別小看無腦水螅，牠可以用神經系統和細菌溝通呢！

本文由 紐崔萊 委託，泛科學企劃執行。 

營養品的吸收率如何？

藥物和營養補充品，似乎每天都在我們的生活中扮演著越來越重要的角色。但你有沒有想過，這些關鍵分子，可能無法全部被人體吸收？那該怎麼辦呢？答案或許就在於吸收率！讓我們一起來揭開這個謎團吧！

當我們吞下一顆膠囊時，這個小小的丸子就開始了一場奇妙的旅程。從口進入消化道，與胃液混合，然後被推送到小腸，最後透過腸道被吸收進入血液。這個過程看似簡單，但其實充滿了挑戰。

首先，我們要面對的挑戰是藥物的溶解度。有些成分很難在水中溶解，這意味著它們在進入人體後可能無法被有效吸收。特別是對於脂溶性成分，它們需要透過油脂的介入才能被吸收，而這個過程相對複雜，吸收率也較低。

你有聽過「藥物遞送系統」嗎？

為了解決這個問題，科學家們開發了許多藥物遞送系統，其中最引人注目的就是自乳化藥物遞送系統（Self-Emulsifying Drug Delivery Systems，簡稱 SEDDS），也被稱作吸收提升科技。這項科技的核心概念是利用遞送系統中的油脂、界面活性劑和輔助界面活性劑，讓藥物與營養補充品一進到腸道，就形成微細的乳糜微粒，從而提高藥物的吸收率。

還有一點，這些經過 SEDDS 科技處理過的脂溶性藥物，在腸道中形成乳糜微粒之後，會經由腸道的淋巴系統吸收，因此可以繞過肝臟的首渡效應，減少損耗，同時保留了更多的藥物活性。這使得原本難以吸收的藥物，如用於愛滋病或新冠病毒療程的抗反轉錄病毒藥利托那韋（Ritonavir），以及緩解心絞痛的硝苯地平（Nifedipine），能夠更有效地發揮作用。

除了在藥物治療中的應用，SEDDS 科技還廣泛運用於營養補充品領域。許多脂溶性營養素，如維生素 A、D、E、K 和魚油中的 EPA、DHA，都可以通過 SEDDS 科技提高其吸收效率，從而更好地滿足人體的營養需求。

隨著科技的進步，藥品能打破過往的限制，發揮更大的療效，也就相當於有更高的 CP 值。SEDDS 科技的出現，便是增加藥物和營養補充品吸收率的解決方案之一。未來，隨著科學科技的不斷進步，相信會有更多藥物遞送系統 DDS（Drug Delivery System）問世，為人類健康帶來更多的好處。

餓了就要吃飯，冷了就會找衣服穿。一個生物體會反覆在不同的變化中，維持著某種「動態平衡」，無論是體溫、血壓還是血糖，身體內這些物理或化學條件的恆定性，是許多生理反應的核心，也是讓身體各部位可以在正常範圍內運作的主因。

然而，身體的調節不見得只是機械性的生理變化，更可能還牽涉到與微生物的互動。自2004年「腸腦軸線」 (gut-brain axis) 的概念出現，科學家對於生活在腸道中的微生物如何與大腦互相交流影響，有了越來越多的理解。

許多疾病，也與腸道生物有關？

雖然有很多細節待釐清，但有許多研究發現到腸道微生物的種類與許多嚴重疾病有關聯，如自閉症、焦慮症、肥胖症、精神分裂症、帕金森氏症與阿茲海默症等。

以往的研究認為，腸道微生物群的代謝產物，如短鏈脂肪酸、支鏈胺基酸與肽聚醣 (peptidoglycan) 等成分會透過免疫系統、迷走神經、腸道神經叢進行調節，與大腦互相交流，因此也有人主張應該稱之為「微生物─腸─腦軸線」。過去科學家發現微生物影響大腦的途徑，基本上都是比較間接的。但在2022年4月15日的《科學》 (Science) 中，科學家發現到腦部的下視丘 (hypothalamic) 神經元可以直接偵測細菌活動的變化，相對應的調整食慾與身體溫度。也就是說，這似乎是科學家第一次找到微生物直接跟大腦「對話」的證據。

