發炎反應的關鍵訊號「細胞激素」和它們的發現者—— 2020 唐獎生技醫藥獎

開創 RNA 療法的醫學新時代

19 日上午，由唐獎生技醫藥獎評選委員會召集人張文昌院士正式公佈第五屆「生技醫藥獎」得獎名單，將獎項授予成功開發新型冠狀病毒（SARS-COV-2）mRNA 疫苗的三位關鍵科學家：卡塔林．卡里科（Katalin Kariko）、德魯．魏斯曼（Drew Weissman）和彼得．庫利斯（Pieter Cullis），以表彰其發現關鍵的疫苗學觀念和方法，進而成功開發對抗新冠肺炎（COVID-19）之 mRNA 疫苗。

唐獎教育基金會執行長陳振川表示，唐獎於 2012 年由尹衍樑博士創立，所頒發奬項包括永續發展、生技醫藥、漢學及法治，皆是人類面對廿一世紀所面臨重大的課題。當今全球人類正承受傳染性疾病及癌症等嚴重影響，科學家們也不斷積極尋找遏制病毒並治癒疾病的解決方案。這個危機正彰顯生技醫藥科技在我們生活世代的重要性。唐獎教育基金會很榮幸以此主題設置一個具有國際聲譽的獎項，以獎勵具有創新及貢獻的個人或組織，並且激勵世人共同努力。

自 2019 年 11 月起至今 2 年多，COVID-19 打亂了全世界的腳步，造成人類生命、健康的重大危機，也重創全球經濟。根據世界衛生組織（WHO）數據顯示，截至目前，全球 COVID-19 確診數超過5億3千萬人， 630 萬人更因此死亡。而 BioNTech 和 Moderna 僅用不到 12 個月，就成功開發了 SARS-COV-2 的疫苗，在全球各地挽救了數以百萬人的生命，可歸功於三位得主的開創性貢獻。其中，卡塔林·卡里科及德魯·魏斯曼發明了降低 mRNA 免疫原性^[註1]的方法、彼得·庫利斯開發了脂質奈米顆粒系統，用以傳送 mRNA 疫苗。

利用 mRNA 誘發適應性免疫反應以獲得免疫力

中研院副院長劉扶東院士表示，新冠肺炎 mRNA 疫苗是注入含有 SARS-CoV-2 棘蛋白序列的人造 mRNA，利用自身細胞做出不會致病的病毒蛋白，去誘發一連串適應性免疫反應，如：B 細胞產生特定的中和抗體、Ｔ 細胞辨認攻擊被病毒感染的細胞，藉此，我們就能獲得對抗新冠肺炎的免疫力。1961 年，科學家發現 mRNA 的存在，mRNA 的相關研究就此展開，然而往後二十年，幾乎所有致力於疫苗開發的科學家都放棄了這項概念簡單、卻難以實行的技術。因為三位得獎人堅持不懈的研究成果，奠定 mRNA 疫苗開發的基石，他們為對抗本次疫情的突襲磨好利刃，挽救了世界各地數百萬人的生命。他們開發的新技術平台不僅徹底改變了疫苗學，更開創了以 RNA 為療法的新時代。

中央研究院轉譯醫學專題中心執行長陶秘華則分享台灣 mRNA 疫苗的進展，此新的疫苗技術包含疫苗學、mRNA 技術及脂質顆粒技術，台灣各有些研究團隊進行這些基礎科學的研究，但沒有共同開發 mRNA 疫苗。從去年開始，台灣開始急起直追，因這三位得主清楚地證明此技術對於重大傳染疾病非常重要，對未來的生技製藥也是全新的平台，因此中研院、國衛院，甚至廠商都有興趣共同開發。召集人張文昌院士也補充，台灣政府也把 mRNA 的技術應用列為重要的生技開發領域，因此一些法人單位如生物技術開發中心、工研院等也積極投入。

將免疫力送進人體的挑戰

要將 RNA 送進人體有兩大挑戰，首先，RNA 會觸發先天性免疫反應；其次，RNA 在人體內極易降解，難以送達標的細胞或器官。三位得主開發的新平台使用經過核苷^[註2]修飾，可逃脫免疫系統的 mRNA，克服了合成 mRNA 會被先天性免疫系統辨識而引發嚴重發炎反應的問題，並藉由脂質奈米顆粒的包裹保護，將 mRNA 有效送入人體細胞，由其自行產生病毒的棘蛋白，進而誘發 B 細胞產生中和抗體、訓練 T 細胞攻擊受感染的細胞等一系列適應性免疫反應。

三位得主的突破性發現與創新技術，是 SARS-COV-2 疫苗能被快速開發的關鍵。且這些技術不僅徹底改變了疫苗學，更是蛋白質療法的典範轉移，正式宣告以 RNA 為療法的醫學新時代來臨。有別於前者開發時間久、製造經費高，mRNA 技術讓細胞成為生產所需抗原或治療性分子蛋白的工廠，不但可大量生產且價格相對便宜，未來還可應用在其他病毒疫苗、個人化精準癌症疫苗、人類免疫缺陷病毒、甚至過敏病…等多重疾病的治療領域。

