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規工欸!為何斷頭水母還是能吃東西?——解構「基轉水母」的神經迴路

Curious曉白_96
・2021/12/22 ・3671字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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人腦的神經運作向來難倒大批科學家,因為人腦擁有一千億個神經元,百億條以上的神經連結。如此錯綜複雜,就像打結成一團的毛線球,究竟該從哪邊開始解?這時,就要使出研究學者通用的訣竅——化繁為簡,越複雜的問題,就用越簡單的雛型為思考出發點。

因此,一群學者發現了一個「極簡風」的研究雛型——水母,那透明小巧的身軀,再結合特殊工具,讓牠們每條神經都發光。在我們的視野下,水母的神經「坦誠相見」,接著發現了很多有趣的現象……欲知詳情,就繼續給他看下去!

為何水母是絕佳的實驗對象

一般研究人類疾病的實驗室採用的實驗動物(也稱模式生物)無非是小鼠、黑猩猩、豬,因為這些動物與人類的親緣關係較近,生理機制也較為雷同。然而,為何研究神經系統,要拿與人類親緣關係一點都不近的水母來研究呢?研究學者對此給出解釋:一部分的學者認為所有生物的神經系統可能共享同一個神經科學原理,因此為了深入調查這個「共享通則」,相較於其他生物,水母小巧好操作,軀體透明好觀察。

最重要的是,牠體內的神經分布不像人腦如毛線球般集中​​在身體的某個部位,而是像一張漁網一樣「分散式」地遍佈全身,而這樣的神經系統優勢就在於即便將牠身體的一小部分獨立分離出來,這一部分仍能正常運行,例如網路火紅的迷因「歸剛欸」水母(影片一),即便水母的嘴被分離了,但這張「獨立的」嘴還是可以正常進食的呦!

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影片一:水母的身軀即便被分離,仍能正常運作。(此為不良示範,請勿隨意模仿、虐待動物!)影/YouTube

相形之下,人類神經細胞一旦離開人體就非常脆弱,在培養皿中一定要有足夠的營養才能支撐它存活(相信養過人類神經細胞的朋朋們一定懂當中辛酸)。因此,綜合操作難易度、觀察便利性、神經細胞的生存韌性,水母可說是作為研究神經系統模式生物的不二人選。另外,還有一個有趣的點即是水母沒有大腦、心、肺,那它究竟是如何進食的呢?以下揭曉答案!

如何研究水母的神經

早期為了研究水母的神經,通常採用單一神經元電生理紀錄(single-unit electrophysiological recordings),透過一個微小細尖的微電極靠在細胞膜附近,以記錄神經元產生的動作電位變化,但是這個方法只能看到單一神經元的狀態,而當水母在做出反應、活動時,都是由好幾個神經細胞們一同作用產生的,所以這個方法可說是見樹不見林,缺乏整體系統性的觀察。

因此科學家們又發明出了一個新方法——基因轉殖水母,要施展這個方法的第一步就是尋覓合適的研究主角,因此他們找到一種名為 Clytia hemisphaerica (圖一)的水螅綱水母,牠擁有嬌小體積(直徑約 1 釐米),且生命週期短,也擁有完整的基因定序,在實驗室操作的便利性極高,可謂是命定首選。

其中, Clytia hemisphaerica 還有更吸引人的一點,即是在進食時,其特定神經元會釋放一種特別的肽 RFamide(RFa)。為了追蹤這種肽如何影響水母的神經活動,一群學者決定將能發出紅螢光的 mCherry 基因質體(plasmid)與 Tol2 轉位酶(Tol2 transposase)[1]顯微注射入大量的水母受精卵當中,以便追蹤身體每一處細胞的位置,並挑選能夠強烈表現出紅螢光基因的受精卵,進而將牠們培養成成體(初代,F0)。這些成體會再跟牠們的親代進行雜交,透過遺傳的方式產生穩定表現轉殖基因的子代(F1),並讓這些子代維持無性繁殖,以維持基因表現的穩定性。

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除了在質體上裝載能讓細胞發紅光的 mCherry,學者也會在質體中放入特定基因,讓子代水母表現此種基因,並觀察此基因對水母進食行為帶來的影響。另外,若要探討神經動作電位,鈣離子的流動狀態一定是不可或缺的電位傳導指標,因此學者也會在質體中加入 GCaMP 這類鈣離子指示劑(calcium indicator)的基因[2],以追蹤後續水母在進行任何反應時神經細胞內鈣離子的濃度。當研究對象、研究工具都準備好了,就是學者大展身手的時刻啦!

圖一:名為 Clytia hemisphaerica 的水螅綱水母擁有嬌小體積(直徑約 1 釐米),且生命週期短,也擁有完整的基因定序,在實驗室操作的便利性極高。圖/Wikipedia

水母進食的神經迴路

水母的神經細胞並非每個都會釋放 RFamide,而是在特定的神經才會產生 RFamide (以下稱這些神經元為 RFa⁺ neuron),而這些 RFa⁺ neuron 分布在水母的神經網(nerve net)、嘴、神經環(nerve rings)及觸手,尤其在神經網的所有神經中約 80% 都是 RFa⁺ neuron,神經網也是 RFa⁺ neuron 最多的地方。學者透過免疫螢光染色發現 RFa⁺ neuron 會與連接放射狀肌纖維神經軸突結節(varicosities)相連而跟著形成放射狀。相較之下,不會產生 RFamide 的 RFa⁻ neuron 則是較為害羞的傢伙,神經元較小,缺乏明確的放射方向。由此可明顯看出,掌握水母行為的主導權主要落在 RFa⁺ neuron 身上,所以學者準備玩轉(殖)這個 RFa⁺ neuron,並進行以下兩種操作:

  1. 消除水母體內的 RFa⁺ neuron

學者為了消除水母體內的 RFa⁺ neuron ,特地在水母的 RFa⁺ 神經細胞中轉殖了硝基還原酶(nitroreductase, NTR)基因,硝基還原酶就像是遙控炸彈,當把這些轉殖基因水母浸泡在甲硝唑(metronidazole, MTZ)溶液(炸彈引爆器)中,便會使帶有硝基還原酶基因的 RFa⁺ 神經細胞產生細胞毒性而死亡,而 RFa⁻ neuron 不會受到影響。