微生物怎麼影響你？NOD2──模式鑑別受器

首先介紹本次研究中最重要的腦部構造，下視丘 (Hypothalamas) 。下視丘位在腦的基底，在一般成年人身上大概只有一顆碗豆的大小，卻負責調控非常多重要的生理機能，包括體溫、情緒、飢餓、口渴。

下視丘還負責調控腦垂腺前葉，參與多種內分泌調控。可以說，微生物如果能夠影響下視丘的功能，相當於開啟了影響生理機制的大門。

回到微生物，剛剛有提到微生物釋放在血液中的物質可以影響宿主的免疫、代謝與大腦等等功能。這些代謝產物會被生物體內許多受器所感測。最具代表性的受器為模式鑑別受器 (pattern recognition receptors, PRRs) 。

過去，科學家認為模式鑑別受器主要由先天免疫系統的細胞，偵測微生物病原體或者受損的細胞黏膜表面、組織間與細胞內出現病毒、細菌、真菌的訊號。

其中，有一種模式鑑別受器被稱為 NOD2 (Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2) ，會偵測細菌細胞壁的主要成分肽聚醣（也稱為細胞壁胜肽（muropeptides）。因此，科學家過去認為，NOD2的功能有可能就是幫助免疫系統辨識細菌細胞壁的碎片。

利用腦部成像技術，科學家進一步觀察小鼠腦部的不同區域，尤其在下視丘，紀錄 NOD2 受器的表現。結果證明，若是缺乏NOD2受器的腦袋可是會出問題的，過去科學家們已經確定 NOD2受器的突變，與消化系統疾病如克隆氏症 (Crohn’s disease) 有關，也與幾種神經系統疾病與情緒障礙有關聯。

小鼠研究中揭露了， NOD2 可能在多種免疫與神經的機制上扮演了重要的角色。為了進一步解相關的功能，團隊還開發出一種在下視丘區域缺乏 NOD2 受體的小鼠，這些小鼠對於許多行為與生理包括體溫保存、築巢行為、晝夜節律、禁食與腎上腺刺激等等都有所減弱。更長時間的觀察還顯示，這些失去 NOD2 的小鼠體重會增加，且更容易罹患第二型糖尿病，這些情況尤其在年老的雌鼠上更為嚴重。

細菌與神經元的你增我減

那麼，正常小鼠的 NOD2 受體作用是什麼呢？若小鼠擁有正常的 NOD2 神經元，其神經活動在遭遇到肽聚醣時會受抑制。換句話說，如果NOD2受器消失了，這些神經元就不再受到抑制。

肽聚醣在腦部、血液或腸道中都被認為是細菌增殖 (proliferation) 的標誌物，而研究發現，不管是口服或腸道菌釋出肽聚醣都會抵達大腦的許多區域，包括下視丘中，負責體溫調節、進食行為的弓形核 (arcuate nucles) 。而其中的 GABA 神經元在接觸到肽聚醣時，也會遭到抑制。

研究人員進一步測試微生物與 NOD2 在下視丘 GABA 神經元的表現，是否確實與食物攝取和體溫調節有關？研究顯示，在使用抗生素消除微生物，或是以病毒消除在下視丘的 NOD2 基因表現後，都會導致年老的小鼠體重增加與行為改變。

至此，科學家初步證實，下視丘神經元可以直接偵測到細菌的成分，並改變進食、築巢與體溫調節的行為。微生物非常有可能能夠藉由 NOD2 來調節宿主的一些行為，或者反過來也可以解釋成，大腦藉由 NOD2 受器接受到的訊號，來偵測微生物的狀況、進行一些調節。

微生物幫助你維持完美平衡

某種程度上，腸道菌可能被大腦視為攝入食物品質的某種直接指標；而另一方面，腸道菌的增長或死亡也與腸道的恆定或病理機制有關，因此下視丘進行調節可能至關重要。下視丘主掌的多種生理調控，在腸道菌生長得「不如人意」時，改變攝食與體溫來調整腸道菌相，似乎也相當合理。

反過來，某些腸道菌叢可能也會提供調節訊號，以維繫適合自己的生活環境。影響腸道細菌生長最主要的兩個因子，就是食物以及體溫。舉例來說，大量攝取單一種類的食物，有可能會導致某些細菌甚至是病原菌不成比例的生長，因而危及腸道平衡。因此對於腸道菌來說，有管道可以「上達天聽」似乎是頗合邏輯的。