為開發疫苗奠定基礎

卡塔林·卡里科博士在匈牙利接受教育，並於 1985 年移居美國，專門研究 RNA 及其化學合成，使能在體外/體內的細胞中有效生產蛋白質。她有系統且嚴謹地解決了將 RNA 使用在疫苗學和治療中的許多問題。在 1990 年代，作為賓夕法尼亞大學的研究副教授，卡里科博士全心投入開發用於蛋白質療法中的體外轉錄信使 RNA（mRNA），並試圖了解 RNA 媒介免疫反應的機制。她與她的同事德魯·魏斯曼博士一起證明了 mRNA 會被類鐸受體（TLRs）^[註3]辨識，從而參與先天性免疫反應。若將 mRNA 注射到動物體內，會導致嚴重的發炎反應。但若 mRNA 的核苷經過修飾，如同一些自然存在的 RNA，就不會引發這些反應，最終，他們成功找出了重要的核苷修飾，並創造了不會引起發炎的隱形 （stealth） RNA。卡里科博士從 2013 年開始與 BioNTech RNA Pharmaceuticals 藥廠合作，一路從副總到 2019 年升為資深副總，並參與了 BNT 疫苗的開發。

德魯·魏斯曼博士是賓夕法尼亞大學疫苗研究的羅伯茨家族教授，他於 1997 年在該大學開設了他的實驗室，專門研究開發 HIV 疫苗，，也曾在美國國家衛生院從事 HIV 相關研究。與卡里科博士合作之後，他開始投入以 RNA 作為疫苗的研究。他們倆在 2005 年發表了經過核苷修飾的 RNA 是非免疫原性的重要發現之後，魏斯曼博士一直積極投入於將該技術應用於開發能抵禦 HIV 和 Zika 病毒等病毒感染之 RNA 疫苗。身為免疫學專家，魏斯曼博士和卡里科博士的合作促成了這些重要發現，他們共同擁有非免疫原性、經核苷修飾的 RNA 應用之美國專利，更為 BNT 及 Moderna 疫苗奠定了基礎。

• 延伸閱讀：
  拯救世界的 mRNA 疫苗——疫苗科學的里程碑（四）
  沒那麼理所當然：mRNA 疫苗的辛酸血淚史

物理學博士的彼得·庫利斯是脂質奈米顆粒的開發先鋒，也是英屬哥倫比亞大學的教授，更是從分子層面研究膜結構和功能以開發有效治療藥劑的領導者。他製造由PH值調控的陽離子化非對稱性雙層脂質，能包覆帶陰離子的大分子如 DNA、 RNA，並透過調控 PH 值使核酸藥物被包裹、儲存或釋放至人體細胞。這對於開發RNA疫苗至關重要，因為 RNA 非常不穩定，且難以有效地傳送到細胞中。他透過使用模型膜系統來研究脂質在膜中的作用，該系統促成了工程脂質體奈米顆粒（LN 或 LNP）系統，能傳送常規與核酸基底的藥物。庫利斯博士的經典論文每篇都被引用超過 2000 次，且大部分 FDA 獲准或用於緊急醫療用途的脂質奈米顆粒都依賴於他的技術。庫利斯博士的新技術使他成為 11 家公司的創辦人。2014 年，他開始與魏斯曼博士合作，當時其正在和 BioNTech 合作開發 RNA 疫苗，他們需要庫利斯博士在傳送系統方面的專業知識。

唐獎生技醫藥獎凸顯了「基因剪刀」的鋒利

卡塔林·卡里科（Katalin Kariko）接獲此獎項後表示，得知我與魏斯曼合庫利斯博士一起獲得了這個獎項，我感到非常榮幸和謙卑。想到在我之前獲得此獎的人，讓我深感謙卑。我希望這個獎項永遠存在。這樣未來，很多偉大的科學家也能榮獲此獎，我也希望唐獎將有一百週年的年慶。當未來得獎的人回望我們時，他們同樣會為自己獲得這個獎項而感到自豪，就如同我們因為知道前屆得主是誰，因而為自己能獲頒此獎而感到自豪。

德魯．魏斯曼（Drew Weissman）說，我認為這是一個極高的榮譽。凱蒂（卡塔林·卡里科博士）和我獲能獲得如此重要的獎，我認為這是莫大的榮譽。我要感謝很多人，像是安東尼·佛奇博士，我在做博士後的研究計畫時和他一起工作，我從他那裡學得了和愛滋病毒相關的知識，他教了我關於艾滋病毒的免疫學。我還必須感謝我的博士研究指導老師，安·馬沙克 （Ann Marshak-Rothstein），以及一直以來和我一起進行研究的許多其他人，他們教了我很多。