當學者「炸」掉了水母的 RFa⁺ 神經細胞後,發現牠們捕捉獵物和進食能力變差了,不管是食物誘導或是用蝦提取物的化學誘導,水母的觸手完全無法抓取獵物,也無法摺疊身體將食物餵進其口腔內,但周遭肌肉功能正常,且水母仍能正常游泳和蜷縮。然而再將此類水母的下傘面(subumbrella)局部肌肉注入 RFamide,則會使局部肌肉收縮及邊緣傘面折疊。由此可知,水母的獵捕和進食能力主要還是得靠 RFamide 的力量。 

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圖二:Clytia hemisphaerica的生命週期。圖/ReseachGate
  1. 水母神經電位偵測器

為了追蹤水母體內的 RFa⁺ neuron 活動,學者另外也將一群水母的 RFa⁺ neuron 轉殖入鈣離子指示劑 GCaMP6s 基因及紅螢光 mCherry 基因,並將這群水母放入一個小空間,讓他們自然游動,或是將牠們包埋在瓊脂糖凝膠(agarose)中,並攤開牠們的傘狀結構,以便捕捉稍縱即逝的電傳導訊號。

學者將獵物蝦子放在水母身體周遭,發現水母起初最靠近蝦子的一側觸手會先產生電訊號,而這個電訊號會從水母身體邊界傳導至嘴巴,而且整個電訊號路徑會呈現扇形區域(如圖三),接著 RFamide 便會使這個扇形區域的肌肉收縮,讓觸手直接被向內折疊到嘴巴的位置,然後把蝦子吃掉。

圖三:水母在捕捉獵物時,神經傳導訊號路徑呈現披薩片形狀(扇形)。圖/A genetically tractable jellyfish model for systems and evolutionary neuroscience

揭露水母的進食行為:「肽」重要了

以上操作,讓科學家們更了解沒有大腦的水母們究竟是如何進食,也發現 RFamide 對水母們來說「肽」重要了!水母在地球上存在了 5 億多年,卻可以透過如此單一的神經傳導機制生存至今,不過……揪斗!或許,這個發現也可能只是冰山一角;或許,透過水母的神經研究的成果能帶給學者更多對於人腦神經運作的發想,就讓學者邁向這條偉大的航道,去挖掘神經科學中更多的奧秘吧!

註釋

  1. 通常注射入細胞中的質體上也帶有 Tol2 轉位酶基因,而一起被送入細胞的 Tol2 轉位酶(transposase)蛋白會催化此外送質體,並將 Tol2 轉位子活化且同時將外來的基因嵌入受體生物之基因組中,所送入的 Tol2 轉位子會持續跳躍和插入外來基因,直到 Tol2 轉位酶的活性消失或其 mRNA 完全降解為止。此方法常用於基因轉殖生物,主要特色便是外送基因傳承至子代幾乎沒有發生基因默化(gene silencing)的情況,具有高度穩定性,而且脊椎動物也通用此方法。
  2. GCaMP 鈣指示劑是綠螢光蛋白(GFP)、鈣調蛋白(calmodulin,CaM,又稱攜鈣素)及肌球蛋白輕鏈激酶 M13 的合成物。當與鈣離子(Ca²⁺)結合時,GCaMP 便會發出綠螢光信號,而螢光信號會隨著鈣離子濃度的變化而增長或消散。
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Curious曉白_96
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對於科學新知充滿好奇心,對於一切新知都想通曉明白,期許自己有一天能成為有所貢獻於社會的曉曉科學家!

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台灣第一人 邱文泰獲選國際顯微攝影競賽評審
顯微觀點_96
・2024/06/28 ・4750字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文轉載自顯微觀點

曾擔任 2023 Taiwan 顯微攝影的評審、成大生醫光學影像核心平台主持人邱文泰,被選為 2024 IOTY 的亞太區評審代表,是台灣第一人!

細胞狗仔隊 專拍細胞不為人知的一面

「我是細胞生物學的愛好者,我們實驗室團隊是細胞生物學的狗仔隊,專拍細胞不為人知的一面。」成大生醫工程系主任邱文泰,帶著笑容自我介紹。

邱文泰專精於活細胞分子造影、光遺傳學以及變化多端的細胞內信使:鈣離子對細胞生理機能的調控。他與團隊近年的重要研究之一,是以光遺傳學精密調控細胞內鈣離子濃度波動,觀察鈣離子如何影響細胞遷移(cell migration)。

20 世紀後半葉,生醫學界逐漸發現鈣離子是功能繁複的細胞訊息傳遞者,可調控授精、細胞增生與死亡、學習與分化,也參與細胞遷移、活化特定轉錄因子。

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傳統生化科技如藥理、化學、物理方法,無法在時間、空間上精準調控與觀測活細胞內的鈣離子變化。細胞如何讀取鈣離子濃度波動(calcium oscillation)訊號,如頻率、幅度等,還是一個待解的謎題。

以光操縱鈣離子通道 解碼鈣離子波動訊號

邱文泰團隊運用光遺傳學(Optogenetics)技術,將人為編輯過的光敏感鈣離子通道蛋白 CatCH(calcium translocating channelrhodopsin)基因轉染(transfect)進入人類骨肉瘤細胞(U2SO)。位在細胞膜的 CatCh 蛋白一旦吸收藍光,就會開啟鈣離子通道,讓胞內的鈣離子濃度快速提升。

光線停止照射,CatCh 就不再輸入鈣離子,細胞原本的平衡機制開始作用,將鈣離子排至胞外(或內質網中),造成細胞質的鈣離子濃度起伏。因此實驗團隊能精密調整骨肉瘤細胞的鈣離子波動,並結合螢光顯微術觀測細胞狀態。

他們以大量表現 Catch 的骨肉瘤細胞(U2OS-CatCh)作為鈣離子波動的主要實驗對象,以藍光照射細胞,調整細胞內鈣離子濃度波動的幅度、週期、頻率、時間等參數。

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在模擬傷口癒合的實驗中,培養皿中間表面被留下一道未被細胞覆蓋的空地,兩側細胞會逐漸往中間遷移、會合,直到將空地填滿。此細胞遷移的過程與人體傷口癒合相似,也與癌細胞在人體擴散的機制有關。

細胞遷移需要細胞骨架與細胞內諸多蛋白質分子聯合運作,參與的分子間還會彼此調控、影響。不同的細胞內訊息分子(即第二信使,second messenger)分別調控不同的蛋白分子路徑。鈣離子在其中的角色眾說紛紜,科學界對詳細機制的認識猶如管中窺豹。

邱文泰團隊發現,對 U2SO-CatCh,0.01 赫茲的藍光照射可帶來顯著高於對照組的細胞遷移量。在 0.1 赫茲的光照下,細胞遷移量卻比沒有照光的對照組更低。