整個調控機制到底是腸道菌主動、大腦掌握主導權，抑或是兩者基本上「狼狽為奸」，尚待進一步的研究。然而發現大腦可以直接偵測細菌活動，即使是遠在腸道的腸道菌的增生或是死亡，也讓我們了解到大腦與身體待解的謎題，或許遠比想像中還來的多。

細菌細胞壁的肽聚醣會影響下視丘神經元與代謝，那還有沒有更多細菌影響大腦功能的機制呢？本次發現到 NOD2 受器在中樞神經中扮演的角色，未來是否能以此為開端，為腦部疾病與代謝性疾病，如糖尿病與肥胖症找到新的治療手法？就讓我們繼續看下去吧！

參考資料：

1. Institut Pasteur. (2022, April 15). Decoding a direct dialog between the gut microbiota and the brain. ScienceDaily. Retrieved April 29, 2022 from www.sciencedaily.com/releases/2022/04/220415100551.htm
2. Gabanyi, I., Lepousez, G., Wheeler, R., Vieites-Prado, A., Nissant, A., Wagner, S., … & Lledo, P. M. (2022). Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature. Science, 376(6590), eabj3986.
3. Cryan, J. F., O’Riordan, K. J., Cowan, C. S., Sandhu, K. V., Bastiaanssen, T. F., Boehme, M., … & Dinan, T. G. (2019). The microbiota-gut-brain axis. Physiological reviews.

截至2022/5/28臺灣時間09:20，全世界的COVID-19確診者人數已達5億2444萬多人，其中臺灣已通報的確診人數已超過181萬人，對於COVID-19的得病與否已經無法控制。隨著確診人數不斷攀升，與此同時，臺灣也有了越來越多的康復者。這些康復者得到了超強的COVID-19天然抗體，在短期內不易再被相同病毒株感染，然而，得到超強抗體的同時，即使康復了，不少人仍然承受著病毒感染後的後遺症，也就是所謂的「Long COVID（新冠長期症狀）」。

什麼是Long COVID？

目前學界對於 Long COVID 的定義仍持續地在修正，大致對於 Long COVID 的描述為：感染過 COVID-19 並康復後，有些因為 COVID-19 感染造成的症狀仍持續4–12週或甚至更久。從中國、英國、法國、西班牙和美國對 Long COVID 患者相關的研究中可以看到，只要具有：

• 「倦怠（fatigue）」、
• 「關節疼痛（joint pain）」、
• 「睡眠障礙（sleep disturbance）」、
• 「呼吸困難（dyspnea）」、
• 「味覺或嗅覺喪失（loss of taste/smell）」、
• 「咳嗽（cough）」、
• 「頭痛（headache）」、
• 「掉髮（hair loss）」、
• 「胸痛（chest pain）」
• 「拉肚子（diarrhea）」

以上等任何一個症狀，持續了很久都無法痊癒，那這項症狀就是所謂的 Long COVID 症狀。
（以上的症狀占較大的比例，占比較低的症狀並沒有在此列出）

痊癒後，病毒也不會消失……？

許多論文研究指出，具有 Long COVID 症狀的患者的腸道菌相有失衡（dysbiosis）的情況，可能因此造成免疫系統失衡與許多症狀的產生；另外，更有趣的是，在今年的 Nature 期刊中刊出一篇對於 Long COVID 的新發現， Ledford 的團隊發現具有 Long COVID 症狀的康復者在康復7個月後，腸道中仍然可以偵測到 COVID-19 病毒！

這說明著，即使上呼吸道已經偵測不到病毒，病毒仍有可能藏匿在身體的其他地方（例如腸道），神不知鬼不覺地影響康復者的健康。但也因為這篇研究的樣本數還不夠多，並且受試者皆具有自體免疫相關的疾病，因此，病毒藏匿在腸道的現象，是否也會在健康的 Long COVID 患者身上被發現？這一點需要更進一步的研究。

腸道菌相失衡，會導致Long COVID嗎？

雖然，目前為止相關研究的取樣數量仍然不足；但是，與 COVID-19 患者以及康復者的腸道微生物相研究幾乎都指出， COVID-19 會導致患者的腸道微生物多樣性大幅下降，並且導致伺機性病原菌（opportunistic pathogens）在腸道的含量占比大大增加。這些病原菌雖然平常不易引起我們的疾病，但因為腸道菌相失衡，而大幅增加這些病原菌感染我們的機會。既然如此，那如果使用抗生素清除腸道微生物相後，菌相能不能重新恢復健康恆定的狀態？

