小兒麻痺疫苗的誕生–沙克誕辰｜科學史上的今天：10/28

科學終會勝利。Science will win. 

佐劑的發現，要從一個故意把麵包屑打進馬體內、故意讓傷口化膿的科學家說起。佐劑是疫苗科學的第三個里程碑，直至今日，它仍然在許多疫苗中扮演重要的角色。

這一章，我們不只談科學的進展，也談談歷史上的悲劇。近代史上，科學知識飛速發展，政府監管如未同時進步，將導致救命的疫苗變為致命的凶器，引發重大悲劇。

偶然發現的佐劑，為老人小孩帶來大大的便利

有些人的體質，疫苗無法在他們的身體裡產生足夠的免疫力。如：

• 老年人、服用抑制免疫力藥物（如：器官移植者、自體免疫疾病者）、特殊疾病患者（如：HIV感染者/愛滋病患者），他們的T細胞老化，或受到抑制，或受到感染
• 嬰兒，他們的免疫系統尚未成熟

相較於一般人，疫苗在上述族群體內，更難激發出足夠的免疫力。因此需要一種可幫助疫苗效力的物質，也就是佐劑（adjuvant。該詞源於拉丁語 adjuvare，意為「助人為樂」）。

1924 年，法國巴斯德研究所的獸醫－加斯頓·拉蒙 (Gaston Ramon) 正將白喉、破傷風毒素注入馬匹，讓動物產生中和毒素的抗體，再收集抗體，準備治療被白喉或破傷風感染的病人。然而，某日發現，若注射的傷口化膿，馬匹反而會產生更大量的抗體。因此他開始嘗試同時注入麵包屑、木薯粉等，結果發現，能引起局部發炎的物質，也能刺激身體生成更強的抗體 ^{[1, 2]}。

純化白喉毒素，找到最有效的佐劑

而在對岸的倫敦，免疫學家亞歷山大·格蘭尼 (Alexander Glenny) 也正在做白喉毒素刺激動物產生抗體的實驗。他在純化白喉毒素時，利用硫酸鋁鹽讓毒素沉澱（因為蛋白質多帶負電，而鋁鹽帶正電且難溶於水。加入鋁鹽後，正負電吸附毒素蛋白質後，即可在底部收集乳狀沉澱物），收集後再打進天竺鼠體內 ^[3]。格蘭尼驚訝的發現，相較於純粹的毒素，毒素/鋁鹽乳狀物能引起更強的抗體。1932 年，鋁鹽正式成為人類疫苗的佐劑，並且沿用至今；現行二價 HPV 疫苗（保蓓 Cervarix，荷蘭葛蘭素史克）、COVID-19 疫苗（CoronaVac，中國科興。MVC-COV1901，高端疫苗）也用鋁鹽作為佐劑。

佐劑的種類、原理，以及重要性

佐劑在疫苗領域上有高度重要的地位 ^[3]：

• 疫苗裡增加佐劑，可協助老年人、幼兒等特定體質的族群，在接種後產生和足夠的保護力
• 搭配佐劑，可減少抗原的使用。在緊急、須快速生產疫苗的情況，降低藥廠生產抗原的產線壓力
• 部分疫苗的抗原難以刺激免疫細胞（如：蛋白質類型的疫苗），佐劑的使用可讓抗原發揮效力

而且單一佐劑系統可以搭配多種疫苗，如：美國 Novavax 公司開發的 Matrix-M™ 佐劑系統，同時應用在流感、伊波拉出血熱、新冠肺炎／COVID-19 等疫苗。而最古老的鋁鹽系統，被應用在 HPV 疫苗（預防子宮頸癌，葛蘭素史克二價「保蓓 (Cervarix)」）、新冠肺炎／COVID-19 疫苗（中國科興「CoronaVac」、台灣高端疫苗）等不同藥廠、不同疾病上。

僅管佐劑在上世紀初已被發現，但原理直到近代才比較清晰。人體的免疫系統可分為：

• 先天免疫 (innate immunity)：不針對特定病原，只要疑似入侵者就吞噬、清除。反應快速，如：巨噬細胞、嗜中性白血球。
• 後天免疫 (adaptive immunity)：只有特定病原體才會啟動。反應較慢，如：產生抗體的 B 細胞、活化其他免疫細胞的 T 細胞。產生的記憶型免疫細胞可維持多年。