彼得．庫利斯（Pieter Cullis）說，我上唐獎官網瀏覽了之前獲獎者的資料。能和這群非常優秀的科學家相提並論，這真是不簡單的一件事情，這真的是一個了不起的榮譽。能獲獎我覺得很高興，不僅僅是因為我所獲得的殊榮，也是因為它同時認可了我多年來與之共事的所有人的努力，所以這個獎事實上是頒給在過去的40年裡，我有幸與之共事的數百人的工作成果。

過去四屆評選出來的唐獎生技醫藥獎得獎人均為各界翹楚。2014 第一屆頒給了癌症「免疫檢查點」療法的詹姆斯．艾利森（James P. Allison）與本庶 佑（Tasuku Honjo）。這兩位科學家於2018年再諾貝爾生理醫學獎的殊榮、肯定了唐獎得獎人於世界的地位。第二屆頒發給席捲全世界的CRISPR基因編輯技術的開發者，伊曼紐．夏彭提耶（Emmanuelle Charpentier）, 珍妮佛．道納（Jennifer Doudna）及張鋒，接連不斷的研究應用凸顯了此把「基因剪刀」之鋒利，Charpentier 和 Doudna 博士亦在2020年榮獲諾貝爾化學獎。第三屆頒給癌症標靶療法的領航者，東尼．杭特（Tony Hunter）、布萊恩．德魯克爾（Brian Druker）及約翰．曼德森（John Mendelsohn）。第四屆則頒給促成細胞激素成為生物製劑之作用標的，拯救廣大受發炎性疾病所苦人口的查爾斯．迪納雷羅（Charles Dinarello）, 馬克．費爾德曼（Marc Feldmann）和岸本忠三Tadamitsu Kishimoto）。

註解

1. 免疫原性是指某抗原或其表位能作用於 T 細胞、B 細胞的抗原識別受體，進而誘導機體產生體液和／或細胞介導免疫應答的特性；此抗原則可稱為免疫原。
2. 核苷（英語：Nucleoside）是一類醣甘胺（glycosylamine）分子，組成物是鹼基加上戊醣（環狀核糖或去氧核糖），依戊醣的結構不同，分為兩大類：核糖核苷及去氧核糖核苷。這些核苷加上一個磷酸基團就是核苷酸，為DNA與RNA的組成單位。
3. 類鐸受體是單次跨膜蛋白，識別侵入體內的微生物進而活化免疫細胞的反應，在先天性免疫系統中起關鍵作用。

【關於唐獎】

有感於全球化的進展，人類在享受文明與科技帶來便利的同時，亦面臨氣候變遷、新傳染疫病、貧富差距、社會道德式微..等種種考驗，尹衍樑博士於 2012 年 12 月成立唐獎，設立永續發展、生技醫藥、漢學及法治四大獎項，每兩年由專業獨立評選委員會（邀聘國際著名專家學者，含多名諾貝爾獎得主），不分種族、國籍、性別，遴選出對世界具有創新實質貢獻及影響力的得主。每獎項提供 5 千萬獎金，其中含 1 千萬支持相關研究教育計畫，以鼓勵專業人才投入探索 21 世紀人類所需，以頂尖的創新研究成果及社會實踐引領全人類發展。

本文由《唐獎教育基金會》委託，泛科學企劃執行

• 作者／Jaffer Yang

2020 年，唐獎生技醫藥獎頒發給三位對細胞激素 (cytokine) 有卓越貢獻的研究者：查爾斯·迪納雷羅 (Charles Dinarello) 教授、馬克·費爾德曼 (Marc Feldmann) 教授及岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto) 教授。

他們分別發現了不同的細胞激素於發炎反應中的關鍵角色，對於許多與發炎反應有關之疾病的臨床治療，有著劃時代的影響。到底什麼是細胞激素？它們在人體內如何運作？從研究到實際運用於治療疾病又是一段怎樣的旅途？

在人體內呼風喚雨的細胞激素

若把我們的身體想像成一棟大樓，那麼造成「紅、腫、熱、痛」這些症狀的發炎反應，好似大樓中的安全警報設備，警報響起時會引起連串後續反應；而發炎反應正是在病原體入侵身體或身體受損時，啟動的一系列防禦機制。「細胞激素」是啟動發炎反應的重要角色，做為啟動的前置訊號，若能了解其調控原理，便能藉此治療多種相關的疾病症狀，如自體免疫性疾病。

細胞激素是一類相對較小的蛋白質 (<40 kDa)，可視為細胞彼此進行溝通的訊號傳遞分子，就像大樓警報響起會引來保全人員、或引發消防系統噴水，細胞素能在短時間內召喚大量白血球或啟動發炎反應。但若是這套系統失控，可能導致嚴重的後果：例如「細胞激素風暴」 (cytokine storm) 就是訊號錯亂引發的過度免疫反應，嚴重起來可能造成器官損傷或衰竭，甚至導致死亡。