不幸的是，在感染 COVID-19 的時候，不論病患是否使用抗生素，在康復後，腸道菌相仍然會出現失衡的情況。其中，從這些康復者的糞便中分離出的細菌 Clostridium ramosum, Coprobacillus, Clostridium hathewayi  等的占比，和康復者得到 COVID-19 病症的嚴重性具有高度正相關；而 Alistipes onderdonkii  和 Faecalibacterium prausnitzii （這個菌株具有消炎的效果）的含量，則和 COVID-19 的病症嚴重性具有高度負相關。這些細菌的在腸道中的占比間接指出，重症患者的腸道菌相失衡且伺機性病原菌占比大增的事實。

另外，延續上述所說「COVID-19 病毒會藏匿在康復者腸道的現象」，關於存在於腸道的病毒是否是造成菌相失衡的原因，以及病毒的感染如何造成腸道菌相失衡，科學家們仍持續探究著。

健康的便便可以治療Long COVID嗎？

為什麼腸道菌相失衡會造成上述的 Long COVID 症狀？ Burchill 等人基於腸腦軸線（gut-brain axis）以及腸肺軸線（gut-lung axis）的理論提出假說：腸道微生物相會影響人的心情以及行為等，而腸道微生物相已知和許多嚴重的肺部疾病相關。因此， COVID-19 的患者和康復者因為 COVID-19 造成腸道菌相失衡，而這樣的結果藉由腸腦軸線導致嗜睡、心情低落等症狀，以及藉由腸肺軸線導致呼吸道的症狀。

延伸閱讀：

腸道炎會導致憂鬱症？——淺談體內的腸腦軸線，揭露腸道菌的「腦控」機制！

既然各項症狀都和腸道菌相失衡有關，那麼，如果要讓 COVID-19 的患者和康復者痊癒，是不是只要讓他們的微生物相恢復健康恆定即可？因此，Burchill 等人嘗試探索使用糞便菌相移植（faecal microbiota transplant, FMT）以治療 COVID-19 的方法。

糞便菌相移植在醫學上已行之有年，用以治療許多疾病，其中包含癌症、發炎性腸胃疾病（inflammatory bowel disease）、神經疾病（neurological disorders）等。

然而，若要使用糞便菌相移植治療 COVID-19 ，目前已知可能會有一些潛在的風險，例如：如果健康的糞便捐贈者不具有任何COVID-19症狀，但是血液裡卻帶有病毒呢？病毒是否會透過糞便傳播？再者，需要接受糞便菌相移植的患者，相較於捐贈者，可能較容易被病毒以及其他病原菌感染。因此，在篩選健康菌相時，必須要非常小心並且嚴格地把關，否則可能會輾轉加劇患者的病情。

目前對於 Long COVID 患者和他們的腸道菌相的研究持續增加中，對於「腸道菌相失衡導致了 Long COVID 」這個問題，從現在的相關研究結果來看仍無法百分之百確定，但可以確定的是，腸道菌相的恆定對於人體的健康具有絕對的重要性。

參考資料：

1. 衛生福利部疾病管制署網站。擷取時間：2022/5/28。取自：https://www.cdc.gov.tw/

2. Burchill E, Lymberopoulos E, Menozzi E, Budhdeo S, Mcllroy JR, Macnaughtan J & Sharma N. (2021). The Unique Impact of COVID-19 on Human Gut Microbiome Research. Frontiers in Medicine 8:652464, doi: 10.3389/fmed.2021.652464

3. Hilpert K & Mikut R. (2021). Is There a Connection Between Gut Microbiome Dysbiosis Occurring in COVID-19 Patients and Post-COVID-19 Symptoms? Frontiers in Microbiology 12: 732838, doi:　10.3389/fmicb.2021.732838

4. Ledford H. (2022). Coronavirus ‘ghosts’ found lingering in the gut. Nature 605: 408–409, doi: 10.1038/d41586–022–01280–3

5. Wang B, Zhang L, Wang Y, Dai T, Qin Z, Zhou F & Zhang. (2022). Alterations in microbiota of patients with COVID-19: potential mechanisms and therapeutic interventions. Signal Transduction and Targeted Therapy 7 (143), doi: 10.1038/s41392-022-00986-0