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發炎反應的關鍵訊號「細胞激素」和它們的發現者—— 2020 唐獎生技醫藥獎

PanSci_96
・2020/08/31 ・3685字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 616 ・十年級

本文由《唐獎教育基金會》委託,泛科學企劃執行

2020 年,唐獎生技醫藥獎頒發給三位對細胞激素 (cytokine) 有卓越貢獻的研究者:查爾斯·迪納雷羅 (Charles Dinarello) 教授、馬克·費爾德曼 (Marc Feldmann) 教授及岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto) 教授。

他們分別發現了不同的細胞激素於發炎反應中的關鍵角色,對於許多與發炎反應有關之疾病的臨床治療,有著劃時代的影響。到底什麼是細胞激素?它們在人體內如何運作?從研究到實際運用於治療疾病又是一段怎樣的旅途?

在人體內呼風喚雨的細胞激素

若把我們的身體想像成一棟大樓,那麼造成「紅、腫、熱、痛」這些症狀的發炎反應,好似大樓中的安全警報設備,警報響起時會引起連串後續反應;而發炎反應正是在病原體入侵身體或身體受損時,啟動的一系列防禦機制。「細胞激素」是啟動發炎反應的重要角色,做為啟動的前置訊號,若能了解其調控原理,便能藉此治療多種相關的疾病症狀,如自體免疫性疾病。

細胞激素是一類相對較小的蛋白質 (<40 kDa),可視為細胞彼此進行溝通的訊號傳遞分子,就像大樓警報響起會引來保全人員、或引發消防系統噴水,細胞素能在短時間內召喚大量白血球或啟動發炎反應。但若是這套系統失控,可能導致嚴重的後果:例如「細胞激素風暴」 (cytokine storm) 就是訊號錯亂引發的過度免疫反應,嚴重起來可能造成器官損傷或衰竭,甚至導致死亡。

另外,細胞激素還有兩大特性:「多效性」(pleiotropic) 和「重複性」(redundant)。多效性指的是一種細胞激素,可以作用在不止一個目標上,而發揮多重的生理功能;重複性則是指不同細胞激素,可能會有相似之功能或是功能重疊。細胞激素在身體內,形成了一個非常複雜且交纏的系統。

細胞激素的發現與應用,是眾多研究者的心血。而本次 2020 唐獎生技醫藥獎的三位得主,對於細胞激素的研究有承先啟後的重大意義。他們分別發現了腫瘤壞死因子 (TNF)、介白素-1 (IL-1) 及介白素-6 (IL-6)  [註解] 在發炎反應中的關鍵性,並對相關疾病的臨床治療上貢獻卓著,像是過度發炎造成的發炎性疾病,或是免疫反應不分敵我、攻擊正常細胞的自體免疫疾病。

圖/唐獎提供

治療自體免疫疾病「類風濕性關節炎」的重大發現

現任英國牛津大學教授及牛津大學薩默維爾學院 (Somerville College) 資深研究員的馬克·費爾德曼 (Marc Feldmann),在 1980 年代時,就發表了關於自體免疫疾病誘導機制的假說,強調細胞激素的作用。

他從 1984 年開始研究類風濕性關節炎,並率先證明在患者的關節處出現異常多的促發炎細胞激素(以 TNF 為主)。接著他與同事合作,進一步研究造成類風濕性關節炎的疾病機制,提出抑制 TNF 即可治療關節炎的學說,從動物實驗的小鼠模型中亦獲得證據支持,只要利用特定抗體來抑制 TNF 就能減緩發炎症狀。

TNF 功能。
圖/唐獎提供

為了將實驗室內的發現轉換成有效的治療方法,費爾德曼教授與藥廠合作。後續人體臨床試驗的成果也不負眾望,能阻斷 TNF-α 訊號的單株抗體藥物 infliximab,成功獲得批准上市。

如今,抑制 TNF 已成為用於治療類風濕性關節炎、其他自體免疫及發炎性疾病的標準療法,陸續也有不同藥廠推出其他種抑制 TNF 的藥物。這讓苦於過往無效療法的患者,有了新的希望跟途徑以穩定控制疾病。費爾德曼教授一路從提出疾病機制學說、發現藥物,到實際臨床應用,讓自體免疫及發炎性疾病的治療向前大步邁進。

開創細胞激素領域研究的重要先驅

現任美國科羅拉多大學醫學教授的查爾斯·迪納雷羅 (Charles Dinarello),是細胞激素研究的開山鼻祖,他於 1974 年研究發現了史上第一個介白素 IL-1β,接著於 1977 年純化出 IL-1β,並開發了一種免疫測定法以確定其存在。

