推動海洋的….水母?!

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

人腦的神經運作向來難倒大批科學家，因為人腦擁有一千億個神經元，百億條以上的神經連結。如此錯綜複雜，就像打結成一團的毛線球，究竟該從哪邊開始解？這時，就要使出研究學者通用的訣竅——化繁為簡，越複雜的問題，就用越簡單的雛型為思考出發點。

因此，一群學者發現了一個「極簡風」的研究雛型——水母，那透明小巧的身軀，再結合特殊工具，讓牠們每條神經都發光。在我們的視野下，水母的神經「坦誠相見」，接著發現了很多有趣的現象……欲知詳情，就繼續給他看下去！

為何水母是絕佳的實驗對象？

一般研究人類疾病的實驗室採用的實驗動物（也稱模式生物）無非是小鼠、黑猩猩、豬，因為這些動物與人類的親緣關係較近，生理機制也較為雷同。然而，為何研究神經系統，要拿與人類親緣關係一點都不近的水母來研究呢？研究學者對此給出解釋：一部分的學者認為所有生物的神經系統可能共享同一個神經科學原理，因此為了深入調查這個「共享通則」，相較於其他生物，水母小巧好操作，軀體透明好觀察。

• 延伸閱讀：協助人類健康的大功臣「模式生物」

最重要的是，牠體內的神經分布不像人腦如毛線球般集中​​在身體的某個部位，而是像一張漁網一樣「分散式」地遍佈全身，而這樣的神經系統優勢就在於即便將牠身體的一小部分獨立分離出來，這一部分仍能正常運行，例如網路火紅的迷因「歸剛欸」水母（影片一），即便水母的嘴被分離了，但這張「獨立的」嘴還是可以正常進食的呦！

相形之下，人類神經細胞一旦離開人體就非常脆弱，在培養皿中一定要有足夠的營養才能支撐它存活（相信養過人類神經細胞的朋朋們一定懂當中辛酸）。因此，綜合操作難易度、觀察便利性、神經細胞的生存韌性，水母可說是作為研究神經系統模式生物的不二人選。另外，還有一個有趣的點即是水母沒有大腦、心、肺，那它究竟是如何進食的呢？以下揭曉答案！

• 延伸閱讀：別小看無腦水螅，牠可以用神經系統和細菌溝通呢！

如何研究水母的神經？

早期為了研究水母的神經，通常採用單一神經元電生理紀錄（single-unit electrophysiological recordings），透過一個微小細尖的微電極靠在細胞膜附近，以記錄神經元產生的動作電位變化，但是這個方法只能看到單一神經元的狀態，而當水母在做出反應、活動時，都是由好幾個神經細胞們一同作用產生的，所以這個方法可說是見樹不見林，缺乏整體系統性的觀察。

因此科學家們又發明出了一個新方法——基因轉殖水母，要施展這個方法的第一步就是尋覓合適的研究主角，因此他們找到一種名為 Clytia hemisphaerica （圖一）的水螅綱水母，牠擁有嬌小體積（直徑約 1 釐米），且生命週期短，也擁有完整的基因定序，在實驗室操作的便利性極高，可謂是命定首選。

其中， Clytia hemisphaerica 還有更吸引人的一點，即是在進食時，其特定神經元會釋放一種特別的肽 RFamide（RFa）。為了追蹤這種肽如何影響水母的神經活動，一群學者決定將能發出紅螢光的 mCherry 基因質體（plasmid）與 Tol2 轉位酶（Tol2 transposase）^[1]顯微注射入大量的水母受精卵當中，以便追蹤身體每一處細胞的位置，並挑選能夠強烈表現出紅螢光基因的受精卵，進而將牠們培養成成體（初代，F0）。這些成體會再跟牠們的親代進行雜交，透過遺傳的方式產生穩定表現轉殖基因的子代（F1），並讓這些子代維持無性繁殖，以維持基因表現的穩定性。

除了在質體上裝載能讓細胞發紅光的 mCherry，學者也會在質體中放入特定基因，讓子代水母表現此種基因，並觀察此基因對水母進食行為帶來的影響。另外，若要探討神經動作電位，鈣離子的流動狀態一定是不可或缺的電位傳導指標，因此學者也會在質體中加入 GCaMP 這類鈣離子指示劑（calcium indicator）的基因^[2]，以追蹤後續水母在進行任何反應時神經細胞內鈣離子的濃度。當研究對象、研究工具都準備好了，就是學者大展身手的時刻啦！

水母進食的神經迴路

水母的神經細胞並非每個都會釋放 RFamide，而是在特定的神經才會產生 RFamide （以下稱這些神經元為 RFa⁺ neuron），而這些 RFa⁺ neuron 分布在水母的神經網（nerve net）、嘴、神經環（nerve rings）及觸手，尤其在神經網的所有神經中約 80% 都是 RFa⁺ neuron，神經網也是 RFa⁺ neuron 最多的地方。學者透過免疫螢光染色發現 RFa⁺ neuron 會與連接放射狀肌纖維神經軸突結節（varicosities）相連而跟著形成放射狀。相較之下，不會產生 RFamide 的 RFa⁻ neuron 則是較為害羞的傢伙，神經元較小，缺乏明確的放射方向。由此可明顯看出，掌握水母行為的主導權主要落在 RFa⁺ neuron 身上，所以學者準備玩轉（殖）這個 RFa⁺ neuron，並進行以下兩種操作：

