「黑死病」鼠疫為什麼不會經由網購傳播？讓跳蚤吃不飽的鼠疫二三事

國民法官生存指南：用足夠的智識面對法庭裡的一切。

本文由 台灣感染症醫學會 合作，泛科學企劃執行。

• 審稿醫生/ 台灣感染症醫學會理事長 王復德

「好想飛出國～」這句話在長達近 3 年的「鎖國」後終於實現，然而隨著各國陸續解封、確診消息頻傳，讓民眾再度興起可能染疫的恐慌，特別是一群本身自體免疫力就比正常人差的病友。

全球約有 2% 的免疫功能低下病友，包括血癌、接受化放療、器官移植、接受免疫抑制劑治療、HIV 及先天性免疫不全的患者…等，由於自身免疫問題，即便施打新冠疫苗，所產生的抗體和保護力仍比一般人低。即使施打疫苗，這群病人一旦確診，因免疫力低難清除病毒，重症與死亡風險較高，加護病房 (ICU) 使用率是 1.5 倍，死亡率則是 2 倍。

進一步來看，部分免疫低下病患因服用免疫抑制劑，使得免疫功能與疫苗保護力下降，這些藥物包括高劑量類固醇、特定免疫抑制之生物製劑，或器官移植後預防免疫排斥的藥物。國外臨床研究顯示，部分病友打完疫苗後的抗體生成情況遠低於常人，以器官移植病患來說，僅有31%能產生抗體反應。

疫苗保護力較一般人低，靠「被動免疫」補充抗新冠保護力

為什麼免疫低下族群打疫苗無法產生足夠的抗體？主因為疫苗抗體產生的機轉，是仰賴身體正常免疫功能、自行激化主動產生抗體，這即為「主動免疫」，一般民眾接種新冠疫苗即屬於此。相比之下，免疫低下病患因自身免疫功能不足，難以經由疫苗主動激化免疫功能來保護自身，因此可採「被動免疫」方式，藉由外界輔助直接投以免疫低下病患抗體，給予保護力。

外力介入能達到「被動免疫」的有長效型單株抗體，可改善免疫低下病患因原有治療而無法接種疫苗，或接種疫苗後保護力較差的困境，有效降低確診後的重症風險，保護力可持續長達 6 個月。另須注意，單株抗體不可取代疫苗接種，完成單株抗體注射後仍需維持其他防疫措施。

長效型單株抗體緊急授權予免疫低下患者使用 有望降低感染與重症風險

2022 年美、法、英、澳及歐盟等多國緊急使用授權用於 COVID-19 免疫低下族群暴露前預防，台灣也在去年 9 月通過緊急授權，免疫低下患者專用的單株抗體，在接種疫苗以外多一層保護，能降低感染、重症與死亡風險。

從臨床數據來看，長效型單株抗體對免疫功能嚴重不足的族群，接種後六個月內可降低 83% 感染風險，效力與安全性已通過臨床試驗證實，證據也顯示該藥品針對 Omicron、BA.4、BA.5 等變異株具療效。

六大類人可公費施打 醫界呼籲民眾積極防禦

台灣提供對 COVID-19 疫苗接種反應不佳之免疫功能低下者以降低其染疫風險，根據 2022 年 11 月疾管署公布的最新領用方案，符合施打的條件包含：

一、成人或 ≥ 12 歲且體重 ≥ 40 公斤，且；
二、六個月內無感染 SARS-CoV-2，且；
三、一周內與 SARS-CoV-2 感染者無已知的接觸史，且；
四、且符合下列條件任一者：

(一)曾在一年內接受實體器官或血液幹細胞移植
(二)接受實體器官或血液幹細胞移植後任何時間有急性排斥現象
(三)曾在一年內接受 CAR-T 治療或 B 細胞清除治療 (B cell depletion therapy)
(四)具有效重大傷病卡之嚴重先天性免疫不全病患
(五)具有效重大傷病卡之血液腫瘤病患（淋巴肉瘤、何杰金氏、淋巴及組織其他惡性瘤、白血病）
(六)感染HIV且最近一次 CD4 < 200 cells/mm³ 者 。

符合上述條件之病友，可主動諮詢醫師。多數病友施打後沒有特別的不適感，少數病友會有些微噁心或疲倦感，為即時處理發生率極低的過敏性休克或輸注反應，需於輸注時持續監測並於輸注後於醫療單位觀察至少 1 小時。