另外，細胞激素還有兩大特性：「多效性」(pleiotropic) 和「重複性」(redundant)。多效性指的是一種細胞激素，可以作用在不止一個目標上，而發揮多重的生理功能；重複性則是指不同細胞激素，可能會有相似之功能或是功能重疊。細胞激素在身體內，形成了一個非常複雜且交纏的系統。

細胞激素的發現與應用，是眾多研究者的心血。而本次 2020 唐獎生技醫藥獎的三位得主，對於細胞激素的研究有承先啟後的重大意義。他們分別發現了腫瘤壞死因子 (TNF)、介白素-1 (IL-1) 及介白素-6 (IL-6)  [註解] 在發炎反應中的關鍵性，並對相關疾病的臨床治療上貢獻卓著，像是過度發炎造成的發炎性疾病，或是免疫反應不分敵我、攻擊正常細胞的自體免疫疾病。

治療自體免疫疾病「類風濕性關節炎」的重大發現

現任英國牛津大學教授及牛津大學薩默維爾學院 (Somerville College) 資深研究員的馬克·費爾德曼 (Marc Feldmann)，在 1980 年代時，就發表了關於自體免疫疾病誘導機制的假說，強調細胞激素的作用。

他從 1984 年開始研究類風濕性關節炎，並率先證明在患者的關節處出現異常多的促發炎細胞激素（以 TNF 為主）。接著他與同事合作，進一步研究造成類風濕性關節炎的疾病機制，提出抑制 TNF 即可治療關節炎的學說，從動物實驗的小鼠模型中亦獲得證據支持，只要利用特定抗體來抑制 TNF 就能減緩發炎症狀。

為了將實驗室內的發現轉換成有效的治療方法，費爾德曼教授與藥廠合作。後續人體臨床試驗的成果也不負眾望，能阻斷 TNF-α 訊號的單株抗體藥物 infliximab，成功獲得批准上市。

如今，抑制 TNF 已成為用於治療類風濕性關節炎、其他自體免疫及發炎性疾病的標準療法，陸續也有不同藥廠推出其他種抑制 TNF 的藥物。這讓苦於過往無效療法的患者，有了新的希望跟途徑以穩定控制疾病。費爾德曼教授一路從提出疾病機制學說、發現藥物，到實際臨床應用，讓自體免疫及發炎性疾病的治療向前大步邁進。

開創細胞激素領域研究的重要先驅

現任美國科羅拉多大學醫學教授的查爾斯·迪納雷羅 (Charles Dinarello)，是細胞激素研究的開山鼻祖，他於 1974 年研究發現了史上第一個介白素 IL-1β，接著於 1977 年純化出 IL-1β，並開發了一種免疫測定法以確定其存在。

後來他與其他科學家合作，辨識出另一個相關的蛋白質 IL-1 受體拮抗因子 (IL-1 receptor antagonist, IL-1Ra)，可以抑制 IL-1 的生物活性。IL-1Ra 的作用機制是占據 IL-1 的受體（細胞上的接收器），使 IL-1 無處施力，無法再活化更多的免疫細胞，因此能減緩發炎反應。IL-1Ra 也被開發成名為 anakinra 的藥物，用以治療類風濕性關節炎等自體免疫及發炎性疾病。

自 1984 年以來，已有三種藥物被批准用來減輕由 IL-1β 引起的發炎性疾病。近期，一項包括 10,000 多名患者的全球性臨床試驗研究結果顯示，針對 IL-1β 的中和性抗體 (neutralizing antibody) 可以降低癌症發病率和死亡率。臨床的發展使 IL-1 被確認是發燒及發炎性疾病中的關鍵調控者，甚至在癌症也扮演重要角色，進而催生各種以 IL-1 為標的之治療新方向，這些都印證了迪納雷羅教授對細胞激素生物學以及發炎性疾病病因的貢獻。

推動細胞激素研究及應用往前大躍進

現任日本大阪大學教授的岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto)，發現 IL-6 是調節抗體產量的細胞激素，並證明 IL-6 和許多發炎性疾病的成因有關。

早在 1970 年代初期，他就發現 T 細胞培養的上清液（意指離心處理後不含細胞的上層培養液，含有细胞分泌出的各種蛋白質）具有誘導 B 細胞增殖、分化及產生抗體之活性，根據這些早期的研究基礎，他與其研究團隊進一步於 1980年代後期純化並選殖出 IL-6 及其受體。隨後也製備出 IL-6 受體的抗體，並協助藥廠執行大規模的臨床實驗，證明該抗體藥物 tocilizumab 對多種自體免疫疾病都有療效，包括類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎及 Castleman 氏病等。

