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協助人類健康的大功臣「模式生物」

活躍星系核_96
・2019/08/30 ・1710字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 528 ・七年級

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  • 圖文/肉桂是一隻貓
  • 責任編輯/郭宜蓁、張語柔

生活中,除了無所不在的一氧化二氫,我們還能接觸到各式各樣的化學物質,像是藥物、疫苗、保養品、化妝品、健康食品等。然而,我們之所以能夠毫無顧慮地讓這些化學物質直接碰觸我們的皮膚,甚至是影響我們的身體,是因為背後有一群大功臣——「模式生物」。牠們的貢獻還不只於此,在人類疾病、心理學、遺傳學、發育生物學、神經科學等研究中,牠們也佔有重要的位置。

什麼是「模式生物」呢?模式生物是實驗動物的一種,是被廣泛研究,並對其構造與生物現象有深入了解的物種。依據針對這些特定物種的科學研究結果,可歸納出涵蓋許多生物的模型。接下來,就讓我們來看看動物中,有哪些較為普遍的「模式生物」吧!

小鼠與大鼠

談及實驗動物,腦中第一個浮現的就是實驗鼠:小鼠(Mus musculus)與大鼠(Rattus norvegicus)。

實驗使用的大小鼠為馴化後的白化品系,白毛紅眼,兩者體型差異甚大,成年雄小鼠約 20~40g,成年雄大鼠約 300~400g。為藥物與毒理試驗的基本實驗動物。

科學研究利用大小鼠進行人類疾病研究,例如高血壓、青光眼等。另外心理學、神經科學研究則利用大小鼠進行水迷宮試驗來觀察空間學習能力或神經生理等。

斑馬魚

斑馬魚(Danio rerio)廣泛運用在發育生物學和分子發育遺傳學的研究,又稱為「水中的小白鼠」。

斑馬魚成魚體長約 4~6 公分,體外受精,受精卵在體外發育,發育過程中胚胎透明容易觀察與操作,為科學家研究脊椎動物早期器官發育和型態分化提供了極佳的觀察研究素材。

許多人類疾病可以成功模擬到斑馬魚上而進行研究,例如癌症或心血管疾病等,並且也已建立斑馬魚的免疫模式,是免疫研究的廣泛運用模式生物。由於斑馬魚幼魚能再生其心臟、體側線的毛細胞、視網膜神經元等重要細胞,故也是用以研究再生的重要模式生物。

非洲爪蟾

非洲爪蟾(Xenopus laevis)是發展生物學的重要模式生物。其卵母細胞是分子生物學重要的表達細胞。

非洲爪蟾(Xenopus laevis)兩棲生物,可以說是模式生物裡的少見的青蛙(?)王子。

非洲爪蟾的胚胎大容易進行實驗操作,是發展生物學的重要生物研究材料,並且非洲爪蟾的卵母細胞是分子生物學重要的表達細胞,用以表現 DNA 與 mRNA 之對應蛋白質以進行研究。

黑腹果蠅

黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)染色體 8 條數量少容易定位與操作,是研究遺傳學的重要模式生物,黑腹果蠅目前已「貢獻」了 8 個諾貝爾獎。

黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)體型很小,體長小於 3 mm。

黑腹果蠅的生命週期短,繁殖力強,容易飼養,遺傳物質結構簡單,只有四對共八條染色體,其中一對為性染色體,易於進行基因定位與操作,容易誘導明顯的突變表徵,是研究遺傳學、發育生物學的重要模式生物,黑腹果蠅目前已「貢獻」了 8 個諾貝爾獎。

秀麗隱桿線蟲

秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans)第一個完成基因體定序的多細胞動物,是目前身體每個一細胞都能被溯源的生物,可以說是「超級模式生物」。

秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans)非寄生性線蟲,以細菌為食的線性動物,全身體透明,成蟲長度約 1 mm,雌雄同體。

秀麗隱桿線蟲的基因定序在 1998 年完成,也是第一個完成基因體定序的多細胞動物,同時是目前身體每個一細胞都能被溯源的生物,可以說是「超級模式生物」。在發育生物學、細胞凋亡研究作出卓越無可取代的貢獻。

另外,秀麗隱桿線蟲已被成功建構神經完整連接體(Connectome),意為其體內神經系統內所有神經連接的映射被架構完成,是神經生物學研究的模式生物。

「模式生物」之於人類

模式生物幫助科學研究的進行,加速我們對未知的理解,還能檢驗藥物、保養用品的安全性。模式生物的「生命」是我們應該好好重視的,牠們的犧牲奉獻並非理所當然,我們除了感謝牠們的存在之外,盡可能地給予模式生物最好的生活,在運用模式生物前,更要審慎評估,避免濫用以及不尊重其生命。