參與細胞遷移的重要轉錄因子 CREB, NFAT, NF‐κB 也由不同強度的鈣離子波動活化,NF‐κB 由較低的鈣離子濃度活化;NFAT 由較高的鈣離子濃度活化;而高或低的鈣離子濃度波動都可以活化 CREB。

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他們的研究不僅印證鈣離子波動可調節癌細胞增生、遷移的理論,也發現鈣離子波動頻率、幅度並非愈高就愈有效。若以 10 赫茲的藍光照射 U2SO 培養皿一個小時,90% 的細胞會死亡,死亡率遠高於波動頻率較低的組別。

透過光遺傳學技術對細胞進行時間、頻率的精準刺激,邱文泰團隊發現鈣離子作為細胞第二信使,能攜帶的訊息比過往的想像更加龐大。也推進了鈣離子訊息的解碼技術,在癌症研究、轉錄因子活化機制研究上,都可能帶來幫助。

堅持研究活細胞,以影像探索未知

熱衷細胞生物學的邱文泰說,「要當細胞狗仔隊,就要有好的相機大砲,才拍得到細胞生活的秘密。」他認為,現代細胞生物學必須要以活細胞為研究材料,才能深入了解細胞生理機制。而拍攝細胞生理活動的顯微設備,是細胞生物學家依賴的重要工具。

邱文泰早期拍攝的「藍眼」:以 FRET(Fluorescence resonance energy transfer)技術拍攝 STIM1 分子和細胞膜上 Orai1 分子結合,帶螢光蛋白的目標分子結合時發生能量轉移,STIM1 會將螢光能量轉移給 Orai1,使其發出橘色螢光。

邱文泰認為,現代的細胞與分子生物學不同過往,需要以影像證據說服科學家同儕。研究發表的依據不再是間接量化的座標點、折線圖、柱狀圖,他說「現在顯微影像是不可或缺的,甚至立體影像才是學術發表的標準。」

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邱文泰分析,隨著類器官(organoid)、層光顯微術(light sheet)、生物組織澄清化(tissue permeabilization)等顯微技術逐漸成熟,精密顯微影像會在生醫研究領域被視為理所然的科學依據。

回想早期接觸的生物學技術,邱文泰笑說,「我那時的研究生都有一件實驗用『戰袍』,上面遍佈黑色斑點,是在暗房被顯影劑沾到的工作痕跡。現在的實驗都用數位影像,研究生恐怕連底片長什麼樣子都不知道。」

邱文泰回憶,數位顯微影像甫推出的時候,學術圈同儕普遍擔心著名期刊不接受新式的數位影像。「誰知道兩三年後,再也沒有人在暗房洗底片!接下來的細胞生物學家,實驗衣都很潔白。」

邱文泰說明,生物學研究會隨著技術演進,愈必要的技術,帶來的改變愈快。他舉例道「傳統的顯微影像以 2D 形式為主,對生物體的模擬有限。3D 影像將是未來生物學研究不可避免的趨勢。」

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不僅植入螢光蛋白、使螢光蛋白遺傳、分子標定等技術成為細胞生物學研究的基本配備,科學家還需要精密的顯微設備才能拍好實驗成果。

生醫光學影像核心平台 共享儀器降低門檻,帶來交流

邱文泰說,儀器的成本與操作的確會形成實驗門檻,因此成大醫學院營運生醫光學影像核心平台,聚集校內學者的貴重光學儀器,由專門經理、技術員負責保養、補充、操作事宜。每個實驗室的成員,甚至附近學校的師生、生技廠商都可以申請使用,僅需負擔相當低廉的費用。

研究生在生醫影像核心平台合作使用倒立雷射共軛焦顯微鏡。

平台內許多貴重儀器都是沈孟儒(成大藥理所特聘教授,現任成大校長)、邱文泰等學者主動提供,他們也樂意無償提供使用教學。擔任平台主持人的邱文泰說,共用貴重儀器可以提升學術圈的整體利益,不但儀器的價值得以充分發揮,研究者們也可以透過平台交流彼此的技術專長。

他舉例道,「最直接的方法,就是看誰最常登記使用特定儀器,就表示他很擅長那項技術,需要的時候可以直接請求合作。」若儀器都留在各自的實驗室裡,這種交流學習的機會無法出現。研究者也不容易嘗試不同儀器的功能,討論不同儀器的優劣長短。

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最嚴格的細胞生物學,點燃學術興趣

邱文泰說,自己出身苗栗鄉間,選填大學志願時沒有明確志向,只想離家遠一點。他覺得自然與生物是成長過程中熟悉的一部分,就選填了大多數的生物學科系。就讀成大生物學系,是分發之下的偶然。

在成大生物學系,周遭同學紛紛進入實驗室做專題,邱文泰卻直到大三還沒建立學術志向。直到的必修課「細胞生物學」結束後,他對實驗的興趣才被點燃。那門課由甫從美國歸來的陳虹樺老師任教,教學與考試都相當嚴格緊湊。

邱文泰回憶當年的細胞生物學課說,「期中考和期末考要寫滿四個小時,而且幾乎全部是申論題。考前壓力很大。」但也因為如此嚴格的學習要求,他踏實地讀完課本上每一個字。通過期末考後,心中充滿成就感,決定加入細胞生理相關的實驗室進行專題研究。

融合美式獨立與日式嚴謹,潛移默化的學術人格培養

求學階段多在成大吸收養分,現在也致力培育成大學生的邱文泰,認為對自己影響最深刻的,是湯銘哲(現任成大生理所特聘教授)和沈孟儒兩位學者的風範。

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邱文泰說,「湯銘哲老師的心胸開闊,重視自由探索與獨立研究,可說是典型美式風格的學者。碩士班學生的題目要自己發想、設計方法,老師負責引導大方向。」而且湯銘哲對學術同儕非常慷慨大方,隔壁實驗室來借任何耗材與設備,或是需要技術協助,他總是樂意援助。

邱文泰笑說,正因為這種慷慨大方,湯銘哲實驗室的成員經常處於「幫助鄰人」的狀態。他回憶說,「當時覺得很忙碌,但成為實驗室主持人之後,發現自己已經被這種風格潛移默化了。」

邱文泰也以樂於分享、協助的風格領導實驗室。他說,「我的學生也經常幫助其他實驗室的同學,我希望他們在互助、分享的氣氛中成長,成為心胸開闊的人。」

自博士班第二年開始,邱文泰加入新成立的沈孟儒實驗室,接受共同指導。他說,「沈孟儒校長是日式風格的學者,對研究與學術寫作追求完美的高標準。他如果看你的論文草稿寫錯超過三個字,就會請你拿回去重寫。」