後來他與其他科學家合作,辨識出另一個相關的蛋白質 IL-1 受體拮抗因子 (IL-1 receptor antagonist, IL-1Ra),可以抑制 IL-1 的生物活性。IL-1Ra 的作用機制是占據 IL-1 的受體(細胞上的接收器),使 IL-1 無處施力,無法再活化更多的免疫細胞,因此能減緩發炎反應。IL-1Ra 也被開發成名為 anakinra 的藥物,用以治療類風濕性關節炎等自體免疫及發炎性疾病。

IL-1 功能。
圖/唐獎提供

自 1984 年以來,已有三種藥物被批准用來減輕由 IL-1β 引起的發炎性疾病。近期,一項包括 10,000 多名患者的全球性臨床試驗研究結果顯示,針對 IL-1β 的中和性抗體 (neutralizing antibody) 可以降低癌症發病率和死亡率。臨床的發展使 IL-1 被確認是發燒及發炎性疾病中的關鍵調控者,甚至在癌症也扮演重要角色,進而催生各種以 IL-1 為標的之治療新方向,這些都印證了迪納雷羅教授對細胞激素生物學以及發炎性疾病病因的貢獻。

推動細胞激素研究及應用往前大躍進

現任日本大阪大學教授的岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto),發現 IL-6 是調節抗體產量的細胞激素,並證明 IL-6 和許多發炎性疾病的成因有關。

IL-6 功能。
圖/唐獎提供

早在 1970 年代初期,他就發現 T 細胞培養的上清液(意指離心處理後不含細胞的上層培養液,含有细胞分泌出的各種蛋白質)具有誘導 B 細胞增殖、分化及產生抗體之活性,根據這些早期的研究基礎,他與其研究團隊進一步於 1980年代後期純化並選殖出 IL-6 及其受體。隨後也製備出 IL-6 受體的抗體,並協助藥廠執行大規模的臨床實驗,證明該抗體藥物 tocilizumab 對多種自體免疫疾病都有療效,包括類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎及 Castleman 氏病等。

岸本忠三教授樹立了細胞激素生物學的研究典範,使細胞激素的研究跨進了現代的分子醫學領域,通過分析了解細胞間分子訊號的運作機制,利用此類知識來開發高效的療法,並證明對治療一系列自體免疫及發炎性疾病價值重大,造就許多臨床上的大幅躍進。

細胞激素後續的延伸應用:生物製劑的發展

可以作用於特定分子來治療疾病的蛋白質藥物或抗體藥物,醫學上稱為「生物製劑」。三位科學家對於細胞激素最大的貢獻之一,在於促成細胞激素成為疾病治療之作用標的,臨床上也發展出能反制這些發炎訊號的生物製劑。造福了成千上萬因自體免疫或發炎性疾病而受苦的患者,讓患者找回失去的生活品質。

回到一開始的比喻,細胞激素做為安全警報設備的啟動鈴聲,其功能除了已知在自體免疫及發炎性疾病的進程扮演關鍵角色,基於免疫系統識別和破壞癌細胞的能力,過去十幾年科學家也非常關注如何利用不同細胞激素來治療癌症。相信未來靠著科學家群策群力,一旦能解開更多細胞激素與疾病之間的關係和機制,就可更精準地研發出「對症下藥」的生物製劑。

但這仍只是複雜生命謎團的一部分,關於細胞激素仍有許多的研究正在進行中。在這漫長的接力賽中,讓我們一起感謝三位唐獎得主的貢獻,並期待後進科學家接力開創的未來吧!

註解

不同細胞激素有著不同的功能,可分為五大類,以下簡述其功能:

  1. 腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor, TNF):的主要功能是調節免疫細胞,可以影響白血球的活化與增生、活化細胞毒殺作用等等。當分泌量失調時也會導致像是發炎性疾病、自體免疫疾病以及癌症的發生。
  2. 介白素 (interleukin, IL):是調節免疫和發炎反應的細胞激素,具有影響白血球的生長和分化等功能。
  3. 干擾素 (interferon, IFN):調節先天性免疫,可抑制病毒在細胞內複製。
  4. 趨化因子 (chemokine):為發炎因子,利用濃度變化來趨化白血球的遷移。
  5. 群落刺激因子 (colony-stimulating factor, CSF):刺激造血幹細胞的分化與增生,可增加白血球的產生。