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活躍星系核_96
752 篇文章 ・ 95 位粉絲
活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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【直男專欄】不想再當直男了?先來一點心靈瑜伽吧
異吐司想Toasty Thoughts_96
・2022/11/10 ・3769字 ・閱讀時間約 7 分鐘

經過三篇文章的洗禮(?),相信大家對於「直男」這個狀態來的根源與脈絡有基本的了解。那作為結尾的文章,我們來聊點比較有建設性的話題,例如:該如何擺脫直男思維。

該如何擺脫直男思維。圖/Pixabay

雖說社會大眾常用「直男癌」等負面標籤,但直男思維絕對不是什麼不治之症。如我在前面幾篇文章提到的,「直男」代表的行為與價值觀本身是中性的,之所以會受到反彈,最主要因為社會變遷後對人際互動的需求改變,使得原是主流的模式逐漸被淘汰。從演化的角度來看,這是再正常不過的事,只是對身處陣痛期的人們來說很容易有「小時候學一套,長大變另一套」的挫折感。

每個人都是獨立的個體,有權利選擇自己想要的生活型態、活出自己最舒服的樣子;同樣的,每個人也有權利選擇要跟怎樣的人往來,決定自己喜不喜歡他人所謂的「自我」。

假如你很喜歡鋼鐵直男的調調,不覺得在人際關係上有觸礁的風險,自然也不會有迫切的改變動機。但若你是已經意識到自己不能繼續這樣「直」下去,卻苦無著手之處,那或許可以參考下面提到的練習方法,給「心」做點瑜珈、把筋伸展開來。

一起來做心靈瑜珈吧!圖/Pixabay

別擔心,這不是要把你「掰彎」,只是賦予內心一點必要的彈性。

從「說」開始的情感暖身

鋼鐵直男最常被異性詬病的特點之一,是對於他人情感的不敏銳,以致於會在錯誤的時間講出錯誤的話,就算再有好感也會被一次又一次的挫折消磨光。但就如前面幾篇文章有提到的,這並不是單純的「外交」障礙,更多是源自於「內政」方面的不協調。這也是為什麼很多坊間的戀愛課程喜歡把人際互動簡化成各種「公式」,一方面是好教,另一方面則很現實——因為講多了,鋼鐵直男們不一定有辦法理解。

箇中道理不難理解,鋼鐵直男連自己的情感變化都無法掌握了,又該如何去與他人共鳴、覺察那些細微的波動呢?

因此,若想治本,我們還是得回到原點,從「自己」開始探索。

這是本該在小時候就完成的情感教育,但有鑒於台灣教育體制在此方面的各種不足,只能委屈各位想辦法在日常生活中抽時間出來補課了。

首先,是減少「你訊息」,改為練習「我訊息」。

就如字面上的意思,在人際互動時,人很容易略過「我」的角色,將訊息簡化成針對他人的評論。像是「你怎麼可以這樣」、「你這樣很討厭」、「你很XX」等句型,其背後其實都反映出你——也就是說話者——經驗到的情緒波動。也因為這些「你訊息」帶有情緒,自然會被接收方詮釋為攻擊或批評,激發防衛機制。結果本來能和平處理的小事,就因為這一來一往的「誤解」,演變成沒必要的激烈戰火。

減少「你訊息」,改為練習「我訊息」。圖/Pixabay

當然,我知道有時候,你就是覺得對方有錯,但請在開口前先想想:你是單純想傷害對方,還是在不造成更大傷害前,把問題好好處理掉?

若是前者,我會認真建議你思考一下自己在關係中尋求的東西,甚至去找專業心理師聊聊;若是後者,那我們就有共識了,請你嘗試在日常對話中多使用以「我」開頭的句型來闡述感受吧?

不過要注意的是,我訊息並不是祈使句。「我覺得你應該XX」的本質仍是「你訊息」,並不會因為在前面多個詞綴就突然改變性質,反而會強化對方感受到的壓迫。真正的我訊息,應是被動的結構,反映出你針對特定事件的感受與認知變化。

例如:

「發生這樣的事,我也覺得很受傷,因為⋯⋯」

「聽到你説XX,讓我感覺自己不被信任,這令我⋯⋯」

「在這件事之後,我發現自己沒有想像中堅強,反而⋯⋯」

如果你覺得上面的句型怎麼看怎麼尷尬,放心,這是很正常的。自我探索,特別是深入情感面,本就不是一件讓人舒服的事情,但它卻是心理健康必要的前置作業。在最一開始可能會覺得卡卡,那是因為你的大腦仍不習慣用口語的方式表達情感,需要時間去校正與適應。如同尼歐在《駭客任務》中第一次「甦醒」後,需要長時間電療來刺激肌肉增生,眼睛一開始也因為不曾「真正看過」而被光線刺激得發痠,這些看來瑣碎的我訊息,正是情感調節系統需要的「暖身」。

