一朝見寄生蜂，五代愛乙醇？原來果蠅的記憶能隔代遺傳！

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

只要控制一個基因，就有黃狗、棕狗、黑狗變化

黑狗、灰狗、棕狗、黃狗、乳牛狗、白狗……狗的毛色非常多變，受到多個基因影響，其中一個基因叫作 Agouti。一項研究調查各種毛色的狗與狼，發現透過不同的調控方式，只要操縱同一個基因，便能產生黑狗到黃狗的深淺變化。

所謂「不同的調控方式」其實是兩段 DNA 序列的組合，在狗被馴化以前已經存在；回溯其演化過程，除了新突變，也涉及未知古狼的遺傳交流。

影響色素的 Agouti（也叫 ASIP）基因不只狗有 ，鼠、兔等哺乳類也都具備。此一基因的蛋白質產物，是個會影響毛囊生產色素的訊號分子，如果不存在，毛囊會生產偏深的 eumelanin 色素；假如存在，會促進偏淺的 pheomelanin 色素形成。

狗狗們都配備一樣的 Agouti 基因，但是基因表現的高低，會導致毛色由淺到深的差異，趨勢是 Agouti 表現愈多，毛色便會愈淺。

不同顏色的狗，基因的編碼 DNA 序列都一樣，那麼基因表現的差異，應該是取決於調控的非編碼序列差異。倘若某些 DNA 變異是影響毛色的原因，我們應該可以看到，具備某款變異的狗是一個顏色，其他變異的狗是另一個顏色。

釐清毛色的遺傳調色盤

為了找到基因型與表現型的關係，研究者定義從很黑到淺黃 5 群不同毛色，比較大家 Agouti 基因周圍的差異。

基因表現受到旁邊的啟動子（promoter）影響，狗的 Agouti 基因有 3 個啟動子，一個距離最遙遠，不同毛色的狗都一樣；而另外兩個啟動子，不同毛色的狗序列有異，看似為影響毛色深淺的成因。

一個啟動子叫作 hair cycle promoter，簡稱 HCP，位置就在基因前方，跟編碼 DNA 連在一起，照序列差異可分為 5 款。另一個啟動子叫作 ventral promoter，簡稱 VP，位置離基因比較遠，可以分為 2 款。

比較各種 HCP 啟動子，5 款中有 3 款會讓基因失去活力；毛色不太受到 Agouti 影響之下，配備 HCP3、HCP4、HCP5 的狗狗都會走深色系。

其餘 2 款，HCP2 令基因表現較低，使得毛色較深；HCP1 讓基因表現較高，毛色較淺，不過仍然會有些色素，毛色將是淺黃狗，不至於到白狗。

另一個啟動子 VP，配備 VP1 的表現較高，毛色淺；配備 VP2 則表現較低，毛色深。

兩段啟動子的序列搭配，可以形成多種組合，例如 VP2 加 HCP4 會是最深的黑狗，VP2 加 HCP1 是棕狗，VP1 加 HCP1 則是最淺的黃狗。

至此，研究者們釐清了毛色表現型與基因型的關係，不過這是怎麼演化而來的呢？進一步分析發現好像有點複雜，有意思的是，VP 與 HCP 的演化史很不一樣。

• 延伸閱讀：《哈士奇的藍眼睛，基因》。之前研究眼睛顏色也發現過，狗的基因不變，調控改變造成顏色不同這回事。

祖傳的毛色調控零件

同一生物分家後，若是不再遺傳交流或受到天擇影響，累積 DNA 改變將隨著時間愈來愈多。因此將大家的遺傳序列擺在一起畫演化樹，呈現的關係通常會符合親戚分家的順序。較晚分家的成員，在演化樹上會比較近，較早分家的則比較遠。

Agouti 基因兩個啟動子周圍的序列，畫出來的演化樹不一樣。只看遠離基因的 VP 周圍序列（48 kb），狗、灰狼、胡狼、豺等親戚，呈現的演化樹和物種關係一致。意思是這段序列的演化，應該是照著親戚分家的過程累積差異。

由序列判斷，VP2 是原本的遺傳型號，後來才衍生出 VP1。長眠於西伯利亞東北部的亞納古狼（Yana），已經配備讓毛色變淺的 VP1，所以這個突變誕生的年代，肯定比他活跳跳的 3.35 萬年前更早，也非常可能早於狗的馴化。

與未知古狼遺傳交流，獲得遠古調控零件

然而，包含基因編碼部分的 HCP 周圍序列（16 kb），各親戚畫出來的演化樹，和物種關係不一樣。狗和灰狼血緣最近，演化樹上卻被歸類到兩個不同分枝。

非洲的豺（dhole） 最早分出，和物種的關係一致。但是在此之後，先分家的是淺色狗和北極狼（Arctic gery wolf），本該與淺色狗被歸為同一群的深色狗和灰狼，之間還夾著衣索比亞狼（ Ethiopian wolf）、郊狼（coyote）、亞洲胡狼（golden jackal），這些親戚關係差異更大的物種。