參考資料

  1. Hannoodee S, Nasuruddin DN. Acute Inflammatory Response. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020.
  2. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. Semin Immunopathol. 2017;39(5):517-528.
  3. Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev. 2012;76(1):16-32.
  4. 2020 唐獎生技醫藥獎
  5. Bottazzo GF, Pujol-Borrell R, Hanafusa T, Feldmann M. Role of aberrant HLA-DR expression and antigen presentation in induction of endocrine autoimmunity. Lancet. 1983;2(8359):1115-1119.
  6. Brennan FM, Chantry D, Jackson AM, Maini RN, Feldmann M. Cytokine production in culture by cells isolated from the synovial membrane. J Autoimmun. 1989;2 Suppl:177-186.
  7. Brennan FM, Chantry D, Jackson A, Maini R, Feldmann M. Inhibitory effect of TNF alpha antibodies on synovial cell interleukin-1 production in rheumatoid arthritis. Lancet. 1989;2(8657):244-247.
  8. Feldmann M, Maini RN. Anti-TNF therapy, from rationale to standard of care: what lessons has it taught us?. J Immunol. 2010;185(2):791-794.
  9. Dinarello CA, Goldin NP, Wolff SM. Demonstration and characterization of two distinct human leukocytic pyrogens. J Exp Med. 1974;139(6):1369-1381.
  10. Dinarello CA, Renfer L, Wolff SM. Human leukocytic pyrogen: purification and development of a radioimmunoassay. Proc Natl Acad Sci U S A. 1977;74(10):4624-4627.
  11. Dinarello CA. IL-1: discoveries, controversies and future directions. Eur J Immunol. 2010;40(3):599-606.
  12. Dinarello CA. An Interleukin-1 Signature in Breast Cancer Treated with Interleukin-1 Receptor Blockade: Implications for Treating Cytokine Release Syndrome of Checkpoint Inhibitors. Cancer Res. 2018;78(18):5200-5202.
  13. Dinarello CA. An Interleukin-1 Signature in Breast Cancer Treated with Interleukin-1 Receptor Blockade: Implications for Treating Cytokine Release Syndrome of Checkpoint Inhibitors. Cancer Res. 2018;78(18):5200-5202.
  14. University of Colorado. Charles Dinarello Awarded the 2020 Tang Prize in Biopharmaceutical Science.
  15. Kishimoto T, Ishizaka K. Regulation of antibody response in vitro. VII. Enhancing soluble factors for IgG and IgE antibody response. J Immunol. 1973;111(4):1194-1205.
  16. Hirano T, Yasukawa K, Harada H, et al. Complementary DNA for a novel human interleukin (BSF-2) that induces B lymphocytes to produce immunoglobulin. Nature. 1986;324(6092):73-76.
  17. Hibi M, Murakami M, Saito M, Hirano T, Taga T, Kishimoto T. Molecular cloning and expression of an IL-6 signal transducer, gp130. Cell. 1990;63(6):1149-1157.
  18. Kishimoto T. Interleukin-6: from basic science to medicine–40 years in immunology. Annu Rev Immunol. 2005;23:1-21.
  19. Conlon KC, Miljkovic MD, Waldmann TA. Cytokines in the Treatment of Cancer. J Interferon Cytokine Res. 2019;39(1):6-21.

本文由《唐獎教育基金會》委託,泛科學企劃執行

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圖形處理單元與人工智慧
賴昭正_96
・2024/06/24 ・6944字 ・閱讀時間約 14 分鐘

  • 作者/賴昭正|前清大化學系教授、系主任、所長;合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒,那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬.霍金(Stephen Hawking) 英國理論物理學家

大約在八十年前,當第一台數位計算機出現時,一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧;但七十年後,還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」(Artificial Intelligent,簡稱 AI)的能力最近十年突然起飛,在許多(所有?)領域的測試中擊敗了人類,正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元(graphic process unit,簡稱 GPU)是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia(英偉達)股票從每股不到 $5,上升到今天(5 月 24 日)每股超過 $1000(註一)的全世界第三大公司,其創辦人(之一)兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳(Jenson Huang)也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人!可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎?到底是時勢造英雄,還是英雄造時勢?

黃仁勳出席2016年台北國際電腦展
Nvidia 的崛起究竟是時勢造英雄,還是英雄造時勢?圖/wikimedia

在回答這問題之前,筆者得先聲明筆者不是學電腦的,因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事,不是我們外行人需要了解的;但作為一位現在的知識分子或公民,了解基本原理則是必備的條件:例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析,即可判斷永動機是騙人的;又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上,它們不用往室外排廢熱氣,就可以提供屋內冷氣,讀者買嗎?