除了暖身,我訊息還有另一個重要的功效。由於人的情緒大多都是無意識在掌管,只有一小部分會像冰山尖端一樣浮至水面(意識),因此我們經常會處在「覺察到情緒存在,卻不清楚脈絡」的模糊狀態中。這時候,若把這些心理活動用口語的方式表達出來,在整理思緒、尋找適當用詞的同時,你也在向下挖掘,把深埋在意識深處的情感活動搬運到意識層次。

在整理思緒的同時,你也在向下挖掘,把深埋在意識深處的情感活動搬運到意識層次。圖/Pixabay

有時候,都不用別人做什麼,你自己講著講著就想通了。

暫停不可恥,也很有用

經過我訊息的練習後,你開始對自己的內在情緒有基本的認識,也似乎能在人際互動中捕捉到一些很模糊的東西,卻又時靈時不靈,這讓你很是挫折。這也是幼年情感教育應當提供的刺激,讓我們能在壓力相對小許多的社交情境中,盡可能地去嘗試錯誤(trial & error),摸清楚人際關係的潛規則。

但很不幸地,鋼鐵直男的身份,代表你很可能錯過了這段黃金期,只能想辦法事後彌補。但就如前面所說,幼年情感教育的一大優勢是社交壓力比較低(包括長時間與主要照顧者或手足互動,以及社交失敗的負面後果有限等),身為成年人的我們,自然是沒有拿人際關係做實驗的餘裕。但反過來說,有些練習也是只在與成年同儕互動時才有辦法實現的。

例如:

喊暫停。

這裡的暫停,是指在你發現自己無法理解,或可能誤解某些關鍵資訊時,打斷逐漸走向激烈衝突的動力(dynamic),與互動者釐清當前發生爭執的癥結點,以及對方沒能傳達給你的需求。你或許會覺得是這在服軟(技術上來說也確實是),但這卻是必要的戰術性撤退、以空間換取時間,讓你能對當下的狀態有更清晰的視野,而非兩眼一抹黑,連在哪裡跌跤都分不清楚。

勇敢地說「請等一下」、「我覺得我可能有哪裡搞錯了」吧!對方很可能會給你一個白眼(也確實該給),但至少你迴避了繼續鑄下大錯的世界線,同時表現出自己有想要好好處理事情的誠懇態度。這點在親密關係中特別重要,很多時候衝突的起點並不是行為本身,而是對方經由行為感受到的「訊息」,這也是許多鋼鐵直男沒意會過來的人際地雷。你自認沒有惡意的行為,在他人主觀詮釋下就是「不在乎」、「不關心」的表現,那真是只會越解釋越糟,還不如早點攤牌,讓對方能跟你達成一定的共識。

勇敢地說「請等一下」吧!圖/Pexels

不過,請記得,這個技術是為了讓你釐清狀況,以便後續處理衝突;請不要把它當作從棘手情境中脫身的煙霧彈,那只會提早讓你信用破產。畢竟比起遲鈍,主動欺瞞才是最可怕的關係殺手。

能搭配暫停戰術使用的,還有「主動反思」,特別是在發現自己在仰賴刻板印象思考時,更需要想辦法去確認這個結論的立基點,迴避思考慣性的陷阱。所謂的思考慣性,便是如「因為他是XX,所以會這樣」、「他一定是XX了,才會是這個反應」等理所當然的認知。這些結論很方便,有時根據人事時地物,很可能還有不低的正確率(甚至正是你建立起此刻板印象的原因),但刻板印象的潛在風險不一定體現在對與錯上,而是它限縮了你的視野。

當你在下結論時偷懶,思考也會停在刻板印象的邊界上,不再去摸索更多的可能性。這在平常或許沒什麼,但還記得嗎?你現在的目標是擺脫鋼鐵直男行為模式、改變人際互動健康度。換言之,你現有的慣性思維,便是鋼鐵直男時期培養出來的認知舒適圈,而「反思」正是破除這些框架的必要武器。

去思考為什麼對方的反應不如預期,去剖析整個情境、以及涉入其中的種種人事物。

當你在下結論時偷懶,思考也會停在刻板印象的邊界上。圖/Pixabay

更重要的,是理解你的世界觀、你的常識,很可能是別人的「非常識」。你覺得理所當然的道理,別人不一定理解,更不會照著你認定的脈絡行動,因此你需要在社交情境中不斷問自己:「有沒有其他可能?」

人心確實複雜,但只要願意用科學精神(沒錯,就是科學精神)去探究,終究是有解的。

不然,怎麼會有心理學的誕生呢,你說是吧?