雖然疫苗的目標是活化 B 和 T 細胞，但近期研究認為，先天免疫對活化 B 和 T 細胞至關重要。局部發炎吸引巨噬細胞和樹突細胞 (DC, dendritic cell) 等到達現場並活化它們，而吞噬抗原後的樹突細胞，再將抗原傳遞給 B 和 T 細胞並活化後天免疫系統 ^[3]。因此，鋁鹽等佐劑能引起局部發炎，吸引樹突細胞、巨噬細胞聚集，進而活化後天免疫系統，以達到疫苗產生抗體、記憶型免疫細胞的目的。

而現今的佐劑多樣，可分為三類 ^[2]：

• 讓局部組織發炎／受損 (Damage-associated molecular patterns-type adjuvants)，如：鋁鹽
• 模仿病原體入侵訊號 (Pathogen-associated molecular patterns-type adjuvants)，如：未甲基化的 CpG 序列 DNA
• 讓白血球更有效地捕獲疫苗 (Particulate adjuvants)：製備成奈米等級的顆粒，以利淋巴系統捕捉

儘管科學對佐劑的原理尚未完全理解，但佐劑已在 B 型肝炎、HPV（子宮頸癌相關病毒）等疫苗中，用實戰證明了它的價值。未來面對無法培養的病原體（如：C 型肝炎病毒）、無法誘導免疫力的抗原，相信都會因佐劑的加入而逐步看見曙光。無論是現在或未來，佐劑的出現，都為疫苗科學帶來無窮的潛力。

疫苗科學在研究者的努力下，進步神速，彷彿疫苗即將幫助人民遠離所有惡疾。然而，政府監管卻沒能與時並進，一昧求快的壓力下，一宗慘案在上世紀 50 年代的美國發生了…

小兒麻痺肆虐的美國，急需疫苗來控制疫情

小兒麻痺在 20 世紀中期，仍是嚴重、兇殘的傳染病。病毒 (poliovirus) 透過糞口傳染，在腸道繁殖，藉由排泄物汙染食物和水，尋找新的宿主。少數病毒會侵入神經系統、破壞運動神經元，導致永久殘疾、癱瘓，甚至死亡。光是 1952 年，美國就有近 6 萬人感染，2 萬多人殘廢、數千人死亡。

1951 年，美國科學家喬納斯·沙克 (Jonas Salk) 開始研究小兒麻痺疫苗。他採取死病毒策略，用福馬林／甲醛殺死病毒，試圖在最安全的形式下誘發免疫力。初步結果發現，沙克疫苗 (salk vaccine) 活化了抗體，且安全無虞。不幸的是，暴發的疫情、劇增的死亡人數，讓監管疫苗的政府機關，壓力越來越大 ^[4]。

政府釀成的悲劇——殺人疫苗，卡特事件 (Cutter incident)

1955 年 4 月 12 日，數十萬人的臨床試驗結果公佈，沙克疫苗可以阻止小兒麻痺，媒體一片歡欣鼓舞。當天下午，美國政府僅花了 2 個半小時，就許可了五家藥廠生產沙克疫苗，其中就包含出事的卡特藥廠 (Cutter Laboratories) ^[5]。

4 月 26 日，疫苗大規模施打後僅兩週，兒童接種後癱瘓的消息開始湧入。追查發現，癱瘓患者都曾接種卡特藥廠生產的疫苗。政府緊急召回該廠的疫苗，但此時已有 38 萬劑注入孩童的體內。

調查後發現，原本只能有死病毒的疫苗裡，在卡特藥廠的製造下，竟高達 12 萬劑的疫苗裡有活病毒。出問題的疫苗不僅讓孩童染病、更引爆社區大流行，4 萬人發病、近兩百人癱瘓、10 人死亡。原可阻止疫情的疫苗卻導致人民死亡，成了科學史上的大悲劇。事後調查認為，此事件的最大責任為政府監管單位。政府未依照科學組織的建議，嚴格要求藥廠遵守嚴謹的生產規範 ^{[6, 7]}。儘管該事件提升了後續保護和監管，但人類應深刻的記住，若科學屈服在政治和輿論的壓力時，悲劇就可能會引爆，人命和公信力將危在旦夕。