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」(central process unit,簡稱 CPU)。CPU 是電腦的「腦」,其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務,如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作;但為了簡單化,我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作(arithmetic and logic unit,簡稱 ALU),如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下,CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時,CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後,CPU 開始顯示心有餘而力不足:例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素(pixel),每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年,英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定/裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」(註二)定位為「世界上第一款 GPU」,「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU,GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作,快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢?因每一時刻只能做一件事,所以其步驟為:

  • 計算 7×5;
  • 計算 6/3;
  • 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢?很多工作便可以同時(平行)進行:

  • 同時計算 7×5 及 6/3;
  • 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間,但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢?單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間(16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間),而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間(1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間)!

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了,如何將它擺正成右圖呢? 一句話:「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點(座標 x, y)組成的,所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了:每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算!如果每一運算需要 10-6 秒,那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉,便需要 6 秒,這豈是電動玩具畫面變化所能接受的?

圖形處理的例子

人類的許多發明都是基於需要的關係,因此電腦硬件設計家便開始思考:這些點轉換都是獨立的,為什麼我們不讓它們同時進行(平行運算,parallel processing)呢?於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 106 運算,那上圖的轉換只需 10-6 秒鐘!

GPU 的興起

GPU 可分成兩種:

  • 整合式圖形「卡」(integrated graphics)是內建於 CPU 中的 GPU,所以不是插卡,它與 CPU 共享系統記憶體,沒有單獨的記憶體組來儲存圖形/視訊,主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上;早期英特爾(Intel)因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤,在這方面的研發佔領先的地位,約佔 68% 的市場。
  • 獨立顯示卡(discrete graphics)有不與 CPU 共享的自己專用內存;由於與處理器晶片分離,它會消耗更多電量並產生大量熱量;然而,也正是因為有自己的記憶體來源和電源,它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年,英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後,科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化,在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效,因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理,不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化,也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬(註三)等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分,正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲,遠遠落在英偉達(80%)及超微半導體公司(Advance Micro Devices Inc.,19%,註四)之後,大約只有 1% 的市場。

典型的CPU與GPU架構

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」,而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心(core)單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心,因此其核心功能不如 CPU 核心強大,但它們能同時高速執行大量相同的指令,在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心;GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書,不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等,也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺,它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是:嘴巴在講,腦筋思考已經不知往前跑了多少公里,常常為了追趕而越講越快,將不少學生拋到腦後!這不表示筆者聰明,因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技,因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣(matrix)的讀者應該知道,如果用矩陣和向量(vector)表達,上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的(註五)。而矩陣和向量計算正是機器學習(machine learning)演算法的基礎!也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在!因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石:它們的架構就是充分利用並行處理,來快速執行多個操作,進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」(deep learning)。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂:「下一次工業革命已經開始了:企業界和各國正與英偉達合作,將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升,幫助企業降低成本和提高能源效率,同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子:下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後,讀者是不是認為筆者該退休了?

GPU(圖形處理單元)和 AI(人工智慧)之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力,特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步,使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率,使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐,而且使其更具成本效益,因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展,GPU 的角色可能會變得更加不可或缺,推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標,這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作,使我們能夠執行複雜的任務,例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外,研究表明,與非人類動物相比,人類大腦具有更多平行通路,這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上,一邊聽音樂一邊做飯,或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技,因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵:透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

(註一)當讀者看到此篇文章時,其股票已一股換十股,現在每一股約在 $100 左右。

(註二)組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」(GeForce 256)插卡吧?

(註三)筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時,就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士(fellow)」Enrico Clementi 的團隊:因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層,我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦(非 IBM 品牌!)與一大型電腦連接來做平行運算,進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

(註四)補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商:英偉達及 ATI(Array Technology Inc.)。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立,2006 年被超微半導體公司收購,品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐(Lisa Tzwu-Fang Su)博士為執行長後,股票從每股 $4 左右,上升到今天每股超過 $160,其市值已經是英特爾的兩倍,完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色,正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題:超微半導體公司現任總裁(兼 AI 策略負責人)為出生於台北的彭明博(Victor Peng);與黃仁勳及蘇姿豐一樣,也是小時候就隨父母親移居到美國。

(註五)