直男專欄系列:

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異吐司想Toasty Thoughts_96
28 篇文章 ・ 121 位粉絲
最初是想用心理學剖析日常事物,一方面「一吐思想」,另一方面借用吐司百變百搭的形象,讓心理學成為無處不在的有趣事物。基於本人雜食屬性,最後什麼都寫、什麼都分享。歡迎至臉書搜尋「異吐司想」。

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一切都為了快快長大!斑馬魚的「無合成分裂」,「表面」到你難以察覺
研之有物│中央研究院_96
・2022/10/08 ・5419字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

不用合成新 DNA 的細胞分裂——無合成分裂

細胞分裂,想來是再簡單不過的事情:一顆細胞先將遺傳物質複製為兩份,再一分為二,分配給兩顆細胞。然而,由中央研究院細胞與個體生物學研究所的陳振輝助研究員領軍,2022 年 4 月發表在《自然》(Nature)的論文,卻報告了過往未知的一種分裂方式:斑馬魚的皮膚細胞,可以直接一變二,再二變四,過程中不用合成新的 DNA!這項未來將改寫教科書的新知識,當初是如何發現、驗證,未來又有什麼衍生方向呢?中研院「研之有物」專訪陳振輝助研究員,請他和我們仔細分享斑馬魚的「表面功夫」。

陳振輝研究團隊發現斑馬魚表皮細胞有「無合成分裂」現象,研究成果於 2022 年 4 月發表在國際頂級期刊《自然》。圖為陳振輝(右)與第一作者陳潔盈(左)合影。圖/研之有物

將顏色植入斑馬魚的每一個細胞

陳振輝實驗室的研究大多著重於「再生生物學」,新研究算是「發育生物學」的領域。不過了解背後細胞行為調控的機制就會知道,這兩個領域其實是共通的。

陳振輝以斑馬魚作為實驗材料,基因改造後讓不同細胞被標記上不同顏色,使得不同細胞的動態行為,能夠被清晰地分辨和追蹤。這個研究方法可以用來探究逆境下複雜組織的再生,也能用來研究正常狀況下動物的發育進程,因為這些過程都涉及大量細胞的動態調控。

陳振輝以斑馬魚作為實驗材料,基因改造後讓不同細胞被標記上不同顏色,使得不同細胞的動態行為,能夠被清晰地分辨和追蹤。圖片這隻為斑馬魚的仔魚,年齡為受精之後第 8 天。(另開圖片可放大檢視)圖/陳潔盈、陳振輝

發育生物學是生物學研究的熱門領域,投入者眾,大部分的研究者都針對部分細胞或特定基因作探討,陳振輝團隊的技術讓他們能同時追蹤單一活體動物整個組織裡所有的細胞。這項技術除了用在皮膚組織(方法名為「palmskin」),陳振輝也用類似的方法探索肌肉、肝臟等各式器官的發育、再生過程。

創造色彩繽紛的細胞,原理其實很簡單,就是利用紅色、藍色、綠色的三原色不同比例的組合。具體作法是透過基因改造,將能製造紅、藍、綠色螢光蛋白質的基因組,植入斑馬魚的細胞,利用遺傳學的工具,讓表皮、肌肉、肝臟等目標組織的每一顆細胞,隨機表現出不同的顏色組合。

舉例來說,其中一個細胞可以表現「3 個紅色螢光蛋白 + 5 個藍色螢光蛋白 + 4 個綠色螢光蛋白」,隔壁細胞可能是「1 紅 + 2 藍 + 6 綠」,鄰近細胞間便能呈現不同顏色,讓長期追蹤所有不同細胞成為可能。

將能夠製造紅、藍、綠色螢光蛋白質的基因組,植入斑馬魚的細胞,利用遺傳學技術,讓表皮、肌肉、肝臟等目標組織的每一顆細胞,隨機表現出不同的顏色組合。圖/研之有物(資料來源/陳振輝

將調色盤植入細胞的原理看似簡單,做起來卻要耗費不少功夫,尋找適合的基因轉殖魚需要半年到一年的時間。陳振輝解釋用斑馬魚當實驗材料的優點:它們容易繁殖,生長的週期不用等太久,體積小,容易操作;更重要的是魚體扁平,容易拍攝大面積、高解析度的細胞影像,進行系統性的量化分析。搭配讓每一顆細胞,從誕生到凋逝都無所遁形的全面「監控」影像平台,才有機會觀察到前人視而不見的細胞分裂方式。

圖片為斑馬魚的仔魚(上圖)和成魚(下圖)的透視圖,仔魚年齡為受精之後第 3~21 天。斑馬魚當實驗材料的優點是:容易繁殖,生長週期不長,體積小,容易操作;更重要的是魚體扁平,容易拍攝大面積、高解析度的細胞影像。圖/研之有物(資料來源/J Clin Invest.