岸本忠三教授樹立了細胞激素生物學的研究典範，使細胞激素的研究跨進了現代的分子醫學領域，通過分析了解細胞間分子訊號的運作機制，利用此類知識來開發高效的療法，並證明對治療一系列自體免疫及發炎性疾病價值重大，造就許多臨床上的大幅躍進。

細胞激素後續的延伸應用：生物製劑的發展

可以作用於特定分子來治療疾病的蛋白質藥物或抗體藥物，醫學上稱為「生物製劑」。三位科學家對於細胞激素最大的貢獻之一，在於促成細胞激素成為疾病治療之作用標的，臨床上也發展出能反制這些發炎訊號的生物製劑。造福了成千上萬因自體免疫或發炎性疾病而受苦的患者，讓患者找回失去的生活品質。

回到一開始的比喻，細胞激素做為安全警報設備的啟動鈴聲，其功能除了已知在自體免疫及發炎性疾病的進程扮演關鍵角色，基於免疫系統識別和破壞癌細胞的能力，過去十幾年科學家也非常關注如何利用不同細胞激素來治療癌症。相信未來靠著科學家群策群力，一旦能解開更多細胞激素與疾病之間的關係和機制，就可更精準地研發出「對症下藥」的生物製劑。

但這仍只是複雜生命謎團的一部分，關於細胞激素仍有許多的研究正在進行中。在這漫長的接力賽中，讓我們一起感謝三位唐獎得主的貢獻，並期待後進科學家接力開創的未來吧！

註解

不同細胞激素有著不同的功能，可分為五大類，以下簡述其功能：

1. 腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor, TNF)：的主要功能是調節免疫細胞，可以影響白血球的活化與增生、活化細胞毒殺作用等等。當分泌量失調時也會導致像是發炎性疾病、自體免疫疾病以及癌症的發生。
2. 介白素 (interleukin, IL)：是調節免疫和發炎反應的細胞激素，具有影響白血球的生長和分化等功能。
3. 干擾素 (interferon, IFN)：調節先天性免疫，可抑制病毒在細胞內複製。
4. 趨化因子 (chemokine)：為發炎因子，利用濃度變化來趨化白血球的遷移。
5. 群落刺激因子 (colony-stimulating factor, CSF)：刺激造血幹細胞的分化與增生，可增加白血球的產生。

參考資料

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4. 2020 唐獎生技醫藥獎
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本文由《唐獎教育基金會》委託，泛科學企劃執行

慢性鼻竇炎在臺灣的盛行率高達 15-20%，也就是說身邊每五個人就有一人深受這個惱人的疾病侵擾。

要如何推斷自己可能得了慢性鼻竇炎呢？

根據歐洲於 2020 年發表的 EPOS 指南，當你有長達 12 週以上的鼻塞症狀，並符合以下三個附加症狀其中之一，便極有可能罹患了慢性鼻竇炎，分別是：

1. 膿臭鼻涕或分泌物
2. 臉部的悶塞脹痛感
3. 嗅覺靈敏度降低甚至喪失

如若自覺符合以上條件，可至醫院的耳鼻喉科就診，安排相關影像檢查，從頭頸部的 X 光或是電腦斷層都有助於慢性鼻竇炎的確診。

慢性鼻竇炎的病因

如同許多疾病，慢性鼻竇炎的病因是由環境因子與宿主的免疫反應交互作用而形成，其中的機轉十分複雜，尚未有定論。

無論起初致病成因為何，最終引起的發炎反應是造成症狀的元兇，亦是現今治療所欲改善的主軸。

我們體內的發炎反應可以依照路徑大致分為三種型態，其中與過敏相關的第二型發炎反應，會導致臨床上的「息肉性慢性鼻竇炎」。

之所以特別將慢性鼻竇炎依據有無息肉作為分類，係因具有息肉的慢性鼻竇炎（Chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP）在臨床上具有 40% 至 60% 的高復發率，對於藥物及息肉切除術反應也較不顯著。

當對於初步的治療具有抗性時，我們便可定義其為「頑固性慢性鼻竇炎」（Recalcitrant chronic rhinosinusitis）。

慢性鼻竇炎的治療方案

大部分息肉性慢性鼻竇炎患者對於鼻噴劑型的類固醇效果反應良好，因為只有局部使用，毋須太過擔心全身性副作用的產生。

現今亦有針對細胞激素的製劑，可針對發炎反應作免疫調控，如 Anti-IL4、Anti-IgE 等，但由於單株抗體的藥價十分昂貴，臨床上較少使用。如若症狀控制得宜，便以適當藥物並定期追蹤治療效果即可。