目前藥品存放醫療院所部分如下，完整名單請見公費COVID-19複合式單株抗體領用方案。

• 北部

台大醫院(含台大癌症醫院)、台北榮總、三軍總醫院、振興醫院、馬偕醫院、萬芳醫院、雙和醫院、和信治癌醫院、亞東醫院、台北慈濟醫院、耕莘醫院、陽明交通大學附設醫院、林口長庚醫院、新竹馬偕醫院

• 中部

         大千醫院、中國醫藥大學附設醫院、台中榮總、彰化基督教醫療財團法人彰化基督教醫院

• 南部/東部

台大雲林醫院、成功大學附設醫院、奇美醫院、高雄長庚醫院、高雄榮總、義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、花蓮慈濟

除了預防 也可用於治療確診者

長效型單株抗體不但可以增加免疫低下者的保護力，還可以用來治療「具重症風險因子且不需用氧」的輕症病患。根據臨床數據顯示，只要在出現症狀後的 5 天內投藥，可有效降低近七成 (67%) 的住院或死亡風險；如果是3天內投藥，則可大幅減少到近九成 (88%) 的住院或死亡風險，所以把握黃金時間盡早治療是關鍵。

• 新冠治療藥物比較表：

免疫低下病友需有更多重的防疫保護，除了戴口罩、保持社交距離、勤洗手、減少到公共場所等非藥物性防護措施外，按時接種COVID-19疫苗，仍是最具效益之傳染病預防介入措施。若有符合施打長效型單株抗體資格的病患，應主動諮詢醫師，經醫師評估用藥效益與施打必要性。

國民法官生存指南：用足夠的智識面對法庭裡的一切。

• 文／Heidi
• 本文編譯自《Science’s 2022 Breakthrough of the Year: A telescope’s golden eye sees the universe anew》

接續上篇：2022 年《Science》年度十大科學突破（上）：持續進化的 AI 與韋伯太空望遠鏡

看過 2022 年十大科學突破的前五項後，你是否迫不及待想知道另外五項呢？讓我們繼續看下去吧！

多發性硬化症的元兇：EBV 病毒

多發性硬化症（Multiple sclerosis）是一種中樞神經系統疾病，初期症狀只有視力模糊、手腳麻木、走路不穩等，到了後期便逐漸讓病患喪失視力、無法說話和行走。

• 延伸閱讀：免疫細胞誤擊友軍造成神經「短路」！——症狀千變萬化的多發性硬化症

長久以來，科學家懷疑多發性硬化症的元兇是「人類疱疹病毒第四型病毒」（EBV）。這種病毒主要透過唾液傳播，幾乎每個人一生中都會感染到，然後病毒會潛伏在白血球中。雖然患者大多都有 EBV 抗體，但 95% 的健康成年人也有，難以作為判定依據。

然而，今年 1 月刊載在《Science》的研究指出，感染 EBV 將導致罹患多發性硬化症的風險增加 32 倍。另一篇《Science》研究也發現潛伏在白血球中的病毒可能會「甦醒」，而病毒的其中一種蛋白質，會誘使免疫系統攻擊中樞神經細胞。

這些新發現給了科學家開發疫苗的方向。目前，有一種 EBV 疫苗正在進行臨床試驗，要是數據顯示疫苗有效，那麼在未來，多發性硬化症或許就能像小兒麻痺一樣，從此絕跡。

• 延伸閱讀：小兒麻痺疫苗的誕生——沙克誕辰｜科學史上的今天：10/28

美國簽署《降低通膨法案》，搶救發燒的地球

今年 2 月，聯合國 IPCC 第六次評估報告指出，若是全球平均升溫超過 1.5°C，各地都將出現多種極端氣候災害，部分地區也將不再適合人類居住。

• 延伸閱讀：IPCC 最新氣候變遷報告說了什麼？更熱的地球與更脆弱的人類

8 月，美國總統拜登（Joe Biden）簽署了《降低通膨法案》（Inflation Reduction Act），試圖從綠能、醫療、稅收等三大面向解決通貨膨脹的問題，同時減少溫室氣體排放，堪稱美國史上最重要的氣候法案。

身為全球第二的溫室氣體排放國，美國將在未來 10 年撥出 3690 億美元，投入綠能、電動車、核能發電等產業，目標是在 10 年後（2032 年）將溫室氣體排放量降低到 2005 年的 40%。

目前，全球平均升溫（相較於工業革命前）來到 1.2°C，而且今年的溫室氣體排放量仍持續上升，沒有下降趨勢。許多氣候科學家都認為升溫幅度必然超過《巴黎協定》規範的 1.5°C 上限，因此我們都需要盡快採取更多行動保護地球。