延伸閱讀

  • 熱力學與能源利用」,《科學月刊》,1982 年 3 月號;收集於《我愛科學》(華騰文化有限公司,2017 年 12 月出版),轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
  • 網路安全技術與比特幣」,《科學月刊》,2020 年 11 月號;轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。
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賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。

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類風濕性關節炎病友注意!疲憊、咳嗽可能是肺纖維化的徵兆
careonline_96
・2023/10/03 ・1935字 ・閱讀時間約 4 分鐘

60 多歲的王女士是類風濕性關節炎病友,已經追蹤治療了十幾年,狀況相當穩定。幾個月前,王女士突然發燒、咳嗽且越來越喘,住院期間還需要使用氧氣面罩,詳細檢查後才發現疾病已侵害到肺部,每天吃十幾顆高劑量的類固醇也無法緩解症狀。

台南市立安南醫院風濕免疫科主任林理信醫師表示,在與病友及家屬討論後,使用抗纖維化藥物介入治療,呼吸狀況不僅明顯改善,類固醇也降到一天一顆,接下來就可以順利停掉類固醇。

類風濕性關節炎屬於全身性自體免疫疾病,當侵犯到肺部時,一開始是造成發炎,久了之後就會纖維化,大概有 10% 到 25% 的類風濕性關節炎病友,會併發肺部發炎、肺纖維化的情形。且類風濕性關節炎的疾病活性很高,發炎指數高的病友有較高的風險出現肺部侵犯,即使是穩定控制的病友,也有機會出現肺纖維化。

肺部發炎的狀況往往是逐漸進展,林理信醫師形容,就像溫水煮青蛙,病友剛開始是乾咳,偶而咳幾聲,然後越來越頻繁,甚至咳到喉嚨會痛或有咳血的狀況,隨著肺功能持續惡化,連坐著休息都很喘,也會伴隨倦怠、無力、沒有食慾、甚至體重減輕等症狀。病友若是延誤治療恐進展為肺纖維化,失去氣體交換的功能後,生活品質會非常差,存活期可能只剩兩、三年,因此及早診斷、及早介入治療對病友相當重要。

雖然定期回診追蹤類風濕性關節炎時,醫師都會幫忙留意肺部健康情況,林理信醫師強調,病友本身也要提高警覺,若有咳嗽、容易喘、疲勞的狀況,請儘速就醫檢查。臨床上醫師會透過聽診、胸部 X 光、肺功能檢測、電腦斷層等檢查,診斷是否罹患肺纖維化。

林理信醫師提到,以前遇到肺纖維化都束手無策,只能利用免疫調節劑、生物製劑等藥物控制發炎反應,不僅治療肺纖維化的成效不佳也影響了病友的存活期,現在有了不同作用機轉的抗纖維化藥物,能夠抑制與纖維化相關之生長因子,避免纖維組織大量增生,治療效果顯著外,口服使用更具便利性,有助維持生活品質,帶給病友很大的幫助。

中華民國類風濕性關節炎之友協會包素娟理事長也分享一位自己熟識的病友,在新冠肺炎疫情期間出現非常厲害的咳嗽,咳到停不下來,後來診斷是類風濕性關節炎造成的肺纖維化,在醫院住了一段時間,幸好接受治療後,目前情況改善很多,自己也開始密切注意自己的肺部健康。

除飲食均衡且不任意進補外,包素娟理事長更強調,一定要定期回診追蹤,與醫師密切配合,病友間互相提醒多多留意肺部的狀況,如果發現咳嗽、比較累、或是容易喘就得趕緊告訴醫師,才能及早治療。

貼心小提醒

類風濕性關節炎病友,務必定期追蹤肺部的狀況(例如每三到六個月接受肺功能檢查),若出現咳嗽、容易喘,一定要向醫師反應。

林理信醫師說,在控制全身發炎反應的同時,如果有觀察到肺部狀況有惡化,例如症狀加劇、肺功能下降、或電腦斷層顯示肺纖維化影響範圍增加,也可以使用抗纖維化藥物,及早介入治療,有助延緩肺功能惡化速度,避免肺纖維化!

