中國大陸今 (2019) 年迄今累計確診 4 例鼠疫病例（詳見：疾管署新聞稿），這個許久未見的疾病也激起了一些謠言。其中最令人擔憂的傳言便是：小小的鼠蚤可以經由包裝傳播，讓你有機會經由網購也遭殃？關於這點，疾管署很快就提出了說明：「由於感染鼠疫的跳蚤會因鼠疫桿菌繁殖導致腸胃阻塞而一直處於極度飢餓須不停吸血的狀態……不可能停留在紙箱或衣服上……因此上述都非鼠疫的傳染途徑。」

嗯，這是真的嗎？背後的科學原理是什麼呢？

重創人類的疾病──鼠疫

鼠疫是少數曾重創人類，並在文化、宗教等劃下深刻印記的疾病。14 世紀時，十字軍的宗教戰爭將鼠疫帶入歐洲，殺死四分之一的歐洲人²、引起巨大的恐慌，更深刻地影響了歐洲人的藝術、文化等，「黑死病」一詞從此成為死神的代言人。

跳蚤得了鼠疫就永遠吃不飽的詛咒

而時至今日， 近期在中國確認的鼠疫病例³，在台灣引起了民眾的害怕和恐慌，網路上甚至出現了「鼠疫可透過網購商品跨國傳播」的流言，引起疾管署發文澄清¹：「鼠疫桿菌會在蚤類的胃形成膠狀團塊，導致腸胃阻塞而一直處於極度飢餓，須不停尋找活生物吸血的狀態，因此不會停留在衣物或紙箱內…」

這段敘述引起我的好奇，這是真的嗎？

1914 年，科學家透過解剖無數的跳蚤，首次明白地敘述了跳蚤體內的桿菌堵塞現象；而直到 1971 年，美國科學家提出了此現象的說明^4-6 。鼠疫桿菌（Yersinia pestis）內有個質體 (9.5 kb) 能分泌凝結酶，與跳蚤腸道的消化酵素交互作用，進而在體內引發血塊、堵塞腸胃⁵，讓跳蚤再也吃不飽，成了瘋狂吸血、傳染疾病的機器。

正常的跳蚤消化道裡，具備防止食物逆流的結構/瓣膜，可阻止在胃裡的血逆流出食道⁴。跳蚤吸食了帶有鼠疫桿菌的血液，經過 1~2 天，胃裡會開始出現簇狀、褐色、帶黏性的斑點狀固體，且此固體充滿了鼠疫桿菌，為鼠疫桿菌形成的膠狀團塊⁴。

從此時開始，這跳蚤就步上了被詛咒的不歸路^註。桿菌的膠狀團塊越來越大，堵塞了食道、胃等器官，但又不妨礙跳蚤進食（吸吮血液）的動作。堵塞的消化道讓新鮮血液無法進入胃，因此跳蚤永遠感到飢渴難耐，只能盡力地張大食道並吸吮新鮮血液，而此時帶桿菌的舊血會隨著擴大的食道逆流、沾染到被吸血的動物傷口，進而達到細菌傳播的目的（如下圖）。

註：根據參考文獻5，桿菌的阻塞似乎會提高跳蚤的死亡率，但並非完全的正相關。

人類在千年前就開始和鼠疫打交道，隨著科學、公衛的進步，鼠疫已不再是黑死病，臺灣在 1953 年後亦再無本土鼠疫²。

根據疾管署的新聞稿，目前中國大陸之鼠疫自然疫源區包括西部旱獺疫源地、西南家鼠疫源地、華北沙鼠疫源地及喜馬拉雅旱獺鼠疫疫源地，歷年雲南、貴州、廣西、西藏、青海、甘肅、內蒙古等地區均有個案發生。如有相關當地的旅遊經歷，返國入境時如有不適症狀，應通知機場檢疫人員並儘速就醫，就醫時請告知旅遊接觸史，以利及早診斷治療。

換言之，現今科學家對鼠疫的傳播途徑、防疫措施、傳染特色等都已有充沛的研究。面對鼠疫，我們已不再如中世紀古人般地束手無策，應當相信防疫前線，提高自身對不明流言的判斷，才能將「心中的黑死病」根除、不再迷思在網路的謠言裡。