• 延伸閱讀：巴黎協定 5 年了，來看看它有沒有好好運作

逃過黑死病的方法，竟然是遺傳？

700 年前，橫行歐洲的黑死病殺死了 1/3 到 1/2 的人口。關於那些倖存者，科學家好奇了很久，想知道他們當初是如何逃過一劫，以及黑死病究竟帶來了什麼影響。

• 延伸閱讀：花粉揭秘：黑死病災情，歐洲各地很不一樣

今年 10 月， ㄧ篇《Science》的研究顯示倖存者體內可能有基因變異，提升他們對鼠疫桿菌（Yersinia pestis）的免疫反應。團隊分析了 500 多具遺骨中的古代 DNA，發現在英國倫敦爆發黑死病後，倖存者體內有 245 處的基因都有出現變異。

在這些 DNA 裡，內質網胺肽酶 2（ERAP2）引起了科學家的注意。這種蛋白酶有兩種變體：一種是完整尺寸，另一種較短，但都可以幫助免疫細胞識別、對抗病毒。科學家發現，遺傳完整尺寸 ERAP2 的人類存活機率是 2 倍，因為他們能夠生成更多細胞激素，協助免疫系統對抗鼠疫桿菌。

• 延伸閱讀：發炎反應的關鍵訊號「細胞激素」和它們的發現者—— 2020 唐獎生技醫藥獎

如今，約有 45% 的英國人體內還存有完整尺寸的 ERAP2 變體，但代價就是 ERAP2 也會增加罹患克羅恩病（Crohn’s disease）和類風濕性關節炎等自體免疫性疾病的風險。

碰！NASA 撞歪小行星！

多年來，NASA 持續監測直徑超過 0.5 公里的近地小行星，並且透過「雙小行星重定向測試計劃」（DART）研究多種讓小行星偏離軌道的方法。

• 延伸閱讀：披著喜劇外皮的警世寓言：《千萬別抬頭》背後的科學真相

今年 9 月，NASA 讓 DART 飛行器以 22,530 公里的時速撞擊小行星 Dimorphos，讓 Dimorphos 更靠近它繞行的另一顆小行星 Didymos，縮短了 32 分鐘的公轉週期，比 NASA 原先設定的目標還要高出 26 倍。

目前為止，天文學家估計軌道與地球軌道相交的近地小行星有 25,000 顆，大小都足以摧毀一座大城市。雖然行星防禦系統（Planetary Defense）尚未建構出完整情報，但針對人類首次改變天體運行的壯舉，NASA 署長表示「這是行星防禦任務的分水嶺，也是人類文明的分水嶺」，有助於降低小行星或隕石撞到地球的機率。

• 延伸閱讀：Just Look Up！小行星監測系統「哨兵」全面升級

從永凍土提取環境 DNA，重建古代生態系統

以往普遍認為 DNA 的保質期約為 100 萬年，但在今年 12 月，科學家從北極寒漠的永凍土中，提取了 200 萬年前殘留至今的環境 DNA 片段。透過分析這些片段，科學家還原了格陵蘭東北部皮里地（Peary Land）約 200 萬年前生態系統的樣貌。

英國劍橋大學研究顯示，在 200 萬至 300 萬年前，皮里地的平均氣溫比現在高 11℃ 至 19℃。從 5 處沉積層中提取的 41 個 DNA 片段，證實了當時有楊樹、樺樹、崖柏和各種針葉樹，也有野兔、旅鼠、馴鹿、囓齒動物，以及 1 萬年前滅絕的大象近親——乳齒象。過去從來沒有科學家料到乳齒象的活動範圍竟然延伸到那麼遠的北方。

可惜的是，因為缺少脊椎動物的化石，目前還不清楚確切的生物群落組成，但這項研究證明了利用環境 DNA 追溯 200 萬年前的古生物是可行的，而這也有助於科學家進一步探討生物和環境的演化。

• 延伸閱讀：不用觀落陰，DNA 帶你重回人類大歷史現場 ——古代 DNA 追追追（上）
• 延伸閱讀：啊～追著你的人、追著你從哪來、追著你的發展歷史——古代 DNA 追追追（下）

鼠疫桿菌導致的黑死病，史稱鼠疫桿菌的第二次大流行，公元 1346 到 1353 年的大瘟疫影響歐洲非常深遠。已知最早 1346 年的病例位於黑海附近，不少學者卻主張這波鼠疫桿菌來自更東方。2022 年發表的論文報告，在天山地區的古墓中，找到黑死病起源的線索。