但不幸的是，仍有部分病患即使接受了藥物治療仍不見效，此時便須考慮進一步的手術治療。

手術的術式有許多選擇，傳統上以單純的息肉切除術為主，希望能保留鼻竇內其他沒有息肉的黏膜。

但近年來發展出的新觀念推翻原本的理論，認為即使旁邊看似沒有息肉的黏膜，也早已受到發炎反應的侵襲，讓整體鼻竇環境處於不健康的狀態。因應而生的新手術方式就是今天所要談論的「重啟手術」（Reboot Surgery）。

重啟手術顧名思義是將發炎的鼻竇進行大範圍的清除，保留鼻中隔區域的黏膜讓上皮能夠再生。而重啟手術又可分為「部分重啟」與「完全重啟」，差別在於有無進行將兩側額竇內側磨開的 Draf III 術式。

在 2019 年，於比利時的一篇論文回溯性的分析了 84 位分別接受單純息肉切除術、部分重啟手術與完全重啟手術，發現在術後兩年的復發率與症狀改善程度，接受了重啟手術的病人組別，表現都較接受單純息肉切除術的優異。

而中國亦針對此一主題於 2020 年發表了一篇前瞻性研究，篩選出 81 位患有頑固性慢性鼻竇炎且具有雙側鼻息肉的病患，平均分配去接受前述的三種手術，並分別於術後第 1、3、5 年進行相關的追蹤。

結果顯示，接受了重啟手術的病人在第 1 年的復發率比接受單純息肉切除術的低，雖然在 3、5 年的復發率沒有顯著降低，但後續復發時，當初接受重啟手術的病人較少需要再次接受手術治療。

綜合以上研究結果，大致可推論出這個新的術式，無論在歐美或是亞洲族群，皆能帶來較低的復發率及較晚的復發時間，也能對於症狀的改善有較大幅度的進步，即使復發，疾病的程度較多能以保守的藥物控制，不必再次接受手術。

按時洗鼻，能有效降低復發機率！

前面提到，接受了重啟手術的頑固性慢性鼻竇炎患者，雖然在第 1 年的復發率表現較為優異，在第 3、5 年的復發率差異卻不顯著，其中一個推論，是跟術後患者自己對於鼻腔的照護息息相關。

慢性鼻竇炎患者無論接受何種術式，術後最重要的任務就是按時洗鼻！

臨床上常見以生理食鹽水佐以類固醇作為洗鼻劑，一天約洗一到兩次，如此能讓復原中的黏膜保濕，更能幫助鼻黏膜纖毛的運動以排除髒污，避免病菌在黏膜上附著聚集，再次引起發炎反應。

慢性鼻竇炎往往對患者的生活帶來許多不便與不適，有賴醫者針對各個型態的病因制訂出精準的醫療方針，而患者也需悉心照護好不容易重獲新生的鼻竇，如此醫病合作之下，才能共同對抗這惱人的疾病！

參考資料

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2. Saeed Alsharif, MD ; Karin Jonstam, MD; Thibaut van Zele, MD, PhD; Philippe Gevaert, MD; Gabriele Holtappels, MLT; Claus Bachert, MD, PhD. (2019) Endoscopic Sinus Surgery for Type-2 CRSwNP: An Endotype-Based Retrospective Study. Laryngoscope, 129:1286–1292.
3. Luo Zhang, Yuan Zhang, Yunbo Gao, Kuiji Wang, Hongfei Lou, Yifan Meng, Chengshuo Wang.(2020). Long-term outcomes of different endoscopic sinus surgery in recurrent chronic rhinosinusitis with nasal polyps and asthma. Rhinology, 58(2):126-135.
4. https://cn.depositphotos.com/home.html

近年來，腸道益生菌是非常熱門的話題，不少報章雜誌、廣告文宣、網路文章都大力推廣腸道益生菌，腸道微生物也在這十多年來逐漸成為熱門的研究主題。越來越多的研究指出，腸道微生物對人體健康的影響非常廣。而近期發表在 Nature Aging 上的研究更指出，腸道微生物也有逆轉老化的潛力^[1]！

腸內菌延緩老化的起源——梅契尼可夫

其實關於腸內菌能延緩老化的想法早在 19 世紀末就有了，該想法源於俄羅斯的微生物與免疫學家——埃黎耶．埃黎赫．梅契尼可夫^[2]。梅契尼可夫是研究免疫系統的先驅，曾在 1908 年因吞噬作用的研究而得到諾貝爾生理醫學獎。除了在免疫學上的貢獻，梅契尼可夫也是首個提出腸道益生菌理論的人。

梅契尼可夫在東歐旅行期間，發現當地有不少高齡人口，這就讓他好奇，這些人為何長壽？在分析當地人的飲食後，梅契尼可夫發現當地人常飲用發酵乳製品，而在分析這些發酵乳製品後，他發現其中含有各種乳酸菌。於是梅契尼可夫從微生物相互拮抗的觀點，推測乳酸菌在腸道中可以抑制病原菌的活性，從而達到延年益壽的功能。為了證實自己的推測，梅契尼可夫身體力行，天天飲用酸奶，並認為這正是讓他長壽的原因（梅契尼可夫活到 71 歲，在當時是很高壽了！）。