此外,除了因自體免疫疾病所併發的肺纖維化外,還一種成因不明的「特發性肺纖維化」也要提醒大家務必提高警覺。

50 歲以上男性、有吸菸史、肺纖維化家族病史、長期胃食道逆流或是曾暴露於高粉塵環境中的工作者也是肺纖維化(俗稱菜瓜布肺)的高危險族群,呼籲大眾若有「咳喘累」三大症狀且持續八週以上,絕對不可輕忽,請儘速至胸腔內科尋求專業診治。

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2022 唐獎「生技醫藥獎」頒給開發 mRNA 療法(疫苗)關鍵技術的三科學家
PanSci_96
・2022/06/20 ・4486字 ・閱讀時間約 9 分鐘

開創 RNA 療法的醫學新時代

19 日上午,由唐獎生技醫藥獎評選委員會召集人張文昌院士正式公佈第五屆「生技醫藥獎」得獎名單,將獎項授予成功開發新型冠狀病毒(SARS-COV-2)mRNA 疫苗的三位關鍵科學家:卡塔林.卡里科(Katalin Kariko)、德魯.魏斯曼(Drew Weissman)和彼得.庫利斯(Pieter Cullis),以表彰其發現關鍵的疫苗學觀念和方法,進而成功開發對抗新冠肺炎(COVID-19)之 mRNA 疫苗。

唐獎教育基金會執行長陳振川表示,唐獎於 2012 年由尹衍樑博士創立,所頒發奬項包括永續發展、生技醫藥、漢學及法治,皆是人類面對廿一世紀所面臨重大的課題。當今全球人類正承受傳染性疾病及癌症等嚴重影響,科學家們也不斷積極尋找遏制病毒並治癒疾病的解決方案。這個危機正彰顯生技醫藥科技在我們生活世代的重要性。唐獎教育基金會很榮幸以此主題設置一個具有國際聲譽的獎項,以獎勵具有創新及貢獻的個人或組織,並且激勵世人共同努力。

唐獎教育基金會執行長陳振川表示,頒發奬項包括永續發展、生技醫藥、漢學及法治,皆是人類面對廿一世紀所面臨重大的課題。圖/唐獎

自 2019 年 11 月起至今 2 年多,COVID-19 打亂了全世界的腳步,造成人類生命、健康的重大危機,也重創全球經濟。根據世界衛生組織(WHO)數據顯示,截至目前,全球 COVID-19 確診數超過5億3千萬人, 630 萬人更因此死亡。而 BioNTech 和 Moderna 僅用不到 12 個月,就成功開發了 SARS-COV-2 的疫苗,在全球各地挽救了數以百萬人的生命,可歸功於三位得主的開創性貢獻。其中,卡塔林·卡里科及德魯·魏斯曼發明了降低 mRNA 免疫原性[註1]的方法、彼得·庫利斯開發了脂質奈米顆粒系統,用以傳送 mRNA 疫苗。

利用 mRNA 誘發適應性免疫反應以獲得免疫力

中研院副院長劉扶東院士表示,新冠肺炎 mRNA 疫苗是注入含有 SARS-CoV-2 棘蛋白序列的人造 mRNA,利用自身細胞做出不會致病的病毒蛋白,去誘發一連串適應性免疫反應,如:B 細胞產生特定的中和抗體、T 細胞辨認攻擊被病毒感染的細胞,藉此,我們就能獲得對抗新冠肺炎的免疫力。1961 年,科學家發現 mRNA 的存在,mRNA 的相關研究就此展開,然而往後二十年,幾乎所有致力於疫苗開發的科學家都放棄了這項概念簡單、卻難以實行的技術。因為三位得獎人堅持不懈的研究成果,奠定 mRNA 疫苗開發的基石,他們為對抗本次疫情的突襲磨好利刃,挽救了世界各地數百萬人的生命。他們開發的新技術平台不僅徹底改變了疫苗學,更開創了以 RNA 為療法的新時代。

他們開發的新技術平台不僅徹底改變了疫苗學,更開創了以 RNA 為療法的新時代。圖/pixabay

中央研究院轉譯醫學專題中心執行長陶秘華則分享台灣 mRNA 疫苗的進展,此新的疫苗技術包含疫苗學、mRNA 技術及脂質顆粒技術,台灣各有些研究團隊進行這些基礎科學的研究,但沒有共同開發 mRNA 疫苗。從去年開始,台灣開始急起直追,因這三位得主清楚地證明此技術對於重大傳染疾病非常重要,對未來的生技製藥也是全新的平台,因此中研院、國衛院,甚至廠商都有興趣共同開發。召集人張文昌院士也補充,台灣政府也把 mRNA 的技術應用列為重要的生技開發領域,因此一些法人單位如生物技術開發中心、工研院等也積極投入。