威脅潛伏：來自黑海更東方的鼠疫桿菌

取樣古代 DNA 的技術成熟後，如今可以直接定序遺骸中的 DNA 片段，查看是否存在鼠疫桿菌（Yersinia pestis）等微生物。一系列研究得知，人類感染鼠疫桿菌的歷史超過五千年，因此在黑死病的年代，鼠疫桿菌並非新型傳染病，只是以前都沒有過那麼嚴重。

• 延伸閱讀：花粉揭秘：黑死病災情，歐洲各地很不一樣

鼠疫桿菌和所有生物一樣，會持續改變遺傳序列。假如黑死病源自黑海的更東方，那麼在比黑死病興起更早的時間點，黑海東邊的某處，應該能見到導致黑死病的鼠疫桿菌品系，變成黑死病品系之前，還差一點的樣貌。

最近一隊專家重新調查，早在一百多年前便已得知的遺址。用現代的國家疆域劃分，地點位於吉爾吉斯北部，伊塞克湖（Issyk-Kul）周圍的楚河谷（Chüy Valley）兩處遺址：Kara-Djigach 和 Burana。

早在公元 1885 到 1892 年，俄羅斯帝國時代的考古學家 Nikolai Pantusov、Daniel Chwolson 便探索過這兒。

世界各地的考古遺址，數量其實非常多，但是大部分都沒有受到重視。吉爾吉斯古墓時隔一百多年後又引起注意，是因為有些墓葬的石碑記錄提到「瘟疫」，剛好被新時代的專家聽到。

蒙古帝國宗教寬容政策下的新移民社群

接下來一段和黑死病不直接相關，卻不失為有趣的歷史，能順便認識現代的跨領域手段，如何探討這類問題。沒興趣的讀者可以直接略過。

石碑上紀錄的名詞為 mawtānā，這是敘利亞語（Syriac）的瘟疫。報導這回新發現的新聞對此都一提而過，論文正文受限於篇幅也沒有多作描述，所幸附錄中有較為完整的介紹，我覺得背後的歷史故事相當有趣。

Kara-Djigach 地理上位於新疆西方，天山地區的南側。政治上，現在屬於吉爾吉斯，黑死病年代算是大蒙古帝國的轄區，更早之前則是西遼的國土。

提及西遼和蒙古帝國是因為，在西遼統治的年代 Kara-Djigach 沒有住人（另一處遺址 Burana 有），要等到蒙古帝國統治時，才有源自西方的基督徒移民，長途遷徙到此處建立社區。等下！基督徒？

不少人對蒙古帝國有很殘暴的印象，成吉思汗堪稱人類毀滅者。但是征服時對敵人不手軟以外，蒙古帝國擺在當時，統治並不算暴虐，而且特別重視貿易。蒙古帝國算是繼承後世所謂的「絲路」，然而，中亞的民族、宗教、文化非常複雜，衝突屢見不鮮。

成吉思汗開創蒙古帝國以來，憑侍強大武力，持續實施宗教寬容政策，不在意子民信什麼宗教，不論摩尼教、伊斯蘭、基督教、佛教、道教、諾斯替、亞那毛毛……只要乖乖聽話，能創造利益，帝國就保障其地位與安全。

在此背景下，許多在原本居住地受到迫害、排擠的人，移民到新天地討生活（蒙古統治當然也沒有那麼美好，有些移民是受到蒙古帝國的迫害，被迫或主動搬家）。

創立 Kara-Djigach 社群的基督徒，不屬於羅馬、君士坦丁堡的兩大基督教系統，而是東方亞述教會（Church of the East，或稱作 Nestorian 聶斯脫里教會）。他們從西方移民到察合台汗國轄下經營新家園，他鄉變故鄉，一代一代的基督徒長眠於此，數百年來留下不少石碑。

公元 1338 年，塞琉古 1649 年，虎年瘟疫爆發

石碑大部份是敘利亞語，也有少數突厥語。總共 600 多個石碑，公元 1248 到 1345 年有 467 個，整理後能一眼看出光是 1338 一年就有 118 個，比例高的不尋常。其中 10 個出現 mawtānā：敘利亞語的瘟疫。

所以 1338 年這個年代，不是科學定年法的估計，而是直接的文字紀錄。但是石碑寫的不是公元 1338 年，而是「1649 年」和「虎年」。

Kara-Djigach 這群居民是基督徒，卻不使用根據基督生辰的曆法，他們遵循一套更古老的曆法：塞琉古紀年（Seleucid）。

塞琉古紀年來自亞歷山大大帝去世後，衍生出的塞琉古帝國，從公元前 311 年開始計算。因此塞琉古 1649 年，也就是公元 1338 年。那時還在用塞琉古紀年的人不多，堪稱活化石。