隱藏在「表面之中」的無合成分裂

斑馬魚的皮膚和人類的皮膚基本構造類似。唯一不同是人類的皮膚有角質層覆蓋,斑馬魚皮膚的外層是沒有角質化的活細胞,適合拍照觀察。斑馬魚的另一優點是在顯微鏡下活體觀察時不會傷害到魚體,麻醉後可以直接拍照,再放回水中喚醒;如此才能追蹤同一條魚從出生到長大,身上所有皮膚細胞的動態行為。

研究斑馬魚的學者很多,皮膚發育這回事可謂天天在人們的眼前發生,可是其它人為什麼都視而不見,沒有注意到陳振輝團隊發現的無合成分裂呢?事情其實沒有說起來那麼簡單。

斑馬魚皮膚剖面示意圖,從顯微鏡看到的斑馬魚細胞是最上層的表皮細胞。圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

斑馬魚的皮膚分為上中下三層,下層的幹細胞,會分裂產生新的細胞,送到上層成為覆蓋身體最外側的皮膚細胞。其它研究人員如果見到表皮細胞的數目變多,直觀的想法會是下層的幹細胞又送上新的細胞,不會想到是上層既有已分化的細胞可以直接進行分裂。

陳振輝表示,一開始見到表皮細胞的數量增加時,直覺也認為是下層幹細胞產生的新細胞,可是連續追蹤後卻發現不是這麼回事。由於他的技術可以對斑馬魚身上 2,000 到 3,000 顆皮膚細胞進行同時監測,才意外察覺到上層已分化的細胞竟然會不用複製遺傳物質,就直接分裂成兩顆,甚至是四顆細胞!

陳振輝團隊觀察到斑馬魚表皮上層已分化的細胞可以不用複製遺傳物質,直接分裂成兩顆,甚至是四顆細胞。影/陳振輝

顛覆認知:不用合成 DNA 的細胞分裂

外行人聽起來好像沒什麼,上述發現其實開拓了細胞分裂研究的新領域。精子和卵子這類生殖細胞(germline cell),在複製遺傳物質以後會經過 2 次分裂,形成 4 顆細胞,也就是減數分裂(meiosis)。構成身體的體細胞(somatic cell)則會先複製內部的遺傳物質,再分裂 1 次成兩顆細胞,稱為有絲分裂(mitosis)。

還有較少見的狀況,如 DNA 複製後細胞不分裂,變成多套遺傳物質的 1 顆細胞(endoreplication);或是多個細胞融合在一起,成為 1 顆多核細胞(cell-cell fusion,例如骨骼肌細胞)。

然而不管怎麼分裂,過去研究沒有發現不用複製 DNA 就能分裂的細胞!正常細胞分裂的過程有許多監控機制,如果細胞的遺傳物質沒有完整複製,一般情況細胞應該會啟動相關的監控機制,阻止分裂過程的進行。癌症細胞不受控制的分裂,就是相關機制沒有正常運作。

斑馬魚表皮細胞竟然能在沒有複製遺傳物質的情況下,避免細胞凋亡的命運,持續分裂,是一個很特別的例外。

斑馬魚從仔魚到成魚的發育過程中,表皮細胞可以在沒有複製遺傳物質的情況下持續分裂。圖/研之有物

論文投稿到《自然》期刊後,四位同儕審查者一致給予正面評價,但是顛覆認知的新發現仍受到不少質疑,需要陳振輝團隊進行許多額外的實驗來回答。

有沒有觀察失誤的可能?

陳振輝團隊同時標記下層、上層的細胞,證實進行分裂的細胞確實位於上層。為了證明遺傳物質沒有複製,他們進一步測量細胞內 DNA 的量,包覆 DNA 的組蛋白(histone)的量,以及施加阻止 DNA 複製的藥劑。

結果顯示分裂後的細胞,遺傳物質的含量確實有等比下降,分裂過程不受阻止 DNA 複製藥劑的影響。顯然細胞沒有合成新的 DNA 就直接分開,陳振輝稱之為「無合成分裂」(asynthetic fission)。

所以,究竟是怎麼分裂的?

