻下降，他才開始專注於顯微攝影的創作。

「……仔細觀察自然界中常見的事物，可以發現意想不到的特質，令人心生敬畏……我的目標是將普通的課本知識提升到知識認知和理解的層面，使欣賞成為一種享受。 」－《一粒沙中：探索大自然的設計》，安德烈亞斯‧費寧格（A. Feininger，1986）

這句費寧格的話醒目地呈現在岡特架設的顯微攝影作品網站中，宛如一盞明指引創作方向的明燈，點明岡特攝影的核心理念。也透露出他的攝影品大多出自於對自然的敬畏以及日常平凡細節的好奇心，讓科學變得富有美感與哲理。

「你只需走出家門，就能進入微觀世界」，岡特認為顯微攝影最吸引人之處在於，不需長途跋涉，就能不斷發現新的結構、形狀、生命形態和色彩。而驅動他持續探索微觀世界的動力，是對大自然無盡的好奇，以及對迷人卻隱而不現寶藏的嚮往。

因此，從植物的葉脈到昆蟲的鱗片、從肥皂泡泡到礦物晶體，都是他顯微鏡捕捉的影像。為了呈現更完美的影像，他也會在閒暇時，利用各種DIY小工具改良拍攝流程，讓作品兼具科學性與美感。

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連結萬物平等的生命之結

2024全球顯微攝影大賽的獲獎作品《馬鬃與人髮之結》則是岡特探索微觀世界精神的最佳表現。

這幅作品將馬鬃與人髮精心打結後(縱向人髮、橫向馬鬃），以明視野方式進行拍攝。透過150倍放大的視野，觀者得以清晰地看見兩種毛髮的粗細差異，但無論是人髮還是馬鬃，其外層覆蓋著如同魚鱗般的角蛋白鱗片，結構幾乎別無二致。

評審團盛讚這副影像是「視覺上極具感染力的證明：生命的共通性遠比差異更顯著。」

「我每天都與馬打交道，我對人髮和馬鬃在強度和外觀上的差異很感興趣」，岡特提到要創造出這幅看似簡單的作品，過程其實非常困難：要將兩根細小的毛髮打結並固定在顯微鏡下，需要極高的耐心與精細技巧。他嘗試了無數次，才終於拍到滿意的影像。

對岡特而言，這件不僅包含紀實元素也蘊含情感的作品，除了象徵人類與動物之間的友誼外，人髮與馬鬃在結構上的相似性，也提醒我們所有哺乳動物，乃至所有生物之間的聯繫，遠比我們想像的緊密許多。也因此，應該對地球上所有生物都給予同等的尊重。 岡特的生活依舊以農耕為主，但科學觀察以及對顯微世界藝術性的獨到見解，讓他經營的那片農場，不再只是農務勞作的場所，而是他日復一日汲取靈感的起點，也透過顯微鏡折射出他對自然的無盡好奇。

參考資料

• Focusing on What Ties Us Together—The 5th Annual Image of the Year Award Materials Science Winner
• Photography beyond the visible

延伸閱讀

• 動手造鏡、親手排圖 丹尼爾的微觀矽藻世界

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在古典科學觀念中，材料在物理學上的內含性質（intensive property）就如同它們的指紋，足以辨識材料成分的身分、本質，不會因材料大小、形狀而改變。但是 21 世紀的科學家卻發現，將材料剝離分解到無法更薄、僅剩 1 層原子厚的二維平面，竟會出現超導體、超流體、活躍強健的激子等奇特現象，與原本的物理性質大異其趣。

這種新興的「二維材料（2-dimensional materials）」物理不僅召喚著科學家的濃厚好奇心，也具備科技創新的潛力。要探究二維材料這些超越既有材料科學認知的神祕特性，就要從量子世界中的電子行為「能帶理論」談起。

決定材料性質的電子能帶

能帶理論（Energy Band Theory）是以高低不同的「能量帶」空間觀念，對晶體中的電子行為進行解讀：電子平時處於能量較低的價電子帶（亦稱價帶，covalence band）。此能帶的電子受到原子核束縛，不能自由運動，且許多電子塞滿其中，沒有流動空間，因此價帶中的電子不能導電。