邱文泰讚賞說,沈孟儒對科學研究的嚴謹要求,是他的職業楷模。他打開會議室的鐵櫃,數十本厚實日誌整齊排列其中。他說「因為沈老師的指導,我直到今天持續寫著實驗日誌,確實記錄每一天的實驗內容。對學生,我也要求交出完整的實驗日誌,才能從我的實驗室畢業。」

嚴謹治學的風格,呈現在邱文泰的實驗室管理,他們的藥品、抗體集合收納且全體共用,每個人都使用相同規格的研究材料。不會出現各用一套藥品,劑量、藥效不同,實驗結果難以重複的狀況。

他說,「材料的品質控制與共享,對實驗成果的精準化和均一化就是一件好事,也是科學研究的必要。」

邱文泰嚴格要求實驗室各種藥品、器材的擺放秩序,收納之後要編寫目錄和標示,任何人都能一目了然。他打趣說,「小偷闖進我們實驗室,根本不需要翻箱倒櫃,他可以按圖索驥找到所有東西。」

這種嚴謹的管理風格深刻地影響邱文泰的學生。他舉例說,一位博士班畢業生回到廈門大學擔任實驗室經理,按照邱文泰一致化與秩序化的風格整理實驗室,不但讓同事感到驚喜,連周遭實驗室的經理也紛紛來學習這種實驗室管理。

融會了兩位迥然不同的成大傑出學者風範,邱文泰長年投入引導成大學生對知識產生興趣,潛移默化對物嚴謹、對人開闊的高尚人格。因此數次獲得輔導、教學方面的優良教師獎。

鮮為人知的是,他其實差點成為高中教師,遠離成大的學術環境。

探索未知,比收入和安穩的生涯更重要

回憶起職涯轉捩點,邱文泰說,「那是人生最困難的決定。我剛退伍就在台南女中得到正式教師職位。眼看有個穩定、待遇不差的職業選擇,卻又被邀請回去讀博士班。」

邱文泰的考慮相當務實:高中教師的薪資高於社會平均、有退休保障,上下班時間穩定還有寒暑假。而博士班學生薪資不如高中教師,更不容易保持生活與工作的平衡。

收入和閒暇時間考量之外,邱文泰更重視學生對知識的態度,他回憶說,「我喜歡對高中生分享最新科學消息,例如當年諾貝爾獎得主與研究內容。」學生們的反應卻是「這些會考嗎?」

高中生在升學制度訓練下,認為只有考試相關的科學知識才是重要的,而高中教師也必須精熟解題技巧。邱文泰坦承,「我體會到,自己並不想走上鑽研教科書上既定知識與解題技巧的職涯。對我來說,更想要的是親手研究、接觸未知。」

邱文泰說,「跟我同屆考上高中老師的同學已經準備退休,而我還在規劃新的研究計畫、主持與眾人研究息息相關的生醫影像核心平台,但是我覺得這樣很充實。」

主持儀器共享平台,減少科學社群的資本差距;傳授學生知識與潛移默化的人格教育,對邱文泰來說毫無義務感,而是讓生醫領域更加蓬勃明朗的充沛機會。

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顯微觀點_96
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大腦與骨骼的關係,比我們想像的還要深?!阿茲海默症最新病因假說
Y.L._96
・2023/06/12 ・2803字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文翻自<Astrocyte Dysregulation and Calcium Ion Imbalance May Link the Development of Osteoporosis and Alzheimer’s Disease>一文

蔡依良 撰

加拿大的研究報告中指出,阿茲海默症患者罹患骨質疏鬆症和骨折發生率是同年齡神經正常成人的兩倍多 [1]。一項為期兩年的縱向研究也表明,與非失智症的患者相比,阿茲海默症患者的骨骼密度流失的更多 [2]。目前已有少量的實證證據,證明了阿茲海默症的神經病理生理學特徵可能導致骨質流失 [3, 4]。藥物方面,也有報告指出使用鈣離子通道阻滯劑和用於治療骨質疏鬆症的雙磷酸鹽類藥物,可以有效地緩解阿茲海默症的症狀。

為什麼骨質疏鬆與阿茲海默症會有關係呢?這就要從阿茲海默症是什麼開始說起。

阿茲海默症是五種失智症的一種

我們所說的阿茲海默症,只是失智症的其中一種。失智症主要可分為五大類型:路易氏體失智症、額顳葉失智症、血管型失智症、混合性癡呆,以及阿茲海默症。其中阿茲海默症為最常見的失智症,它是一種與年齡相關,認知能力下降的退化性疾病,包括記憶力改變和定向能力下降。

在阿茲海默症的病程中,有高達 70-80% 的患者會表現出非認知症狀,這會導致患者煩躁不安,表現妄想、抑鬱、幻覺、錯誤識別、睡眠障礙、冷漠、攻擊性、進食障礙、不適當的性行為或徘徊。

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70-80% 的患者會表現出非認知症狀。圖/envatoelements

因此我們有必要先強調,這些研究都只說明了其中一種失智症類型——阿茲海默症,與骨質疏鬆有關,不是所有失智症都跟骨質疏鬆有關係。

為什麼阿茲海默症會跟骨質疏鬆扯上關係?

在病理學上,阿茲海默症患者的典型症狀是澱粉樣蛋白-β (Aβ) 斑塊和 tau 過度磷酸化。然而,最近的研究表明,這些症狀並不是疾病的原因,而是發病後產生的。與其他類型的失智症相比,阿茲海默症具有明顯的松果體鈣化及體積縮小,和褪黑激素分泌減少的特徵。

而這幾個跟「松果體」有關的特徵,跟阿茲海默與骨質疏鬆症有密不可分的關係。

松果體是什麼?