將免疫力送進人體的挑戰

要將 RNA 送進人體有兩大挑戰,首先,RNA 會觸發先天性免疫反應;其次,RNA 在人體內極易降解,難以送達標的細胞或器官。三位得主開發的新平台使用經過核苷[註2]修飾,可逃脫免疫系統的 mRNA,克服了合成 mRNA 會被先天性免疫系統辨識而引發嚴重發炎反應的問題,並藉由脂質奈米顆粒的包裹保護,將 mRNA 有效送入人體細胞,由其自行產生病毒的棘蛋白,進而誘發 B 細胞產生中和抗體、訓練 T 細胞攻擊受感染的細胞等一系列適應性免疫反應。

三位得主的突破性發現與創新技術,是 SARS-COV-2 疫苗能被快速開發的關鍵。且這些技術不僅徹底改變了疫苗學,更是蛋白質療法的典範轉移,正式宣告以 RNA 為療法的醫學新時代來臨。有別於前者開發時間久、製造經費高,mRNA 技術讓細胞成為生產所需抗原或治療性分子蛋白的工廠,不但可大量生產且價格相對便宜,未來還可應用在其他病毒疫苗、個人化精準癌症疫苗、人類免疫缺陷病毒、甚至過敏病…等多重疾病的治療領域。

三位得主的突破性發現與創新技術,是 SARS-COV-2 疫苗能被快速開發的關鍵。圖/唐獎

為開發疫苗奠定基礎

卡塔林·卡里科博士在匈牙利接受教育,並於 1985 年移居美國,專門研究 RNA 及其化學合成,使能在體外/體內的細胞中有效生產蛋白質。她有系統且嚴謹地解決了將 RNA 使用在疫苗學和治療中的許多問題。在 1990 年代,作為賓夕法尼亞大學的研究副教授,卡里科博士全心投入開發用於蛋白質療法中的體外轉錄信使 RNA(mRNA),並試圖了解 RNA 媒介免疫反應的機制。她與她的同事德魯·魏斯曼博士一起證明了 mRNA 會被類鐸受體(TLRs)[註3]辨識,從而參與先天性免疫反應。若將 mRNA 注射到動物體內,會導致嚴重的發炎反應。但若 mRNA 的核苷經過修飾,如同一些自然存在的 RNA,就不會引發這些反應,最終,他們成功找出了重要的核苷修飾,並創造了不會引起發炎的隱形 (stealth) RNA。卡里科博士從 2013 年開始與 BioNTech RNA Pharmaceuticals 藥廠合作,一路從副總到 2019 年升為資深副總,並參與了 BNT 疫苗的開發。

德魯·魏斯曼博士是賓夕法尼亞大學疫苗研究的羅伯茨家族教授,他於 1997 年在該大學開設了他的實驗室,專門研究開發 HIV 疫苗,,也曾在美國國家衛生院從事 HIV 相關研究。與卡里科博士合作之後,他開始投入以 RNA 作為疫苗的研究。他們倆在 2005 年發表了經過核苷修飾的 RNA 是非免疫原性的重要發現之後,魏斯曼博士一直積極投入於將該技術應用於開發能抵禦 HIV 和 Zika 病毒等病毒感染之 RNA 疫苗。身為免疫學專家,魏斯曼博士和卡里科博士的合作促成了這些重要發現,他們共同擁有非免疫原性、經核苷修飾的 RNA 應用之美國專利,更為 BNT 及 Moderna 疫苗奠定了基礎。

物理學博士的彼得·庫利斯是脂質奈米顆粒的開發先鋒,也是英屬哥倫比亞大學的教授,更是從分子層面研究膜結構和功能以開發有效治療藥劑的領導者。他製造由PH值調控的陽離子化非對稱性雙層脂質,能包覆帶陰離子的大分子如 DNA、 RNA,並透過調控 PH 值使核酸藥物被包裹、儲存或釋放至人體細胞。這對於開發RNA疫苗至關重要,因為 RNA 非常不穩定,且難以有效地傳送到細胞中。他透過使用模型膜系統來研究脂質在膜中的作用,該系統促成了工程脂質體奈米顆粒(LN 或 LNP)系統,能傳送常規與核酸基底的藥物。庫利斯博士的經典論文每篇都被引用超過 2000 次,且大部分 FDA 獲准或用於緊急醫療用途的脂質奈米顆粒都依賴於他的技術。庫利斯博士的新技術使他成為 11 家公司的創辦人。2014 年,他開始與魏斯曼博士合作,當時其正在和 BioNTech 合作開發 RNA 疫苗,他們需要庫利斯博士在傳送系統方面的專業知識。