梅契尼可夫將自己對於腸道益生菌的想法寫成書籍出版，但沒有得到太多科學家的重視。不過，一位遠在日本的科學家 ——代田稔就受到梅契尼可夫的啟發，研究腸內菌與腸道健康之間的關係，並以此製作出風靡世界的乳酸菌飲料——養樂多。

腸道微生物與老化的關係

人體的腸道中居住著眾多微生物，包括細菌、真菌和病毒。最初人們以為腸道微生物只是協助消化食物，不過後來發現，腸道微生物對人體的健康可謂影響深遠，從免疫、消化到神經等都會受到牠們的影響^[3]。

而隨著對腸道微生物的研究越多，科學家們就發現越多腸道微生物與老化間的關係。例如有研究指出，腸道微生物的組成改變，與老年的健康狀態有關聯^[4]；也有研究表明老化會使腸道微生物群和免疫系統產生變化，並與認知能力下降和焦慮有關^[5]；今年 7 月發表在 Nature 上的研究指出，長壽的人有著特殊的腸內菌群。這些腸內菌能調節人體的代謝與免疫反應，並能產生抑制有害細菌生長的特殊膽汁酸，而這就使這些長壽的人有著更好的健康狀態^[6]。

不過上述的研究都只顯示兩者間的關聯，無法說明其中的因果關係。但這些發現讓科學家們重新考慮梅契尼可夫當年的想法：即腸道微生物是否有延年益壽，甚至逆轉老化的可能？而 2017 年一個關於非洲青鱂魚（Nothobranchius furzeri）的的研究，似乎就提供一個不錯的證據。研究人員在給年老青鱂魚食用年輕青鱂魚的糞便後，年老青鱂魚的腸道微生物組成就和年輕青鱂魚的幾乎一致。而這些腸道微生物組成改變的年老青鱂魚，不僅壽命延長了 41%，其活動力也和年輕青鱂魚相當^[7]。雖然該研究並不知道為何年輕青鱂魚的腸道微生物能延長壽命及增加運動能力，但他們推測這與免疫反應有關。

而愛爾蘭科克大學的神經學教授—— John Cryan 和其研究團隊就想更深入了解，這種將腸道微生物的移植方法，在哺乳動物身上是否也有延緩老化的效果。

老化對大腦的影響

不少研究指出，老化會改變人體的代謝與免疫反應，而這些改變會進一步讓大腦的認知能力產生衰退，其中就包括海馬迴相關的認知障礙^[8]。而現在已知，腸道微生物對於人體的代謝與免疫有至關重要的影響。於是 Cryan 推測，可以透過改變腸道微生物來改善代謝與免疫反應，並減緩大腦的老化。

在他先前的研究中，已證實讓中年小鼠長期服用能改變腸道微生物組成的益生元菊粉，可以降低免疫系統因老化引起的發炎反應，更能減緩大腦的老化^[9]。但這個研究同樣不清楚腸道微生物本身和延緩大腦衰老之間的因果關係。因此 Cryan 和他的團隊決定以小鼠為模型，重複前文提及的糞便移植試驗，以此觀察腸道微生物本身對於老化的直接影響為何。

移植年輕小鼠的便便，對老年小鼠有何影響？

為了確定年輕小鼠的糞便微生物是否能改善因老化引起的免疫反應和認知衰退，Cryan 的研究團隊收集了 3-4 個月的年輕小鼠的糞便，並將其移植到老年小鼠身上，然後對小鼠進行各項細胞與生理檢測。

研究團隊首先確認，移植了年輕小鼠的糞便 4 周後，老年小鼠的腸道微生物組成就和年輕小鼠非常接近。接著他們發現，糞便移植後的老年小鼠，其短鏈脂肪酸的代謝會產生改變，而短鏈脂肪酸目前已知會參與調節免疫細胞功能^[10]。

正如前文所提到，老化會改變免疫反應，而這會進一步影響到大腦的認知功能。因此研究團隊想先確認，移植糞便的老年小鼠，其免疫系統是否也會有所改變。在一般老年小鼠，其腸道周邊的免疫細胞大多是與發炎相關的。但在糞便移植後，腸道周邊的免疫細胞就不再是與發炎相關了。而這證實了，腸道微生物確實能改變免疫反應。

接著研究團隊想確認免疫反應的改變，是否會進一步影響到大腦。而他們選定的觀察目標，是大腦中的小膠質細胞。小膠質細胞作為中樞神經系統中的免疫細胞，除了引起發炎反應、清除病原體和損傷的神經細胞外，其所分泌的細胞素也是支持神經細胞生長與可塑性的重要訊號。正常的老年小鼠，其大腦中的小膠質細胞大多處於發炎狀態，而且也不太分泌支持神經細胞的相關細胞素。但上述的情況，在移植糞便後皆有改善。