松果體位於腦部中央的上視丘,介於兩個腦半球之間,藏在丘腦兩半連接處的凹槽中。是一個對光敏感的小型神經內分泌器官,透過眼球接受光的信息,調整褪黑激素的分泌量,進而控制動物的睡眠時間。它具有高度血管化的構造,不依賴血腦屏障(BBB)所提供的保護。由星狀膠質細胞、小膠質細胞、內皮細胞和釋放褪黑激素的松果體細胞所組成的器官。

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松果體的分泌能力與其體積大小成正比。因此當羥基磷灰石逐漸沉積在松果體形成鈣化時,成為我們俗稱的「腦砂」,勢必將減少褪黑激素的產生。這就是上面提到的「阿茲海默症具有明顯的松果體鈣化及體積縮小,和褪黑激素分泌減少」。

松果體鈣化是導致阿茲海夢症的特徵之一。圖/envatoelements

褪黑激素與骨細胞增殖有關

有趣的是,褪黑激素除了與腦的關聯外,其他研究還發現使用褪黑激素可增加正常人的骨細胞和成骨細胞的增殖。這即是一開始研究所說的「阿茲海默症與骨質疏鬆症有關係」的原因之一。

為什麼是之一呢?因為不只在褪黑激素上,找到阿茲海默症和骨質疏鬆症二種疾病的關聯性,也在其他骨鈣代謝激素,像是:腦雌激素、甲狀旁腺素、維生素 D3、降鈣素、骨鈣素…等,也都有研究找出該激素與兩種疾病之間的關聯性。

骨質疏鬆症。圖/envatoelements

骨鈣代謝激素對阿茲海默症的影響

腦雌激素由星狀膠質細胞合成,具有神經保護的功能,維生素 D3 除了可以保護骨骼,同時也是一種神經類固醇激素,在大腦中扮演保護和調節作用。Hana 等人研究則是發現「降鈣素基因相關肽拮抗劑(CGRP)」,具有成骨和維持骨穩態的作用,可能成為延緩人類認知衰退的治療靶點 [5]。

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還有,成骨細胞衍生的骨鈣素,發現可以改善與年齡相關的認知衰退、預防抑鬱和焦慮,以及減少星形膠質細胞和小膠質細胞的增殖。綜合上述,我們可以得知阿茲海默症和骨質疏鬆症之間,確實存在著某種相關性。

阿茲海默症與骨質疏鬆有關的可能原因

雖然有不少研究支持阿茲海默症與骨質疏鬆有關聯性,但兩者的因果關係,尚未有統一答案,不過,我們可以藉由以下幾點推測可能原因:

一、松果體中的星狀膠質細胞對鈣離子平衡作用

星形膠質細胞為組成松果體的重要細胞之一,它的功能有維持鈣離子濃度平衡,提供神經細胞營養,並可在體內遷移。鈣離子是人類重要的神經傳遞物質之一,一旦被觸發,星形膠質細胞之間就會形成鈣波,激活其他星形膠質細胞傳遞信息。

二、調節骨頭生長的骨細胞為星狀型態細胞

人體大多數的鈣質儲存在骨骼中,以維持一生的鈣穩態。骨組織主要由骨細胞、成骨細胞和蝕骨細胞組成。在骨重塑當中,成骨細胞是生成骨頭的細胞,蝕骨細胞則是分解骨頭的細胞,而骨細胞是調節蝕骨細胞和成骨細胞活性的星狀型態細胞。在成熟的骨骼中,骨細胞是數量最多的細胞類型,有著與生命體本身一樣長的壽命。

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雖然骨細胞的並非星形膠質細胞,但無論在形態或功能上,都有相似之處,同樣為星形,也都與鈣離子濃度的調節有關,只是松果體內的星狀細胞是直接調整鈣離子,骨細胞是藉由控制成骨與蝕骨細胞,來影響周圍鈣離子濃度。為了方便起見,我們假設骨細胞是星形膠質細胞的一種,而松果體主要也是由星形膠質細胞組成。

骨質疏鬆導致鈣離子被釋放到血液中,從而促進松果體鈣化。圖/envatoelements

在鈣波的影響下,那麼當蝕骨細胞有較高的細胞活性,加上星形膠質細胞逐漸失去功能時,鈣將從骨骼中逐漸流失,從而引發骨質疏鬆症。隨後被釋放到血液中的鈣離子可能在松果體中蓄積並導致異位鈣化,從而促進阿茲海默症的發生。

最後值得我們進一步思考的是,長期的慢性發炎時常伴隨著鈣化現象的發生。如果我們常常半夜不睡覺,或在睡前接收大量的光線刺激。長期不正常的光週期是否會導致松果體慢性發炎,誘發松果體鈣化增加罹患阿茲海默症的風險呢?

  1. Weller I I. The relation between hip fracture and Alzheimer’s disease in the canadian national population health survey health institutions data, 1994-1995. A cross-sectional study. Ann Epidemiol. 2000;10(7):461. doi:10.1016/s1047-2797(00)00085-5
  2. Loskutova N, Watts AS, Burns JM. The cause-effect relationship between bone loss and Alzheimer’s disease using statistical modeling. Med Hypotheses. 2019;122:92-97. doi:10.1016/j.mehy.2018.10.024
  3. Dengler-Crish CM, Elefteriou F. Shared mechanisms: osteoporosis and Alzheimer’s disease?. Aging (Albany NY). 2019;11(5):1317-1318. doi:10.18632/aging.101828
  4. Minoia A, Dalle Carbonare L, Schwamborn JC, Bolognin S, Valenti MT. Bone Tissue and the Nervous System: What Do They Have in Common?. Cells. 2022;12(1):51. Published 2022 Dec 22. doi:10.3390/cells12010051
  5. Na H, Gan Q, Mcparland L, et al. Characterization of the effects of calcitonin gene-related peptide receptor antagonist for Alzheimer’s disease. Neuropharmacology. 2020;168:108017. doi:10.1016/j.neuropharm.2020.108017
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規工欸!為何斷頭水母還是能吃東西?——解構「基轉水母」的神經迴路
Curious曉白_96
・2021/12/22 ・3671字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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人腦的神經運作向來難倒大批科學家,因為人腦擁有一千億個神經元,百億條以上的神經連結。如此錯綜複雜,就像打結成一團的毛線球,究竟該從哪邊開始解?這時,就要使出研究學者通用的訣竅——化繁為簡,越複雜的問題,就用越簡單的雛型為思考出發點。

因此,一群學者發現了一個「極簡風」的研究雛型——水母,那透明小巧的身軀,再結合特殊工具,讓牠們每條神經都發光。在我們的視野下,水母的神經「坦誠相見」,接著發現了很多有趣的現象……欲知詳情,就繼續給他看下去!