唐獎生技醫藥獎凸顯了「基因剪刀」的鋒利

卡塔林·卡里科(Katalin Kariko)接獲此獎項後表示,得知我與魏斯曼合庫利斯博士一起獲得了這個獎項,我感到非常榮幸和謙卑。想到在我之前獲得此獎的人,讓我深感謙卑。我希望這個獎項永遠存在。這樣未來,很多偉大的科學家也能榮獲此獎,我也希望唐獎將有一百週年的年慶。當未來得獎的人回望我們時,他們同樣會為自己獲得這個獎項而感到自豪,就如同我們因為知道前屆得主是誰,因而為自己能獲頒此獎而感到自豪。

卡塔林·卡里科(Katalin Kariko)接獲此獎項後發表感言。圖/唐獎

德魯.魏斯曼(Drew Weissman)說,我認為這是一個極高的榮譽。凱蒂(卡塔林·卡里科博士)和我獲能獲得如此重要的獎,我認為這是莫大的榮譽。我要感謝很多人,像是安東尼·佛奇博士,我在做博士後的研究計畫時和他一起工作,我從他那裡學得了和愛滋病毒相關的知識,他教了我關於艾滋病毒的免疫學。我還必須感謝我的博士研究指導老師,安·馬沙克 (Ann Marshak-Rothstein),以及一直以來和我一起進行研究的許多其他人,他們教了我很多。

彼得.庫利斯(Pieter Cullis)說,我上唐獎官網瀏覽了之前獲獎者的資料。能和這群非常優秀的科學家相提並論,這真是不簡單的一件事情,這真的是一個了不起的榮譽。能獲獎我覺得很高興,不僅僅是因為我所獲得的殊榮,也是因為它同時認可了我多年來與之共事的所有人的努力,所以這個獎事實上是頒給在過去的40年裡,我有幸與之共事的數百人的工作成果。

過去四屆評選出來的唐獎生技醫藥獎得獎人均為各界翹楚。2014 第一屆頒給了癌症「免疫檢查點」療法的詹姆斯.艾利森(James P. Allison)與本庶 佑(Tasuku Honjo)。這兩位科學家於2018年再諾貝爾生理醫學獎的殊榮、肯定了唐獎得獎人於世界的地位。第二屆頒發給席捲全世界的CRISPR基因編輯技術的開發者,伊曼紐.夏彭提耶(Emmanuelle Charpentier), 珍妮佛.道納(Jennifer Doudna)及張鋒,接連不斷的研究應用凸顯了此把「基因剪刀」之鋒利,Charpentier 和 Doudna 博士亦在2020年榮獲諾貝爾化學獎。第三屆頒給癌症標靶療法的領航者,東尼.杭特(Tony Hunter)、布萊恩.德魯克爾(Brian Druker)及約翰.曼德森(John Mendelsohn)。第四屆則頒給促成細胞激素成為生物製劑之作用標的,拯救廣大受發炎性疾病所苦人口的查爾斯.迪納雷羅(Charles Dinarello), 馬克.費爾德曼(Marc Feldmann)和岸本忠三Tadamitsu Kishimoto)。

註解

  1. 免疫原性是指某抗原或其表位能作用於 T 細胞、B 細胞的抗原識別受體,進而誘導機體產生體液和/或細胞介導免疫應答的特性;此抗原則可稱為免疫原。
  2. 核苷(英語:Nucleoside)是一類醣甘胺(glycosylamine)分子,組成物是鹼基加上戊醣(環狀核糖去氧核糖),依戊醣的結構不同,分為兩大類:核糖核苷去氧核糖核苷。這些核苷加上一個磷酸基團就是核苷酸,為DNARNA的組成單位。
  3. 類鐸受體是單次跨膜蛋白,識別侵入體內的微生物進而活化免疫細胞的反應,在先天性免疫系統中起關鍵作用。

【關於唐獎】

有感於全球化的進展,人類在享受文明與科技帶來便利的同時,亦面臨氣候變遷、新傳染疫病、貧富差距、社會道德式微..等種種考驗,尹衍樑博士於 2012 年 12 月成立唐獎,設立永續發展、生技醫藥、漢學及法治四大獎項,每兩年由專業獨立評選委員會(邀聘國際著名專家學者,含多名諾貝爾獎得主),不分種族、國籍、性別,遴選出對世界具有創新實質貢獻及影響力的得主。每獎項提供 5 千萬獎金,其中含 1 千萬支持相關研究教育計畫,以鼓勵專業人才投入探索 21 世紀人類所需,以頂尖的創新研究成果及社會實踐引領全人類發展。

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