大腦老化的一個特徵，就是記憶和認知功能的衰退，而這很大程度與海馬迴有關。於是研究團隊也比較了一般老年小鼠和糞便移植的老年小鼠間，海馬迴的基因表現模式。結果顯示，糞便移植的老年小鼠，其海馬迴的基因表現模式確實很接近年輕小鼠。另外結合前面的小膠質細胞觀察結果，海馬迴附近的小膠質細胞也會分泌支持神經細胞的相關細胞素，而這對於提升小鼠的記憶、學習和認知是有幫助的。因此研究團隊認為，移植糞便後的老年小鼠，其記憶與認知能力應該也會有所提升。

研究團隊通過莫里斯水迷宮測試來觀察小鼠的記憶與認知能力。一般小鼠在進入水迷宮後找到隱藏平台的時間，會隨著老化而逐漸增加，但這種狀況在糞便移植後則有所改善，表明這種移植改善了因老化所造成的記憶和認知功能的衰退。此外在後續其他有關短期記憶的測試中，糞便移植都能有效提升老年小鼠的表現。

總之，在一系列關於學習與記憶的認知測試中，年輕小鼠的腸道微生物確實在某種程度上，改善了老化對於大腦認知衰退的影響。

腸道微生物逆轉老化的可能

所以，糞便移植是能改善甚至逆轉老化的好方法嗎？恐怕不是。

首先，研究團隊並不知道究竟是「哪種」腸道微生物造成這個影響。雖然他們推測很可能是腸球菌屬（Enterococcus）的細菌，但腸道微生物可是非常複雜的，細菌很可能只是其中一個因素，病毒與真菌的角色同樣也該被考慮。

第二是機制不明。雖然研究團隊推測腸道微生物是透過其所分泌的「次級代謝物」來影響免疫和大腦，但要找出次級代謝物並確認其功能，那可是浩大工程，而且也必須考慮這些次級代謝物之間的拮抗與協同作用。

第三是抗老化不完全。雖然在糞便移植後，老年小鼠的認知能力確實有提升，但老年小鼠的神經細胞相較年輕小鼠仍舊少得多，這顯示神經系統仍處於退化的狀態。另外研究也沒有說明，這些移植後的老年小鼠，其壽命是否有增加。

最後是適用性問題。小鼠跟人類可不同，他們從基因、飲食到腸道微生物群在研究中都非常明確，因此從牠們身上得到的結果，無法回推到人類身上。其實這點，Cryan 在文章也明確表示，不要過度解釋這些在小鼠身上的結果。現在研究還處於早期階段，要想將這些發現轉化到人類身上，還有非常多的工作。

雖然這個研究仍有不少問題需要回答，目前看來想通過糞便移植來讓大腦恢復活力，似乎也不是好方法，但這個研究提供了抗老化的新思路。或許抗老化的重點並不只在於延長壽命，而是在老化的過程中，能保持更長的健康狀態。而透過飲食和細菌治療等方式，在促進腸道健康的同時，提升免疫力並保持大腦的年輕，似乎就是個不錯的想法。

或許這個研究應證了那經典的廣告台詞：「腸道顧好，人不會老~」。
所以為了你的健康與長壽，多重視你肚子裡的夥伴吧 ~

參考資料

1. Boehme, M., Guzzetta, K.E., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits. Nat Aging 1, 666–676 (2021).
2. 埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫
3. Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 15;375(24):2369-2379.
4. Claesson, M., Jeffery, I., Conde, S. et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 488, 178–184 (2012)
5. Scott KA, Ida M, Peterson VL, Prenderville JA, Moloney GM, Izumo T, Murphy K, Murphy A, Ross RP, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. Revisiting Metchnikoff: Age-related alterations in microbiota-gut-brain axis in the mouse. Brain Behav Immun. 2017 Oct;65:20-32.
6. Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature (2021). 
7. Smith, P., Willemsen, D., Popkes, M., Metge, F., Gandiwa, E., Reichard, M., & Valenzano, D. R. (2017). Regulation of life span by the gut microbiota in the short-lived African turquoise killifish. elife, 6, e27014.
8. Bettio LEB, Rajendran L, Gil-Mohapel J. The effects of aging in the hippocampus and cognitive decline. Neurosci Biobehav Rev. 2017 Aug;79:66-86
9. Boehme, M., van de Wouw, M., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Mid-life microbiota crises: middle age is associated with pervasive neuroimmune alterations that are reversed by targeting the gut microbiome. Mol Psychiatry 25, 2567–2583 (2020)
10. Dalile, B., Van Oudenhove, L., Vervliet, B. et al. The role of short-chain fatty acids in microbiota–gut–brain communication. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16, 461–478 (2019).
11. 小膠質細胞