為何水母是絕佳的實驗對象

一般研究人類疾病的實驗室採用的實驗動物(也稱模式生物)無非是小鼠、黑猩猩、豬,因為這些動物與人類的親緣關係較近,生理機制也較為雷同。然而,為何研究神經系統,要拿與人類親緣關係一點都不近的水母來研究呢?研究學者對此給出解釋:一部分的學者認為所有生物的神經系統可能共享同一個神經科學原理,因此為了深入調查這個「共享通則」,相較於其他生物,水母小巧好操作,軀體透明好觀察。

最重要的是,牠體內的神經分布不像人腦如毛線球般集中​​在身體的某個部位,而是像一張漁網一樣「分散式」地遍佈全身,而這樣的神經系統優勢就在於即便將牠身體的一小部分獨立分離出來,這一部分仍能正常運行,例如網路火紅的迷因「歸剛欸」水母(影片一),即便水母的嘴被分離了,但這張「獨立的」嘴還是可以正常進食的呦!

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影片一:水母的身軀即便被分離,仍能正常運作。(此為不良示範,請勿隨意模仿、虐待動物!)影/YouTube

相形之下,人類神經細胞一旦離開人體就非常脆弱,在培養皿中一定要有足夠的營養才能支撐它存活(相信養過人類神經細胞的朋朋們一定懂當中辛酸)。因此,綜合操作難易度、觀察便利性、神經細胞的生存韌性,水母可說是作為研究神經系統模式生物的不二人選。另外,還有一個有趣的點即是水母沒有大腦、心、肺,那它究竟是如何進食的呢?以下揭曉答案!

如何研究水母的神經

早期為了研究水母的神經,通常採用單一神經元電生理紀錄(single-unit electrophysiological recordings),透過一個微小細尖的微電極靠在細胞膜附近,以記錄神經元產生的動作電位變化,但是這個方法只能看到單一神經元的狀態,而當水母在做出反應、活動時,都是由好幾個神經細胞們一同作用產生的,所以這個方法可說是見樹不見林,缺乏整體系統性的觀察。

因此科學家們又發明出了一個新方法——基因轉殖水母,要施展這個方法的第一步就是尋覓合適的研究主角,因此他們找到一種名為 Clytia hemisphaerica (圖一)的水螅綱水母,牠擁有嬌小體積(直徑約 1 釐米),且生命週期短,也擁有完整的基因定序,在實驗室操作的便利性極高,可謂是命定首選。

其中, Clytia hemisphaerica 還有更吸引人的一點,即是在進食時,其特定神經元會釋放一種特別的肽 RFamide(RFa)。為了追蹤這種肽如何影響水母的神經活動,一群學者決定將能發出紅螢光的 mCherry 基因質體(plasmid)與 Tol2 轉位酶(Tol2 transposase)[1]顯微注射入大量的水母受精卵當中,以便追蹤身體每一處細胞的位置,並挑選能夠強烈表現出紅螢光基因的受精卵,進而將牠們培養成成體(初代,F0)。這些成體會再跟牠們的親代進行雜交,透過遺傳的方式產生穩定表現轉殖基因的子代(F1),並讓這些子代維持無性繁殖,以維持基因表現的穩定性。

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除了在質體上裝載能讓細胞發紅光的 mCherry,學者也會在質體中放入特定基因,讓子代水母表現此種基因,並觀察此基因對水母進食行為帶來的影響。另外,若要探討神經動作電位,鈣離子的流動狀態一定是不可或缺的電位傳導指標,因此學者也會在質體中加入 GCaMP 這類鈣離子指示劑(calcium indicator)的基因[2],以追蹤後續水母在進行任何反應時神經細胞內鈣離子的濃度。當研究對象、研究工具都準備好了,就是學者大展身手的時刻啦!

圖一:名為 Clytia hemisphaerica 的水螅綱水母擁有嬌小體積(直徑約 1 釐米),且生命週期短,也擁有完整的基因定序,在實驗室操作的便利性極高。圖/Wikipedia

水母進食的神經迴路

水母的神經細胞並非每個都會釋放 RFamide,而是在特定的神經才會產生 RFamide (以下稱這些神經元為 RFa⁺ neuron),而這些 RFa⁺ neuron 分布在水母的神經網(nerve net)、嘴、神經環(nerve rings)及觸手,尤其在神經網的所有神經中約 80% 都是 RFa⁺ neuron,神經網也是 RFa⁺ neuron 最多的地方。學者透過免疫螢光染色發現 RFa⁺ neuron 會與連接放射狀肌纖維神經軸突結節(varicosities)相連而跟著形成放射狀。相較之下,不會產生 RFamide 的 RFa⁻ neuron 則是較為害羞的傢伙,神經元較小,缺乏明確的放射方向。由此可明顯看出,掌握水母行為的主導權主要落在 RFa⁺ neuron 身上,所以學者準備玩轉(殖)這個 RFa⁺ neuron,並進行以下兩種操作:

  1. 消除水母體內的 RFa⁺ neuron

學者為了消除水母體內的 RFa⁺ neuron ,特地在水母的 RFa⁺ 神經細胞中轉殖了硝基還原酶(nitroreductase, NTR)基因,硝基還原酶就像是遙控炸彈,當把這些轉殖基因水母浸泡在甲硝唑(metronidazole, MTZ)溶液(炸彈引爆器)中,便會使帶有硝基還原酶基因的 RFa⁺ 神經細胞產生細胞毒性而死亡,而 RFa⁻ neuron 不會受到影響。

當學者「炸」掉了水母的 RFa⁺ 神經細胞後,發現牠們捕捉獵物和進食能力變差了,不管是食物誘導或是用蝦提取物的化學誘導,水母的觸手完全無法抓取獵物,也無法摺疊身體將食物餵進其口腔內,但周遭肌肉功能正常,且水母仍能正常游泳和蜷縮。然而再將此類水母的下傘面(subumbrella)局部肌肉注入 RFamide,則會使局部肌肉收縮及邊緣傘面折疊。由此可知,水母的獵捕和進食能力主要還是得靠 RFamide 的力量。 

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圖二:Clytia hemisphaerica的生命週期。圖/ReseachGate
  1. 水母神經電位偵測器

為了追蹤水母體內的 RFa⁺ neuron 活動,學者另外也將一群水母的 RFa⁺ neuron 轉殖入鈣離子指示劑 GCaMP6s 基因及紅螢光 mCherry 基因,並將這群水母放入一個小空間,讓他們自然游動,或是將牠們包埋在瓊脂糖凝膠(agarose)中,並攤開牠們的傘狀結構,以便捕捉稍縱即逝的電傳導訊號。

學者將獵物蝦子放在水母身體周遭,發現水母起初最靠近蝦子的一側觸手會先產生電訊號,而這個電訊號會從水母身體邊界傳導至嘴巴,而且整個電訊號路徑會呈現扇形區域(如圖三),接著 RFamide 便會使這個扇形區域的肌肉收縮,讓觸手直接被向內折疊到嘴巴的位置,然後把蝦子吃掉。

圖三:水母在捕捉獵物時,神經傳導訊號路徑呈現披薩片形狀(扇形)。圖/A genetically tractable jellyfish model for systems and evolutionary neuroscience

揭露水母的進食行為:「肽」重要了

以上操作,讓科學家們更了解沒有大腦的水母們究竟是如何進食,也發現 RFamide 對水母們來說「肽」重要了!水母在地球上存在了 5 億多年,卻可以透過如此單一的神經傳導機制生存至今,不過……揪斗!或許,這個發現也可能只是冰山一角;或許,透過水母的神經研究的成果能帶給學者更多對於人腦神經運作的發想,就讓學者邁向這條偉大的航道,去挖掘神經科學中更多的奧秘吧!