系列文章

• 從那天起，人類開始擁有對抗病毒的武器：疫苗的發明——疫苗科學的里程碑（一）
• B 肝疫苗及台灣的肝炎聖戰——疫苗科學的里程碑（三）
• 拯救世界的 mRNA 疫苗——疫苗科學的里程碑（四）

參考文獻

1. Alberta Di Pasquale, Scott Preiss, Fernanda Tavares Da Silva and Nathalie Garçon (2015) Vaccine Adjuvants: from 1920 to 2015 and Beyond. Vaccine.
2. Ian R. Tizard (2021) Adjuvants and adjuvanticity. Vaccines for Veterinarians. DOI: 10.1016/B978-0-323-68299-2.00016-2
3. Amos Matsiko (2020) Alum adjuvant discovery and potency. Nature
4. The tainted polio vaccine that sickened and fatally paralyzed children in 1955. The Washington Post. 2020/04/14
5. Paul A Offit (2005) The Cutter Incident, 50 Years Later. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMp048180.
6. Paul-Henri Lambert (2006) A successful vaccine that missed its target. Nature Medicine. DOI: https://doi.org/10.1038/nm0806-879
7. 美國歷史系列147：卡特疫苗事件。美國在台協會

日本的千圓紙鈔上印著一位身著西裝、頭髮燙捲、留著小鬍子的男士，他就是日本人心目中的國民英雄，野口英世醫生。

在美國紐約的洛克斐勒大學，圖書館二樓的角落裏，也有一座泛黑的野口英世半身銅像。這麼說，他在美國也備受肯定囉？不，學校師生沒有人知道他是誰；在西方，他早已成為歷史的灰燼。究竟為何會如此今非昔比，評價兩極？

野口英世出生於貧農家庭，一歲多時左手被火燒傷以致手指都黏在一起，但他並未因此自卑，反而積極向學，成績優異。後來小學的師生為他募款集資，才得以動手術，使左手恢復七成功能，野口因而立下懸壺濟世的志向。

野口於1896年自齒科醫學院畢業，但兩年後轉到北里傳染病研究所服務。1899年，美國醫學權威佛萊斯納（Simon Flexner）來日本訪問，負責引導的野口想必留給佛萊斯納深刻的印象，才會在第二年收到野口的主動徵詢後，答應他來美國擔任其實驗助手。

佛萊斯納於1901年協助創建洛克斐勒醫學研究所，並擔任第一任所長；野口也於1904年跟著過來。1913年，野口成功培養出梅毒螺旋體而轟動醫學界，然而他被指控在兩年前為了實驗梅毒的檢測方法，對醫院一百多名與梅毒無關的病人注射梅毒螺旋體的萃取物，卻未事先告知他們。

隨後十幾年野口又陸續發現了小兒麻痺、狂犬病、黃熱病等傳染病的病原體，並發表近二百篇令人驚嘆的論文，被視為繼細菌學家巴斯德與柯霍之後的超級明星；如此輝煌的成就讓他在1913年至1927年間獲得諾貝爾醫學獎提名達七次之多。可惜他於1928年前往非洲研究黃熱病時，自己卻感染了黃熱病而客死異鄉。痛失愛徒的佛萊斯納親自主持野口的葬禮，並為他立了銅像。日本政府更是追贈他日本國民的最高獎章。

然而在他死後，他的研究開始受到西方科學家的質疑。許多人多方嘗試都無法重現他發表的實驗結果，他宣稱發現的各種病原體後來也都被確認是錯誤的。究竟這些錯誤是因為實驗過程不夠嚴謹或受到汙染，還是野口故意捏造資料，如今已不得而知。只是至今他在祖國日本與西方學界所得到的評價竟然有如此巨大的差異，實在頗耐人尋味。