很明顯，HCP 此一調控基因表現的零件，有狼沒有照著祖傳繼承。詳細考量 DNA 差異，論文推論最可能的狀況是：狗、灰狼、圖博狼（Tibetan wolf，也叫西藏狼、喜馬拉雅狼）、郊狼、亞洲胡狼等親戚，在共同祖先的時期配備 HCP2，很近期的某群狗又衍生出毛色變深的 HCP5。

而圖博狼、北極狼與狗的 HCP1 是哪來的？依照演化關係推論，它本來應該存在於某種未知的古狼，其演化位置處於和豺分家之後，亞洲胡狼、郊狼、灰狼分家之前（約超過 200 萬年）。某個時刻未知古狼基因突變，誕生了 HCP1，又透過情慾交流使 HCP1 傳進其他狼群。

目前資訊不可能得知未知古狼是誰，遺傳交流發生在什麼時候，論文也沒有太多著墨。我們不要太在意細節！只能看出圖博狼似乎保留變化最少的 HCP1 型號，北極狼與狗的 HCP1 改變較多；而某些黑狗的祖先，又衍生出令毛色變深的 HCP3 和 HCP4。

毛色變淺，有助於適應雪地環境？

論文推論，情慾流動而來的 HCP1 能幫助適應雪地。因為住在北極區的灰狼，以及青藏高原與蒙古的圖博狼，兩地環境頗有相似，都配備會讓毛色變淺的 HCP1。

控制毛色的 2 個遺傳零件，最淺組合為 VP1 加 HCP1。現代各地的灰狼中，只有北美洲部分灰狼長這樣，主要住在北極區，歐亞大陸都沒有。

已知的古代樣本中， VP1 加 HCP1 組合最早見於距今 3.35 萬年的亞納古狼；可以推論人類尚未馴化狗以前，古代早有野生的淺毛狼存在。

不過他的近親兼鄰居，3.5 萬年前也住在西伯利亞東北部的泰梅爾古狼（Taimyr）毛色倒是比較深。不見得住在雪地，一定要長成淺毛。

• 延伸閱讀：西伯利亞古狼，冰河時期結束後滅團

你要淺色狗，還是深色狗？

狗最初馴化的狀況，可謂曖昧難解。狗源自某群灰狼，在距今 1.5 到 4 萬年前馴化（亞納古狼的分家時間更早，並非狗的直系祖先），但是具體的時間、地點，一次、兩次或更多次都不清楚。

綜合現有資訊推測，大部分毛色的可能組合，在一萬年前都已經存在；接下來的發展，應該同時受到環境適應與人為偏好影響。

論文分析中，最早的淺黃狗距今 4800 年，位於愛爾蘭；可是遺傳上分家很早的澳洲野犬（Dingo）、新幾內亞唱犬（New Guinea singing dog）也是黃狗，可見黃毛狗的基因歷史悠久。

出土於西伯利亞東北部的若霍夫島（Zhokhov Island，ZKV），距今 9500 年的古狗，遺傳是 VP2 加 HCP4，應當為毛色最深的黑狗。他可謂白雪中的黑色雪橇犬，這是人類為了方便識別，有意挑選的結果嗎？

令毛色變淺的遺傳零件 VP1 和 HCP1，在狗馴化之前已經存在。但是使得毛色變深的突變們，其實也一直誕生，而且是在狗馴化之後多次發生：HCP2 衍生出 HCP5、HCP1 變成 HCP3、HCP1 變成 HCP4。若霍夫古狗的 HCP4 便是早期案例。

最後歸納一下重點。新研究釐清了狗、狼毛色與遺傳的關係：Agouti 基因的兩個調控零件搭配組合，能形成由黑到黃的深淺毛色。毛色既有的可能性中，野生狼受到環境影響；馴化狗出現以後，除了環境適應，還取決於人為的偏好。

延伸閱讀

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參考資料

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2. Dog coat patterns have ancient origin
3. Genetic enigma solved
4. Bergström, A., Frantz, L., Schmidt, R., Ersmark, E., Lebrasseur, O., Girdland-Flink, L., … & Skoglund, P. (2020). Origins and genetic legacy of prehistoric dogs. Science, 370(6516), 557-564.
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6. Ramos-Madrigal, J., Sinding, M. H. S., Carøe, C., Mak, S. S., Niemann, J., Castruita, J. A. S., … & Gopalakrishnan, S. (2020). Genomes of Pleistocene Siberian wolves uncover multiple extinct wolf lineages. Current Biology.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。