註釋

  1. 通常注射入細胞中的質體上也帶有 Tol2 轉位酶基因,而一起被送入細胞的 Tol2 轉位酶(transposase)蛋白會催化此外送質體,並將 Tol2 轉位子活化且同時將外來的基因嵌入受體生物之基因組中,所送入的 Tol2 轉位子會持續跳躍和插入外來基因,直到 Tol2 轉位酶的活性消失或其 mRNA 完全降解為止。此方法常用於基因轉殖生物,主要特色便是外送基因傳承至子代幾乎沒有發生基因默化(gene silencing)的情況,具有高度穩定性,而且脊椎動物也通用此方法。
  2. GCaMP 鈣指示劑是綠螢光蛋白(GFP)、鈣調蛋白(calmodulin,CaM,又稱攜鈣素)及肌球蛋白輕鏈激酶 M13 的合成物。當與鈣離子(Ca²⁺)結合時,GCaMP 便會發出綠螢光信號,而螢光信號會隨著鈣離子濃度的變化而增長或消散。
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Curious曉白_96
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對於科學新知充滿好奇心,對於一切新知都想通曉明白,期許自己有一天能成為有所貢獻於社會的曉曉科學家!

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猴痘病毒會入侵到神經系統,造成腦霧和嗅覺異常嗎?淺談猴痘症狀及研究現況
YTC_96
・2023/05/24 ・3388字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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猴痘如何影響大腦和神經系統?會出現嗅味覺喪失或是腦霧的症狀嗎?圖/Pixabay

猴痘(Monkeypox)疫情在 2022 年 7 月 23 日被世界衛生組織(WHO)宣布為「構成國際關注的突發公共衛生事件(Public health emergency of international concern)」,至今(2023 年 5 月)確診的病例數約 8 萬人[1]

歐美地區在去年 8 月底猴痘疫情就開始降溫,但亞洲地區包含臺灣反而開始升溫[2](圖一)。雖然亞洲地區感染的總人數仍遠遠低於歐美,但許多人重新警覺到猴痘大流行的可能性,以及感染後可能帶來的長遠影響。

2022 年 5 月至 2023 年 5 月,亞洲地區以及歐美地區猴痘感染人數變化趨勢圖。歐美地區在 2022 年 8 月底就開始趨緩,但亞洲地區從 2023 年初開始明顯增加。圖/Our World in Data

據統計結果,感染猴痘的早期症狀包括發燒、頭痛、肌肉疼痛、淋巴結腫大、發冷和疲倦,接著身上會出現皮膚病灶(如皮疹、斑疹、斑丘疹、水泡、膿疱等)[3]。猴痘作為天花的近親,隨著疫情數的增加,也讓人不免擔心猴痘的症狀嚴重性是否被低估。

猴痘病毒會有什麼樣神經系統的症狀?又是否會像新冠病毒一樣,產生腦霧和嗅覺異常的症狀?

猴痘病毒入侵到神經系統的臨床證據?與猴痘病毒有關的腦脊髓炎病例

過去的紀錄中,因猴痘引發神經系統症狀的病例相當罕見,但隨著這波猴痘病例數的爆發,學者們也擔憂因病毒感染而產生神經系統症狀的人數會開始出現且增加[4]

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2022 年的夏天,科羅拉多大學醫學院神經病學和傳染病副教授,丹尼爾帕斯圖拉(Daniel Pastula)和研究同仁發現兩例與猴痘相關的腦脊髓炎(encephalomyelitis)病人[5][6]。這兩位年輕且健康的病人分別來自科羅拉多州以及華盛頓特區,其中一位在出現典型全身性猴痘症狀五天後,另一位則是在九天後,分別觀察到腦和脊髓的炎症。

雖然當時醫療團隊並不清楚腦與脊髓的炎症原因是直接病毒神經侵襲,還是副感染性自身免疫(parainfectious autoimmune)反應導致免疫系統攻擊腦與脊髓,但透過適當的抗病毒藥物、靜脈注射免疫調節藥物免疫球蛋白,以及血漿置換後,病人整體狀況有好轉,也開始能開始走動。

2022 年 8 月的時候,西班牙衛生部也通報兩名成年男子在感染猴痘病毒後出現致命的腦脊髓炎[7]。病人的腦脊髓液(cerebrospinal fluid,CSF)皆分別透過 PCR 以及酵素結合免疫吸附分析法,Enzyme—linked immunosorbent assay(ELISA)檢測出猴痘病毒核酸以及抗痘病毒免疫球蛋白。由於是直接在腦脊髓液檢測到病毒和免疫反應,這也是猴痘病毒入侵神經系統的有效證據。

從老鼠、松鼠、以及狗的動物實驗研究表明,猴痘病毒不論是透過皮內、腹腔、又或是鼻腔吸入感染的接種方式,都有可能感染大腦[8-13]。由於並非所有被感染的實驗動物的大腦組織都觀察到猴痘病毒,這也說明猴痘病毒入侵到神經系統並非典型症狀。目前認為病毒是直接感染神經組織,或是透過循環系統,並藉由穿過血腦屏障來入侵中樞神經系統[14](圖二)。

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但究竟病毒是在什麼條件下才會感染神經系統?背後機制為何?還有什麼常見的神經併發症?這些相關問題仍需要未來進一步的追蹤研究。

(圖二)正痘類病毒(例如猴痘 MPXV)感染神經系統的路徑圖。病毒可能直接感染中樞神經節的感覺神經細胞,又或是經由循環系統穿過血腦屏障來感染神經細胞。圖/ScienceDirect

猴痘病毒造成的精神及神經併發症

猴痘感染的典型症狀之一,頭痛,可以說是最常見的神經症狀,一份尚未經過同儕審查的文章指出,大約一半的患者都出現頭痛的症狀[15]