本文同時收錄於《科學史上的今天：歷史的瞬間，改變世界的起點》，由究竟出版社出版。

人類生病的原因，除了遺傳突變、物理或化學性內外傷，以及與代謝退化有關的慢性病之外，就屬由微生物引起的傳染病為最大宗；奪命無數的瘟疫流行，可是史不絕書，給視為天災。年過半百人士想必記得幼時天花、小兒麻痺、霍亂、日本腦炎等傳染病的大流行，造成人心惶惶，近年也只有 SARS 的流行差堪比擬。至於白喉、破傷風、百日咳、會厭炎等致命性傳染病，早已不再是現代人的共同記憶，這自然要拜防疫的成功所賜。

人類在二十世紀取得對傳染病的勝利，有幾個里程碑：病原菌的發現與了解、公共衛生的建立、病媒的控制、隔離檢疫的措施、抗生素的發現，以及疫苗接種等都是；其中尤以疫苗接種的普及功效卓著，天花與小兒麻痺在全球的絕跡（或接近絕跡）是最佳例證。

疫苗接種的原理，是借重人體本身的免疫系統，讓體內負責抵抗外侮的淋巴細胞先行接觸殺死或減弱的病原菌，或其製造的毒素，以形成記憶型淋巴細胞，可使身體在碰上真正的病原菌入侵時，迅速且有效地反擊，不讓病原菌有機會落腳為害。但這種保護功能並非百分之百，對高度傳染性病原菌而言，族群的接種率要在 90% 以上才能達到族群免疫（herd immunity），這也是公衛機關要求全面接種的理由。

在疫苗接種的普及與成功之餘，也出現一些由接種造成傷害的個案報導；有人因此刻意強調疫苗的副作用、放大其風險，造成不少人對接種疫苗產生疑慮，延遲甚或不讓自己的小孩接種疫苗，反而造成許多傳染病的流行，危害到共共衛生。

最早的一波反疫苗風潮，出現在七○年代的英國及八○年代的美國，係針對白喉、破傷風及百日咳三合一疫苗（簡稱 DTP）裡的百日咳疫苗；反對者認為會造成幼兒啼哭不止、發燒、癲癇，腦部損傷以及弱智。較近的一波起始於九○年代末英國，針對的是麻疹、腮腺炎及德國麻疹三合一疫苗（簡稱 MMR），認為與幼兒自閉症有關。最近的一波則是針對預防子宮頸癌的人類乳頭瘤病毒疫苗（簡稱 HPV），甚至成為美國共和黨總統候選人辯論會上的話題。

問題是從小圈子生活起家的人類，通常只看重個案，對大數字並無多少概念；同時人腦也習於將前後發生的事產生因果連結，以符合熟悉的模式。像動輒數以百萬人次計的疫苗接種，難免有人在接種過後罹患某些疾病；除非該事件的發生率與未接種族群的自然發生率相比有統計顯著差異，否則不能逕行認定與疫苗接種有關，尤其是在缺少學理證據的支持之下。

除了局部紅腫與過敏反應外，真正由疫苗造成發病的例子是有，但都是由減弱型活病毒疫苗（包括小兒麻痺病毒與輪狀病毒）所造成，發病者本身免疫系統也或有缺陷；改用死病毒疫苗及改善疫苗的製作，業已解決這些安全顧慮。至於早期的百日咳疫苗以全細菌細胞製作，與使用少數幾種毒素的白喉及破傷風相比，引起的疑慮及爭議較大；但百日咳菌並不會造成神經傷害，幾乎所有的流行病學研究也都不支持該宣稱（注一）。九○年代中以少數幾種毒素製成的新一代百日咳疫苗，更進一步去除了上述顧慮（注二）。

與 DTP 疫苗相比，MMR 疫苗引起自閉症的宣稱更是毫無科學根據可言，所有的現代醫學會都不支持兩者之間有任何關連；然而在一些影星名人的帶頭鼓吹、訴諸人心對未知的恐懼感之下，還是造成了風潮，讓許多父母不讓自己的幼兒接種，間接造成了近年來多次的麻疹流行，可謂害人害己（注三）。