筆者認為疾管署作為台灣防疫的最前線、認真且辛苦，懇請大家給予他們支持與讚美

參考文獻

1. 疾管署澄清：感染鼠疫的跳蚤不會透過網購途徑附著於物體上帶入國內，請民眾放心。2019/11/23新聞稿。衛生福利部疾病管制署
2. 鼠疫-疾病介紹。衛生福利部疾病管制署
3. 2019/11/15中國大陸-鼠疫 國際重要疫情。衛生福利部疾病管制署
4. A. W. Bacot and C. J. Martin (1914) Observations on the mechanism of the transmission of plague by fleas. Journal of Hygiene ( London , UK). 13 (Suppl). 423-439
5. B. Joseph Hinnebusch, Elizabeth R. Fischer, and Tom G. Schwan (1998) Evaluation of the Role of the Yersinia pestis Plasminogen Activator and Other Plasmid-Encoded Factors in Temperature-Dependent Blockage of the Flea. The Journal of Infectious Diseases. 178. 1406-1415
6. C. R. ESKEY, M.D. (1938) Fleas as Vectors of Plague. American Journal of Public Health. 28. 1305-1310

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• 本文與新興科技媒體中心合作，內文經泛科學改寫。
• 完整文章請見：「「混打AZ疫苗與BNT疫苗的免疫特性和效果」專家意見」
• 資料更新至 2021 年 10 月 22 日

2021 年 10 月 21 日，國際期刊《自然》（Nature）公開一篇法國里昂國際傳染病研究中心（Centre International de Recherche en Infectiologie Lyon, CIRI）的研究，探討混合施打 AZ 與 BNT 兩種不同廠牌的新冠疫苗後，產生細胞免疫的特性與效果。研究觀察 13,121 名護理人員的真實世界數據，發現混打 AZ 與 BNT 疫苗，比起施打兩劑 BNT 疫苗，可更好的預防新冠病毒引起的嚴重急性呼吸系統綜合症。

研究團隊為瞭解混打這兩種疫苗的機制，觀察兩種疫苗不同的施打組合，發現兩種組合都可以引起很強的抗體反應，而混打疫苗的個體，血清中抗體都有更強的中和能力。此增強的效果，與轉化、活化 B 細胞辨認新冠病毒受體結合區域（Receptor Binding Domain, RBD）的頻率上升有關。

比起第一劑的 BNT 疫苗，AZ 疫苗引起的 IgG 反應較弱，但引起 T 細胞的反應更強，作者認為這可解釋兩種疫苗混打後效果較好的原因。研究結論也提到，混打的方式可能特別適合免疫功能較低下的人。

我們對於混打的瞭解有多少？

國家衛生研究院感染症與疫苗研究所副研究員級主治醫師齊嘉鈺表示，先前許多針對疫苗混打的研究規模比較小，參與人數大多僅數十人到數百人；研究方向著重在免疫反應的差異，而非真實世界的保護力；實驗方法也有限制，例如，分析中和抗體時所用的是替代指標或是人工假病毒中和試驗，而非活的新冠病毒，因此對預測真實臨床病毒的中和能力仍然會有一些疑慮。

最近有另一篇剛剛發表刊登在 Lancet 的報告，是來自瑞典全國性大規模的疫苗混打研究結果，該研究總計納入超過 10 萬名接受 ChAd（腺病毒載體）/mRNA 疫苗混打者與 43 萬名完成兩劑都是接種 ChAd 疫苗者進行保護力的分析。結果發現，疫苗混打組確實對有症狀感染具有更高的保護效果，但是並未深入剖析相關的免疫機制。

齊嘉鈺指出，本文是來自法國的研究，對象是 1 萬 3 千多名醫護人員，其中 2,500 多名接受混打（ChAd/BNT），另外 1 萬多名兩劑皆施打輝瑞 BNT162b2 疫苗。相較於其它文獻，這一篇研究除了分析對感染的保護力差異外，更清楚探討混打疫苗所誘發的免疫機制。