透過系統性的文獻研究,三個與神經疾病相關的臨床特徵:癲癇(seizure)、意識模糊(confusion)以及腦炎(encephalitis)都符合分析的條件,但出現比例都小於 3%。癲癇症狀出現比例為 2.7%,意識模糊症狀為 2.4%,腦炎症狀則是 2.0%。

至於一般的神經併發症如頭痛、肌肉痠痛、以及暈眩,又或是焦慮、憂鬱症等其他神經精神症狀的盛行率則尚不清楚[16]。比起新冠病人有 31%~69% 會出現神經精神症狀如睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症以及認知功能降低[17]。猴痘引發的精神及神經併發症比例相當的低,且目前沒有足夠的數據來給出定論。

由於猴痘感染會在皮膚上出疹甚至留下疤痕,加上民眾對於該疾病不瞭解所產生的污名化影響,患者心理健康都有可能因此受到影響甚至產生心理疾病。

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根據一篇刊登在新英格蘭醫學期刊(The New England Journal of Medicine)的研究,在分析 16 個不同國家約 500 名患者後,發現有將近一成的猴痘患者都出現心情低落的情況[18]。但我們無法確認患者情緒的改變是因為神經系統被猴痘病毒感染,又或是外在的間接因素造成。

尚未有報告指出猴痘病毒造成嗅味覺喪失或是腦霧

動物實驗上已發現猴痘病毒能透過鼻腔吸入感染宿主,並進一步入侵到大腦[8,10,11,12,13],也有臨床觀察發現,病人出現口腔以及舌頭潰瘍[19]。但現階段還並未有研究報告指出猴痘病毒會造成嗅味覺喪失[20],又或是造成長期認知功能受損以及腦霧的後遺症。

猴痘與天花有著相似的神經併發症

天花作為猴痘的近親,讓許多人擔心猴痘爆發是不是代表著天花(small pox)捲土重來。好消息是雖然猴痘症狀與天花相似,但病情卻較輕微,並且我們已經有許多治療天花抗病毒藥物以及天花疫苗來對抗猴痘。

猴痘與天花有著相似的神經症狀,譬如頭痛和腦炎。但天花和痘苗(vaccinia,又譯牛痘)疫苗有著較為嚴重的神經併發症,譬如急性瀰漫性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM)、貫穿性脊髓炎(transverse myelitis)、急性無力脊髓炎(acute flaccid myelitis)以及格林—–巴利症候群(Guillain-Barré syndrome,GBS,又稱脫髓鞘多發性神經炎)[21]

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猴痘症狀雖然較少有嚴重的炎症,但卻觀察到有情緒疾病以及神經病變痛的狀況,後續仍需要更多的數據來驗證這些症狀出現的比例。

天花、痘苗疫苗以及猴痘的神經併發症比較圖。圖/JAMA Network

結論:謹慎看待猴痘對神經系統的影響但不需恐慌

人類目前感染猴痘病毒後,引起的症狀主要類似流感的和皮膚問題,嚴重的神經精神症狀並不常見,民眾不用過度恐慌擔心。但有鑑於世界各地病例的增加,神經學專家應該準備好識別、診斷和治療潛在的神經侵入性疾病或其他神經症狀。

從公共衛生角度,醫療單位必須向當地衛生部門通報疑似猴痘引發的神經併發症,以建構臨床數據的完整性,協助後續治療的選擇和可能造成的影響。

  1. https://www.cdc.gov/poxvirus/mpox/response/2022/world-map.html
  2. https://ourworldindata.org/monkeypox
  3. https://www.cdc.gov/poxvirus/mpox/symptoms/index.html
  4. An Overview of Monkeypox Virus and Its Neuroinvasive Potential – Pastula – 2022 – Annals of Neurology – Wiley Online Library
  5. Two Cases of Monkeypox-Associated Encephalomyelitis — Colorado and the District of Columbia, July–August 2022 | MMWR (cdc.gov)
  6. https://news.cuanschutz.edu/medicine/cu-researcher-encephalomyelitis-monkeypox-virus
  7. Ministerio de Sanidad de España. Current monkeypox situation in Spain. Technical report August 2, 2022. Available at: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/blue-print/isabel-jado_case-control-studies_who-monkeypox-vaccine-research_2aug2022.pdf?sfvrsn=d81df2d0_3. Accessed August 3, 2022.
  8. Comparative live bioluminescence imaging of monkeypox virus dissemination in a wild-derived inbred mouse (Mus musculus castaneus) and outbred African dormouse (Graphiurus kelleni) – PubMed (nih.gov)
  9. Further Assessment of Monkeypox Virus Infection in Gambian Pouched Rats (Cricetomys gambianus) Using In Vivo Bioluminescent Imaging – PubMed (nih.gov)
  10. Characterization of Monkeypox virus infection in African rope squirrels (Funisciurus sp.) – PubMed (nih.gov)
  11. Comparison of Monkeypox Virus Clade Kinetics and Pathology within the Prairie Dog Animal Model Using a Serial Sacrifice Study Design – PubMed (nih.gov)
  12. Experimental infection of ground squirrels (Spermophilus tridecemlineatus) with monkeypox virus – PubMed (nih.gov)
  13. Experimental infection of prairie dogs with monkeypox virus – PubMed (nih.gov)
  14. Monkeypox virus neurological manifestations in comparison to other orthopoxviruses – ScienceDirect
  15. Neurological and psychiatric presentations associated with human monkeypox virus infection: a systematic review and meta-analysis | medRxiv
  16. Neurological and psychiatric presentations associated with human monkeypox virus infection: A systematic review and meta-analysis – eClinicalMedicine (thelancet.com)
  17. Brain fog as a Long-term Sequela of COVID-19 – PMC (nih.gov)
  18. Monkeypox Virus Infection in Humans across 16 Countries — April–June 2022 | NEJM
  19. Clinical Recognition | Mpox | Poxvirus | CDC
  20. Monkeypox | Microbiology Society
  21. Neurologic Complications of Smallpox and Monkeypox: A Review | Infectious Diseases | JAMA Neurology | JAMA Network
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YTC_96
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從大學部到博士班,在神經科學界打滾超過十年,研究過果蠅、小鼠以及大鼠。在美國取得神經科學博士學位之後,決定先沉澱思考未來的下一步。現在於加勒比海擔任志工進行精神健康知識以及大腦科學教育推廣。有任何問題,歡迎來信討論 ytc329@gmail.com。