顯微鏡下看來似乎沒有一定的章法,有些表皮細胞會分裂 2 次成 4 顆細胞,有些分裂 1 次成 2 顆細胞,還有些不會分裂,維持 1 顆細胞;也發現有少數細胞可以逆轉分裂過程,形成雙核細胞。

陳振輝團隊現有的研究技術,尚無法辨明胞器的分配,以及每一條染色體的分配模式;團隊預計使用單細胞定序(single cell DNA sequencing),在無合成分裂後,分別定序每一顆細胞分配到的染色體組成,以釐清細胞的遺傳物質是否有特定的拆分方式。

斑馬魚表皮上的無合成分裂(影片箭頭處),還有很多細節尚待研究。陳振輝團隊預計要釐清在無合成分裂之後,細胞的遺傳物質是否有特定的拆分方式。影/陳振輝

一切都是為了節省資源!努力長大的表皮細胞

無合成分裂對斑馬魚有什麼意義呢?斑馬魚由受精卵孵化後,仔魚在前 8 天不用吃東西,成長速度緩慢;第 8 天起開始進食,體型也像吹氣球般迅速膨脹,第 14 天時成長速度達到最快。觀察發現從第 8 天 到 21 天,皮膚細胞會發生無合成分裂,團隊推測此一分裂現象與身體表面積的快速延展息息相關。

斑馬魚的仔魚從受精卵孵化之後的第 8 天到第 21 天,表皮細胞會發生無合成分裂,陳振輝團隊推測此一分裂現象與身體表面積的快速延展息息相關。
圖/研之有物(資料來源/Nature

僅管省略掉複製遺傳物質的階段,細胞進行無合成分裂所花費的時間,卻比一般細胞分裂稍慢,所以其優點並非單純的縮短時間,應該是節省資源。斑馬魚仔魚身體的表面積在特定時間迅速增加,體表需要皮膚細胞的完整覆蓋,團隊發現細胞進行 1 次無合成分裂,表面積能增加 26%,兩次能達到 59%,這些細胞能在斑馬魚體表存活 2 到 3 週的時間。

陳振輝團隊發現,斑馬魚表皮細胞進行 1 次無合成分裂,表面積能增加 26%,兩次則能增加到 59%,這些細胞能在斑馬魚體表存活 2 到 3 週的時間。
圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

斑馬魚如何啟動無合成分裂呢?目前仍不太清楚,團隊發現其過程受到表面張力變化的影響。皮膚細胞有感應張力變化的特定離子通道,利用藥物影響這些離子通道的活性,無合成分裂也會受到影響,詳細作用機制仍有待更多的研究。

生活數量的密度也會影響斑馬魚長大

另一項十分有趣的發現是,無合成分裂和仔魚生活的密度有關。斑馬魚從仔魚長到成體,最終的體型都差不多,但是生長過程則有很大的差異,個體成長速度有快有慢。假如將許多仔魚養在一起,處於高密度的生活環境,個別仔魚的生長速度會較慢。

奇妙的是,一旦換到低密度的環境,仔魚的成長速度會瞬間暴增,體表面積快速增加又要維持皮膚細胞的完整覆蓋,會導致更多的無合成分裂。斑馬魚如何感知、在生理上反應周遭環境鄰居密度的變化,是另一個有趣的研究方向。

斑馬魚若處於高密度的生活環境,仔魚的生長速度會較慢。奇妙的是,一旦換到低密度的環境,仔魚的成長速度會瞬間暴增,體表面積快速增加,導致更多的無合成分裂。圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

進行無合成分裂的細胞缺乏完整的遺傳物質,還能算是有生命的活細胞嗎?陳振輝提醒我們,多細胞生物的生理機能由各式各樣的細胞一起維持,某些特化的細胞還沒有細胞核。例如紅血球的成熟會經過脫核的過程,完全沒有細胞核的紅血球有重要的生理功能也可以存活超過 100 天。在斑馬魚體表進行無合成分裂的皮膚細胞,或許也有它們短暫卻不可或缺的使命。

有可能其它生物的細胞也會無合成分裂嗎?

無合成分裂目前只在斑馬魚表皮的發育過程中觀察到,其它細胞、其它生物、其它情境下是否也存在呢?事實上陳振輝自己也很好奇。

以人體來舉例,體表的皮膚,口腔內膜、消化道組織,時時刻刻都需要大量的表皮細胞覆蓋,而且耗損甚鉅,有不斷補充的需求。這些必須持續維持完整覆蓋表面的情境,或許無合成分裂也參與在其中。

然而,無合成分裂不容易在活體動物直接觀察。例如小鼠的模式,就算能引進三原色調色盤的細胞標誌技術,也不像斑馬魚仔魚那般透明容易拍照。話說回來,知道某個現象有可能發生,就是發現的第一步。假如其它細胞或是生物也存在無合成分裂,在陳振輝團隊邁出第一步以後,未來一定有人能克服相關的技術門檻來進行研究。