至於 HPV 疫苗與 DTP 及 MMR 疫苗都不同，屬於新一代的抗癌疫苗。由於人類乳頭瘤病毒是造成子宮頸癌（還包括其他的一些外生殖器癌症）的罪魁禍首，因此讓未成年（尚未有過性行為）的女孩接種，將有效地預防該病毒的感染，以及日後組織的惡化。然而美國某些保守派政客（如 Michele Bachmann）卻將這種疫苗與鼓吹性行為畫上等號，將該疫苗汙名化，來攻擊對手，可是不負責任至極的行為。

今年八月底，隸屬美國國家學會的醫學研究院（Institute of Medicine, National Academies）於網上發表了長達六百多頁的報告（注四），那是由某個特別委員會針對八種疫苗的副作用，分析了超過一萬兩千多篇的期刊論文，花了三年時間才完成的大工程；其主要結論是疫苗接種與自閉症、糖尿病、面部麻痺、氣喘等病症無關。其實這項結論早有許多人士指出，由國家級學會背書的最新報告，無非是更加證實了這點。

注一：DTP 疫苗接種與幼兒癲癇發作（epilepsy）及後續出現的神經損傷常牽扯不清，但目前已知有十幾種癲癇發作由突變基因造成。2006 年澳洲醫生柏考維奇（Samuel Berkovic）檢驗了 14 名患有嚴重癲癇及心智遲滯的病人，他們都在 2-11 月大的嬰兒期（與疫苗接種期重疊）首度出現癲癇，而被認為與疫苗有關。柏考維奇發現其中 11 人都帶有某個造成鈉離子通道（Na⁺ channel）傳導障礙的基因突變（該基因稱作 SCN1A）。由於疫苗不可能造成基因的改變，同時帶有 SCN1A 突變的小孩百分之百都會出現癲癇與心智遲滯，因此證實了疫苗接種與神經傷害之間屬於不幸的巧合（chance temporal association），而沒有因果關係。柏考維奇發表的論文如下：S. F. Berkovic, et al., De novo mutations of the sodium channel gene SCN1A in alleged vaccine encephalopathy: A retrospective study. Lancet Neurology 5: 488-492, 2006. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16713920)

注二：八○年代針對 DTP 疫苗的訴訟案，讓許多藥廠放棄 DTP 疫苗的生產（最後只剩下一家立達製藥，也已準備放棄），幾乎造成公衛的大災難。好在 1986 年底美國國會通過「國家孩童疫苗傷害法案」（National Childhood Vaccine Injury Act），下設「疫苗傷害賠償計畫」（Vaccine Injury Compensation Program），作為尋求疫苗傷害賠償者與藥廠之間的中介，免除藥廠直接被告而被迫倒閉的命運。該賠償計畫對原告相當慷慨，幾乎有求必應，但最大的獲利者是律師，而非病人家屬。

注三：本文於中時電子報發表時，有位王乾任先生在網上留言如下：「朱蒂皮考特的新書是支持疫苗與自閉症之間有關連的。身為一個學者，至少應該檢驗研究報告背後的金主是誰？以此來作為引用與否的判斷依據吧？誰都知道藥廠掌控醫療研究甚巨，就算是國家單位也難保中間沒有利害關係（再考慮到美國政府被財團把持） 該說科學研究者太過相信學術社群的真誠不做假信念了嗎？」老實說，看到這種憤世嫉俗（cynical）、不信任學術社群、但卻擁抱陰謀論（conspiracy theory）的留言，我真不知如何回答。朱蒂皮考特（Jodi Picoult）何許人？小說家是也，她的虛擬著作居然比國家學會的報告還有份量？就好比許多人寧願相信珍妮麥卡錫（Jenny McCarthy）與金凱瑞（Jim Carrey）的宣稱、而不信醫生的話，是一樣的道理吧？

注四：該報告可於下網址下載 http://www.iom.edu/Reports/2011/Adverse-Effects-of-Vaccines-Evidence-and-Causality.aspx

本文原發表於作者部落格生理人生[2011-10-03] 。刪節版原載 09/28/2011 中時觀念平台