若從外來光子獲得足夠能量，電子會躍升到傳導帶（亦稱導帶, conduction band），在此空間充沛的能帶，電子能夠自由移動，在外部電場的作用下形成電流、展現出導電性。

導帶、價帶之間的能量帶稱為「能隙（band gap）」，是電子無法停留的能帶位階，不同種類晶體的能隙大小不同，電子由價帶升往導帶的難易度因此相異。若價帶電子得到的外來能量並未超過能隙大小，就沒辦法升往導帶。

金屬晶體具有極小的能隙，某些金屬的導帶與價帶甚至重疊，因此電子可以輕易進入導帶，展現出良好導電性。而絕緣體的能隙極大，電子難以躍升到導帶，因此困在價帶，無法導電。半導體介於金屬與絕緣體之間，在適當的能量激發或能隙調整下，就能展現導電性，人類得以調控電訊號。

備受眾望的石墨烯，終究因為其沒有電子能隙、導電性過佳，難以成為實用的半導體材料。但是另一種二維材料：過渡金屬二硫族化物（Transition Metal Dichalcogenides, TMD）卻展現出了可調控的導電性，讓半導體產業界的希望之火繼續燃燒，也為物理學界展開寬闊的未知境地。

未來的超級材料：TMD

TMD二維材料的大型原子之間具有原子核、電子的相互作用，產生一般材料罕見的超導特性與巨磁阻，成為具備高潛力的半導體材料。從上方觀察，TMD如石墨烯一般形成六角形晶格平面，但從側面看，會發現上下兩層硫族原子將金屬原子夾在中央，猶如一個原子三明治。

在TMD的原子三明治菜單上，二碲化鎢（WTe₂）、二硫化鉬（MoS₂）、二硫化鎢（WS₂）、二硒化鉬（MoSe₂）、二硒化鎢（WSe₂）等，都是極具潛力的二維層狀半導體材料。

這些潛力TMD與石墨烯相似的不僅是晶格排列模式，同時它們也具有強力的層內共價鍵與薄弱的層間凡德瓦力，這種力量分配讓它們更容易剝離成單層結構。相較之下，其他材料（例如純金屬）通常具備延伸共價鍵或金屬鍵，材料塊不容易層層剝落、難以形成單層二維材料。

TMD 單層分子平面成形之後，電子能帶結構會從原本的間接能隙轉變為直接能隙，使互相吸引的導帶電子與價帶電洞（即為激子）結合時直接放出光子。在間接能隙結構中，激子結合的能量會轉換為熱能，不利於能量或訊號傳輸。單層 TMD 的直接能隙則讓它們在光照之下，可以透過電子活動而激發出螢光，成為光致發光（photoluminescene）的良好材料。

矽或鍺等等電子元件常見材料，在二維狀態下依然保持間接能隙，能量會化為熱能，不會轉換為光。因此 TMD 二維材料取代傳統材料，成為產業界創新光電材料的希望所在。

透過顯微操作，科學家更利用 TMD 的層間凡德瓦力，將不同的 TMD 二維材料疊合、錯位，形成異質結構（Heterostructures），透過材料堆疊位置調整電子能帶，產生如超導體或莫特絕緣體等特殊物理現象。就像在玩奈米尺度的樂高積木，只是成果比樂高更令人驚奇。電子在異質結構中產生的新奇行動模式，有機會應用在量子計算、奈米元件等領域。

此外，TMD 二維材料本質上比石墨烯更加特殊之處，是其中的金屬原子質量較重，導致更強的電子自旋-軌道耦合（Spin-Orbit Coupling, SOC）效應，於是 TMD 在 2 個電子能谷（Energy Valleys）中表現不同的電子特性，使科學家能夠操縱電子的「谷自由度」來進行訊號傳輸（類似1與0的二進位訊號）。

透過不同於傳統半導體的超導、絕緣、谷電子學性質，TMD 二維材料可以提供極快速、低耗能的訊號調控與傳導，在小於奈米的空間中，也能保持訊號精確。此外，由於激子的活動現象，二維材料也更有機會實現利用光子傳輸訊號的計算機元件。