發現斑馬魚表皮細胞的無合成分裂,像是開啟一扇新的大門,可以通往過去想像不到的研究方向。會有醫學應用的可能嗎?像癌症是細胞的不正常分裂,任何細胞分裂機制的基礎研究,應該有機會對癌症的治療有所啟發。陳振輝同意這是潛在的研究方向之一,但是他也強調從基礎研究到醫學應用,是很漫長的一段路,科學家能做的就是一步一步踏實前進。

對沒預期的發現保持警覺,在探索過程中充分滿足自己的好奇心,將支持陳振輝持續前進,挑戰下一個研究課題。

對沒預期的發現保持警覺,在探索過程中充分滿足自己的好奇心,將支持陳振輝持續前進,挑戰下一個研究課題。圖/研之有物
研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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【2022 年諾貝爾生理或醫學奬】復現尼安德塔人消逝的 DNA,也映襯我們何以為人
寒波_96
・2022/10/06 ・8169字 ・閱讀時間約 17 分鐘

人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道,光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完,加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑,開創者帕波(Svante Pääbo)足以名列歷史偉人;然而,得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ,還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家?

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎,但是沒有生物學獎,而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是:「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係,深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想:「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主,聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確,在他的努力下,重現消失數萬年的尼安德塔人(Neanderthal)基因組。他為什麼想要這樣做,過程中經歷什麼困難,發現又有什麼意義呢?

喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生,獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣,大學時選擇醫學仍不忘古埃及,但是一生都在追求新奇的帕波,嫌埃及研究的步調太慢,後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期,他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學,成果發表於 Cell 等頂尖期刊,可謂免疫學界的頂級新秀。

然而,他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段,轟動一時。斑驢已經滅絕一百年,能夠由其遺骸取得古代 DNA,令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣,嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA,並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

古代 DNA。圖/取自 參考資料 1

博士畢業後,帕波義無反顧地轉換領域,遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森(Allan Wilson)。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化,後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異,估計非洲以外的人群,分家只有幾萬年,支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到,從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是,並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標,而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA;包括他自己之前的木乃伊 DNA,很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是,生物去世後 DNA 便會開始崩潰,經歷成千上萬年後,樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存,含量也相當有限。

帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA,他馬上用於自己的題目(更早前是利用細菌,細菌繁殖時順便生產 DNA)。多年嘗試後,他決定放棄埃及木乃伊(埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功),改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據,尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石,於 1856 年在德國的尼安德谷發現,並以此得名(之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到)。這是我們所知第一種,不是智人的古代人類(hominin)。

對於古人類化石,一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入,不但增進考古和古人類學的知識,也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學,幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所,領導萊比錫新成立的人類演化部門,多年來培養出整個世代的科學家,也改變我們對人類演化的認知。

不同個體的粒線體 DNA 之間差異,智人與黑猩猩最多,智人與智人最少,智人與尼安德塔人介於期間。圖/取自 參考資料 2

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段,來自粒線體。他為了確認結果,邀請一位美國小女生重複實驗,驗證無誤,她就是後來也成為一方之霸的史東(Anne Stone)。比較這段長度 105 個核苷酸的片段,尼安德塔人與智人間的差異,明顯超過智人與智人。

然而,粒線體只有 16500 個核苷酸,絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌,非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體,只有 2 套基因組,因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍;而且染色體合計超過 30 億個核苷酸,數量無比龐大。可以說,細胞核基因組可供取材的 DNA 量少,需要復原的訊息又多,比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進:從 PCR 到次世代定序

一開始,帕波與合作者使用 PCR,但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料,尼安德塔人的化石有限;PCR 一次又只能復原幾百核苷酸,要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世,採取「霰彈槍」定序法,大幅提升效率;也就是將 DNA 序列都打碎,一次定序一大堆片段,再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作,改用新的次世代定序法,偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑,報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸,足以進行一些基因體學的分析。

帕波當時在美國的合作者魯賓(Edward Rubin)持續使用 PCR,雙方分歧愈來愈大,終於分道揚鑣。所以很可惜地,2010 年尼安德塔人基因組論文發表時,魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次,取得滅絕生物大致完整的基因組,也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

帕波戰隊。圖/取自 The Neandertal Genome Project

鐵證:尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組,儘管品質不佳,卻足以解答一個問題:尼安德塔人與智人有過混血嗎?答案是有,卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲,主要住在歐洲、西南亞、中亞,也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血,歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比,他廣邀各領域的菁英參與計畫,不只取得 DNA 資料,也陸續研發許多分析資料的手法,其中以哈佛大學的瑞克(David Reich)最出名。

分析得知,非洲以外,歐洲、東亞、大洋洲的人,基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人(後來修正為 2% 左右)。所以雙方傳承至今的混血,發生在智人離開非洲以後,又向各地分家以前;並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