感染率比較：混打組 0.42％ ＜ 0.71％ 兩劑BNT

台灣兒童感染症醫學會理事長邱南昌指出，研究比較 10,609 名間隔四週施打兩劑 BNT 疫苗，和 2,512 名第一劑施打 AZ 疫苗 12 週後第二劑改用 BNT 疫苗者，發生 COVID-19 感染的情形，以及免疫系統的反應情形。兩劑都打 BNT 疫苗組感染的發生率是混打組的兩倍（0.71% 比 0.42%）。作者還檢驗了多種免疫反應，只打完第一劑後，AZ 疫苗產生的抗體濃度較 BNT 疫苗低；但施打完兩劑後，有些抗體濃度就相似，有些則是混打組較高；在記憶細胞方面，混打組也產生較多。

邱南昌表示，這些免疫反應，可以解釋為何混打的人，能夠降低更多的感染風險。對於變種病毒也是混打組有較好的免疫反應。與過去只是驗抗體濃度，此篇有現實世界的資料，也較之前研究做了更深入的免疫反應檢驗，證實第一劑 AZ 疫苗第二劑 BNT 疫苗，可以得到比兩劑都打 BNT 疫苗更好的效果。

混打後的免疫反應能維持多久？仍未有結論

邱南昌也說，此篇沒混打組的兩劑 BNT 疫苗是間隔四週，但混打組兩劑間是間隔 12 週。之前的資料就顯示第二劑間隔較久才施打，產生的抗體濃度較高。但由此研究檢驗多種免疫反應的結果看來，時間間隔應不是唯一理由，還有其他可顯示有混打對免疫反應增強的理由。此外，不同地區不同的流行狀況，會影響保護力的研究結果，但免疫反應應是差不多。

齊嘉鈺則補充，研究對象都是醫護人員，因此結果要外推到其他一般大眾，包括更廣的年齡層、潛在疾病等，還需要更多的證據；工作性質不一樣的醫護人員之間暴露於病毒的風險也不同，也可能影響兩組疫苗保護力的結果；免疫機制的實驗僅追蹤至施打完第二劑後 4 週，所以，混打後的免疫反應能維持多久、何時會降低、需不需要再追加第三劑，也還沒有結論。

若開放混打，我該衝一波嗎？

本文有幾項重要結論：

1. 兩劑間隔 12 週，有順序的混打（ChAd/BNT）疫苗確實比間隔 4 週施打兩劑 BNT 疫苗對降低感染提供更好的保護力。
2. 兩種組合都刺激了很強的抗棘蛋白抗體反應，但混打可以誘發更強的中和抗體，即使是針對不同的 SARS-CoV-2 變種病毒。這種增強的中和抗體反應與可以辨識受體結合區域（RBD）的記憶 B 細胞持續的成熟及活化有關。
3. 第一劑施打 ChAd 疫苗後比 BNT162b2 疫苗誘發的抗體反應弱，但卻有更強的 T 細胞反應，可以解釋兩種疫苗混打使用時的互補性。

這個結果再一次為混打疫苗的保護力提出更多的科學證據，同時也特別對一些免疫功能低下，如器官移植的患者，提供更好的疫苗接種選擇建議。

COVID-19 有多種疫苗，陸續有研究顯示混打可能誘發不同免疫反應，得到比單一疫苗更好的保護力。但是疫苗種類繁多，混打方式的排列組合更多樣，目前只有少數方式有確切數據可驗證。

我國根據我們各種疫苗的供應量和已經發表的研究資料，有可能會逐漸開放准許混打的種類。但是就本研究的資料看來，即使不混打也仍得到相當不錯的保護力。所以其實也不必執著於是否要混打，有什麼疫苗能打就打什麼，反而是最簡單的選擇。

研究文獻

• Pozzetto, B., Legros, V., Djebali, S. et al. “Immunogenicity and efficacy of heterologous ChadOx1/BNT162b2 vaccination” Nature (2021).

※為了盡快了解研究的重大發現，此為 Nature 期刊提供的未經編輯文章，在最終發布完稿之前，研究者還可能修正文章內容。

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