另一方面，突厥、蒙古等古代草原文化習慣以十二生肖紀年，不過動物項目和漢人略有不同。Kara-Djigach 所屬地區時常會與十二生肖紀年的人交流。公元 1338 年是草原十二生肖的虎年，也是天干地支的戊寅年。

已知最早的黑死病出現在 1346 年的黑海，1338 年只是短短的 8 年前。顯而易見，如果在 8 年前的吉爾吉斯找到鼠疫桿菌，便有機會追溯黑死病的起源。

為求簡便，本文之後稱這場虎年發生的瘟疫為「虎疫」。其實虎疫是以前日本人對霍亂的稱呼，但是名字帥，這邊先借用一下。

快要變成黑死病前不久的鼠疫桿菌

即使由於鼠疫去世，死人骨頭內也不見得會殘留鼠疫桿菌。幸運的是，Kara-Djigach 遺址的 3 位長眠者體內，順利偵測到鼠疫桿菌的古代 DNA。

3 個樣本的平均覆蓋率分別為 0.13、2.8、6.7。論文判斷品質比較好的兩個基因組，遺傳上或許完全一樣，因此後續分析時直接合併，變成覆蓋率 9.5 的一個樣本。

將虎疫和古代、現代鼠疫桿菌樣本一起分析，不得了，不得了，不得了。用虎疫當模板，再變化一點點，便可以衍生出所有 14 世紀黑死病的基因組！

• 延伸閱讀：中世紀黑死病，之後數百年的餘波

非常清楚，導致黑死病的鼠疫桿菌，由虎疫品系衍生而成。根據遺傳差異估計年代，導致黑死病的品系們的共同祖先，估計介於公元 1316 到 1340 年。因此 1346 年起大爆炸的黑死病，遺傳上只能追溯到不久以前的 14 世紀初期。

有派觀點主張，蒙古帝國 13 世紀主導的戰爭與貿易，促使歐亞大陸的大流動，與黑死病發跡有關。根據現有資訊看來，蒙古帝國起家的時刻，距離黑死病的發源還有點早。

遺傳上最接近虎疫的現代鼠疫桿菌，地理上都位於天山一帶，具體來說就是吉爾吉斯、哈薩克、新疆的土撥鼠（marmots，旱獺屬，統稱土撥鼠，不過有好幾個物種）。

論文推論黑死病品系的直系祖先，應該一直都在天山地區流傳。它在公元 1338 年的虎疫爆發，首度於吉爾吉斯留下記錄，8 年過後的 1346 年於黑海現蹤，然後繼續往西向歐洲廣傳，一發不可收拾。

貨出去，人進來，黑死病襲來

多數讀者大概不熟悉中亞地理。從新疆出發，往西是吉爾吉斯，再往西是哈薩克、烏茲別克，再來是土庫曼，接下來是裏海和伊朗，更往西是高加索地區，更西邊是土耳其和黑海。這應該就是黑死病，由東向西傳播的路線。

發生虎疫的吉爾吉斯 Kara-Djigach 在當年是人進來，貨出去的國際貿易中心，發大財之餘，爆發瘟疫並不稀奇。光從遺傳上比對，黑死病之前與大爆發之後的鼠疫桿菌，並沒有很明顯的變化。從公元 1338 到 1346 年發生什麼事，讓黑死病大魔王有登上舞台的發揮機會，值得繼續深究。

也很有趣的是，中亞發跡的鼠疫往西方廣傳形成黑死病，會不會也往東方傳播呢？公元 1338 年，統治中國的政權是元朝，元順帝的至元四年。

公元 1368 年創立明朝的朱元璋 1328 年出生，和元順帝是同時代的人，元順帝也是最後一位統治漢地的元朝皇帝。元朝末代皇帝任內的國家大亂，是否和鼠疫有關？

延伸閱讀

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• 18世紀初的鼠疫桿菌，大北方戰爭到馬賽大瘟疫
• 「猛虎」起疫

參考資料

1. Spyrou, M. A., Musralina, L., Gnecchi Ruscone, G. A., Kocher, A., Borbone, P. G., Khartanovich, V. I., … & Krause, J. (2022). The source of the Black Death in fourteenth-century central Eurasia. Nature, 1-7.
2. Ancient plague genomes reveal the origins of the Black Death
3. Black death: how we solved the centuries-old mystery of its origins
4. 800-year-old graves pinpoint where the Black Death began
5. Ancient DNA traces origin of Black Death

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。