首度由 DNA 定義古代新人類:丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難,不過引進次世代定序後,從不可能的任務降級為難題,尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料,同樣在 2010 年,帕波戰隊又發表另外 2 篇論文,描述一種前所未知的古人類:丹尼索瓦人(Denisovan)。不是藉由化石,而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

根據細胞核基因組,尼安德塔人、丹尼索瓦人的親戚關係最近,智人比較遠,三群人類間有過多次遺傳交流。圖/取自 參考資料 1

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址(地名來自古時候當地隱士的名字),位於西伯利亞南部的阿爾泰地區,算是中亞。帕波對這兒並不陌生,之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石,而且由於乾燥與寒冷,預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序,首先拼裝出粒線體,驚訝地察覺到這不是智人,卻也不是尼安德塔人,接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文,帕波出名的不喜歡物種爭論,不使用學名,所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體,而且這些臼齒特別大,型態前所未見。奇妙的是,丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣;和智人、尼安德塔人相比,尼安德塔人的粒線體比較接近智人,細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜,不只是智人、尼安德塔人,也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女,更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

遠觀丹尼索瓦洞穴。圖/取自論文〈Age estimates for hominin fossils and the onset of the Upper Palaeolithic at Denisova Cave〉的 Supplementary information

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後,帕波戰隊持續改進定序與分析的技術,也獲得更多樣本,深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題,新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面,如今仍無法確認他們的活動範圍,不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人,丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣,後來修正為 2% 左右(不同方法估計的結果不一樣,總之和尼安德塔血緣差不多)。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大,某些大洋洲人之外,東亞族群也具備些許,歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

到帕波獲得諾貝爾獎為止,古代 DNA 最早的紀錄是超過一百萬年的西伯利亞古代象。圖/最早古代 DNA,超過一百萬年的西伯利亞象

至今年代最古早的人類 DNA,來自西班牙的胡瑟裂谷(Sima de los Huesos),距今 43 萬年左右(最早的是超過一百萬年的古代象,由受到帕波啟發的其餘團隊發表)。根據 DNA 特徵,胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人,可以視作初期的尼安德塔人族群。然而,他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法,不只針對消逝的智人近親,也能用於古代智人與其他生物,累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外,還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家,他們和智人的共同祖先,又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人?遠古血脈的傳承,磨合,新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人,皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流,仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年,早已融入成為我們的一部分。

人,人,人,人呀。圖/取自 參考資料 2

智人的某些基因與基因調控,受到遠古混血影響。最出名的案例,莫過於青藏高原族群(圖博人或藏人)的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人,比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例,與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)席捲世界,觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響;其中至少兩處 DNA 片段,一處會增加、另一處降低住院的機率,都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人,不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來,大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組(不同算法有不同結果),也就是說,當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異,不少已經失傳。

失傳可能是機率問題,某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異,對智人有害或是遺傳不相容,而被天擇淘汰。遺傳重組之故,智人基因組上每個位置,繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多;可是相比於體染色體,X 染色體的比例卻明顯偏低;這意謂智人的 X 染色體,不適合換上尼安德塔版本。

例如 2022 年發表的論文,比較 TKTL1 基因上的差異對智人、尼安德塔人神經發育的影響。圖/取自〈Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals

智人之所以異於非人者幾希?藉由比較智人的極近親尼安德塔人,能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生,後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色?另一方面也能反思,某些我們以為專屬智人的特色,其實並非智人的專利。

分析遺傳序列,畢竟只是鍵盤辦案,一向雄心壯志的帕波,當然想要更進一步解答疑惑。比方說,尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響?體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術,如今也被帕波引進人類演化學的領域。

瑞典與愛沙尼亞之子,德國製造,替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就,他的工作與生理或醫學有哪些關係,各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係,如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事,那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人,其實無關緊要。不過多少還是有些影響,像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法,應該也能用於生醫領域。

《尋找失落的基因組》台灣翻譯本。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》,自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版,可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處,不同讀者會看到不同重點,有興趣可以找來閱讀,看看有什麼啟發。

主題是諾貝爾獎就不能不提,帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔,他的爸爸伯格斯特龍(Sune Karl Bergström)是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓?因為他是隨母姓的私生子,父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳.帕波(Karin Pääbo)是愛沙尼亞移民瑞典的化學家,2007 年去世前曾在訪問提及,她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來,對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到,可惜媽媽已經去世,無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽,能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子,也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博,但是究其根本,依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小,卻也是全人類中的一份子,親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇,乍看突兀,仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學,卻再度強化諾貝爾奬設立的精神:「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

  • 帕波得獎後接受電話訪問:

延伸閱讀

參考資料

  1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
  4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
  5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022
  6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。