在家裡研究量子物理

提及激子的研究方法，台灣大學人工低維量子材料物理實驗室（Quantum Physics of Artificial Low-dimensional Materials Lab, 又稱 QPALM 實驗室）主持人陳劭宇解釋，雖然量子力學被多數人視為難以捉摸的神秘領域，但製作二維材料的方法卻可以非常貼近日常生活。

陳劭宇說，「我們實驗室最常用來製作二維材料的工具，你一定也用過，就是有名的 Scotch Tape 法。」

Scotch Tape 法又稱機械剝離法（exfoliation）：使用膠帶黏住小塊材料，材塊對面再以膠帶黏貼，接著將兩側膠帶撕開，就會將材料一分為二。如此反覆黏撕，最後出現極為單薄的單層二維材料。這也是當年海姆（A. Geim）與諾沃蕭洛夫（S. Novoselov）將石墨塊製作成單層石墨烯、邁向 2010 年諾貝爾物理學獎的方法。陳劭宇團隊則更進一步，對各種材料塊採用不同的膠帶，以得到最佳的剝離效果。

若你在生活百貨結帳時遇見購買各式膠帶的顧客，除了封箱收納，他也可能是位準備動手研究量子物理的科學家。

得到單層材料之後，科學家透過顯微操作將其放上六方氮硼（h-BN）等基材，再加熱使膠帶與二維材料分離。材料與操作方法相當平易近人，卻可以結合顯微觀察、拉曼光譜等方法從中測得奇妙的量子物理現象。

陳劭宇回憶道，「這是可以自己『在家動手做』的物理研究，在 COVID-19 疫情嚴峻隔離的時候，我們輪班工作、不能持續待在實驗室。只好自己組裝一台顯微鏡，用不同的光線觀察二維材料，竟因此發現某些材料在特定顏色光照射下，才有辦法清晰觀測。」

這個發現雖然尚未發表，但也成為他的實驗秘技之一。而當時「在家動手做量子物理」的研究過程也錄製成影片，作為疫情期間透過網路推廣科學的素材。

在二維材料研究中，材料層數是最重要的數字，而光學顯微鏡就在材料層被剝離後，擔任檢驗的工具。陳劭宇說，不同的材料有各自適合的顯微觀察方式，從常見的穿透光、反射到微分干涉（DIC）顯微術都是他會採用的方法。

確認材料層數之後，便能以光、電與材料互動，或是疊合異質材料，並以顯微鏡或拉曼光譜儀觀測，針對觀測結果進行運算，實驗人員可以得知二維材料的激子束縛能、能量轉換、導電性等物理特質。

例如，因為二維材料的層間空間極小，因此受到激發的電子可能移動到相鄰的異質材料層，而其相應的電洞還停留在原本材料層，電子與電洞在不同材料層互相吸引，形成奇妙的跨層激子（interlayer excitons），產生新穎的電學、光學、磁學現象。

陳邵宇舉例，暗激子的超流體狀態就是其中一種神奇現象。他說，「超導體的節能來自於傳輸電荷時不耗能，而超流體則是粒子移動時不耗能。若能控制超流體狀態的激子，我們就能得到超級節能的元件。」

陳劭宇闡明，超流激子在理論上已被預測，但還沒有人在實驗中成功操縱這項性質。他表示，控制超流激子是物理學界共有的、也是他個人追求的遠大目標之一。二維材料中包含超流體、高效率光電轉換等特質，為未來科技開創了廣大的可能。在陳劭宇等物理學家的持續投入下，我們有機會親眼見到他們利用輕於鴻毛的二維材料，實現宏大的未來科技。

（更多深入淺出的二維材料知識，請看降維展開新宇宙：陳劭宇和激子物理）

參考資料

• Paylaga, N.T., Chou, CT., Lin, CC. et al. Monolayer indium selenide: an indirect bandgap material exhibits efficient brightening of dark excitons. npj 2D Mater Appl 8, 12 (2024).
• 二維量子半導體中的激子物理
• 二維材料：未來科技的新前沿