1. 消除水母體內的 RFa⁺ neuron

學者為了消除水母體內的 RFa⁺ neuron ，特地在水母的 RFa⁺ 神經細胞中轉殖了硝基還原酶（nitroreductase, NTR）基因，硝基還原酶就像是遙控炸彈，當把這些轉殖基因水母浸泡在甲硝唑（metronidazole, MTZ）溶液（炸彈引爆器）中，便會使帶有硝基還原酶基因的 RFa⁺ 神經細胞產生細胞毒性而死亡，而 RFa⁻ neuron 不會受到影響。

當學者「炸」掉了水母的 RFa⁺ 神經細胞後，發現牠們捕捉獵物和進食能力變差了，不管是食物誘導或是用蝦提取物的化學誘導，水母的觸手完全無法抓取獵物，也無法摺疊身體將食物餵進其口腔內，但周遭肌肉功能正常，且水母仍能正常游泳和蜷縮。然而再將此類水母的下傘面（subumbrella）局部肌肉注入 RFamide，則會使局部肌肉收縮及邊緣傘面折疊。由此可知，水母的獵捕和進食能力主要還是得靠 RFamide 的力量。 

2. 水母神經電位偵測器

為了追蹤水母體內的 RFa⁺ neuron 活動，學者另外也將一群水母的 RFa⁺ neuron 轉殖入鈣離子指示劑 GCaMP6s 基因及紅螢光 mCherry 基因，並將這群水母放入一個小空間，讓他們自然游動，或是將牠們包埋在瓊脂糖凝膠（agarose）中，並攤開牠們的傘狀結構，以便捕捉稍縱即逝的電傳導訊號。

學者將獵物蝦子放在水母身體周遭，發現水母起初最靠近蝦子的一側觸手會先產生電訊號，而這個電訊號會從水母身體邊界傳導至嘴巴，而且整個電訊號路徑會呈現扇形區域（如圖三），接著 RFamide 便會使這個扇形區域的肌肉收縮，讓觸手直接被向內折疊到嘴巴的位置，然後把蝦子吃掉。

揭露水母的進食行為：「肽」重要了

以上操作，讓科學家們更了解沒有大腦的水母們究竟是如何進食，也發現 RFamide 對水母們來說「肽」重要了！水母在地球上存在了 5 億多年，卻可以透過如此單一的神經傳導機制生存至今，不過……揪斗！或許，這個發現也可能只是冰山一角；或許，透過水母的神經研究的成果能帶給學者更多對於人腦神經運作的發想，就讓學者邁向這條偉大的航道，去挖掘神經科學中更多的奧秘吧！

註釋

1. 通常注射入細胞中的質體上也帶有 Tol2 轉位酶基因，而一起被送入細胞的 Tol2 轉位酶（transposase）蛋白會催化此外送質體，並將 Tol2 轉位子活化且同時將外來的基因嵌入受體生物之基因組中，所送入的 Tol2 轉位子會持續跳躍和插入外來基因，直到 Tol2 轉位酶的活性消失或其 mRNA 完全降解為止。此方法常用於基因轉殖生物，主要特色便是外送基因傳承至子代幾乎沒有發生基因默化（gene silencing）的情況，具有高度穩定性，而且脊椎動物也通用此方法。
2. GCaMP 鈣指示劑是綠螢光蛋白（GFP）、鈣調蛋白（calmodulin，CaM，又稱攜鈣素）及肌球蛋白輕鏈激酶 M13 的合成物。當與鈣離子（Ca²⁺）結合時，GCaMP 便會發出綠螢光信號，而螢光信號會隨著鈣離子濃度的變化而增長或消散。

參考文獻

• How to read a jellyfish’s mind
• A genetically tractable jellyfish model for systems and evolutionary neuroscience
• A primer on reinforcement learning in the brain : Psychological, computational, and neural perspectives | Semantic Scholar
• Extracellular Single-Unit Recording and Neuropharmacological Methods – Oxford Medicine
• The genome of the jellyfish Clytia hemisphaerica and the evolution of the cnidarian life-cycle | Nature Ecology & Evolution
• 紐時摘譯：水母沒有脊椎不表示沒有大腦
• 前沿顯微成像技術專題之鈣離子成像
• 魚類Tol2轉位子在基因轉殖上之應用

蝴蝶效應看一隻蝴蝶動個翅膀看會不會引起大災難，那我到海裡游個兩圈總不會影響地球暖化吧？其實，是有那麼點關連哦！

過去研究指出，當浮游性生物們一大群出動時，它們整體造成的水流擾動效果可能相當大。可是這些力量大致在表層海水就散開了，没機會動到下面的海水。達爾文的孫子（物理學家，也叫Charles Darwin）在五十多年前觀察到當一個物體游過水層，就算它不會亂踢擺尾，還是會造成可觀的水體移動。一則刊登Nature的研究指出，海洋中四處游走的眾多生物可以造成相當可觀的水流。根據由研究團隊拍攝水母得到的資料推算，海洋生物趴趴走時提供的力量總和與其它機械力的貢獻是同一個等級的，也就是說，這些柔軟的生物對海洋循環的貢獻是不輸給大浪或著海風的！

Kakani Katija & John O. Dabiri. 2009.
A viscosity-enhanced mechanism for biogenic ocean mixing.
Nature 460, 624-626.

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