一朝見寄生蜂，五代愛乙醇？原來果蠅的記憶能隔代遺傳！

只要控制一個基因，就有黃狗、棕狗、黑狗變化

黑狗、灰狗、棕狗、黃狗、乳牛狗、白狗……狗的毛色非常多變，受到多個基因影響，其中一個基因叫作 Agouti。一項研究調查各種毛色的狗與狼，發現透過不同的調控方式，只要操縱同一個基因，便能產生黑狗到黃狗的深淺變化。

所謂「不同的調控方式」其實是兩段 DNA 序列的組合，在狗被馴化以前已經存在；回溯其演化過程，除了新突變，也涉及未知古狼的遺傳交流。

影響色素的 Agouti（也叫 ASIP）基因不只狗有 ，鼠、兔等哺乳類也都具備。此一基因的蛋白質產物，是個會影響毛囊生產色素的訊號分子，如果不存在，毛囊會生產偏深的 eumelanin 色素；假如存在，會促進偏淺的 pheomelanin 色素形成。

狗狗們都配備一樣的 Agouti 基因，但是基因表現的高低，會導致毛色由淺到深的差異，趨勢是 Agouti 表現愈多，毛色便會愈淺。

不同顏色的狗，基因的編碼 DNA 序列都一樣，那麼基因表現的差異，應該是取決於調控的非編碼序列差異。倘若某些 DNA 變異是影響毛色的原因，我們應該可以看到，具備某款變異的狗是一個顏色，其他變異的狗是另一個顏色。

釐清毛色的遺傳調色盤

為了找到基因型與表現型的關係，研究者定義從很黑到淺黃 5 群不同毛色，比較大家 Agouti 基因周圍的差異。

基因表現受到旁邊的啟動子（promoter）影響，狗的 Agouti 基因有 3 個啟動子，一個距離最遙遠，不同毛色的狗都一樣；而另外兩個啟動子，不同毛色的狗序列有異，看似為影響毛色深淺的成因。

一個啟動子叫作 hair cycle promoter，簡稱 HCP，位置就在基因前方，跟編碼 DNA 連在一起，照序列差異可分為 5 款。另一個啟動子叫作 ventral promoter，簡稱 VP，位置離基因比較遠，可以分為 2 款。

比較各種 HCP 啟動子，5 款中有 3 款會讓基因失去活力；毛色不太受到 Agouti 影響之下，配備 HCP3、HCP4、HCP5 的狗狗都會走深色系。

其餘 2 款，HCP2 令基因表現較低，使得毛色較深；HCP1 讓基因表現較高，毛色較淺，不過仍然會有些色素，毛色將是淺黃狗，不至於到白狗。

另一個啟動子 VP，配備 VP1 的表現較高，毛色淺；配備 VP2 則表現較低，毛色深。

兩段啟動子的序列搭配，可以形成多種組合，例如 VP2 加 HCP4 會是最深的黑狗，VP2 加 HCP1 是棕狗，VP1 加 HCP1 則是最淺的黃狗。

至此，研究者們釐清了毛色表現型與基因型的關係，不過這是怎麼演化而來的呢？進一步分析發現好像有點複雜，有意思的是，VP 與 HCP 的演化史很不一樣。

• 延伸閱讀：《哈士奇的藍眼睛，基因》。之前研究眼睛顏色也發現過，狗的基因不變，調控改變造成顏色不同這回事。

祖傳的毛色調控零件

同一生物分家後，若是不再遺傳交流或受到天擇影響，累積 DNA 改變將隨著時間愈來愈多。因此將大家的遺傳序列擺在一起畫演化樹，呈現的關係通常會符合親戚分家的順序。較晚分家的成員，在演化樹上會比較近，較早分家的則比較遠。

Agouti 基因兩個啟動子周圍的序列，畫出來的演化樹不一樣。只看遠離基因的 VP 周圍序列（48 kb），狗、灰狼、胡狼、豺等親戚，呈現的演化樹和物種關係一致。意思是這段序列的演化，應該是照著親戚分家的過程累積差異。

由序列判斷，VP2 是原本的遺傳型號，後來才衍生出 VP1。長眠於西伯利亞東北部的亞納古狼（Yana），已經配備讓毛色變淺的 VP1，所以這個突變誕生的年代，肯定比他活跳跳的 3.35 萬年前更早，也非常可能早於狗的馴化。

與未知古狼遺傳交流，獲得遠古調控零件

然而，包含基因編碼部分的 HCP 周圍序列（16 kb），各親戚畫出來的演化樹，和物種關係不一樣。狗和灰狼血緣最近，演化樹上卻被歸類到兩個不同分枝。

非洲的豺（dhole） 最早分出，和物種的關係一致。但是在此之後，先分家的是淺色狗和北極狼（Arctic gery wolf），本該與淺色狗被歸為同一群的深色狗和灰狼，之間還夾著衣索比亞狼（ Ethiopian wolf）、郊狼（coyote）、亞洲胡狼（golden jackal），這些親戚關係差異更大的物種。

很明顯，HCP 此一調控基因表現的零件，有狼沒有照著祖傳繼承。詳細考量 DNA 差異，論文推論最可能的狀況是：狗、灰狼、圖博狼（Tibetan wolf，也叫西藏狼、喜馬拉雅狼）、郊狼、亞洲胡狼等親戚，在共同祖先的時期配備 HCP2，很近期的某群狗又衍生出毛色變深的 HCP5。

而圖博狼、北極狼與狗的 HCP1 是哪來的？依照演化關係推論，它本來應該存在於某種未知的古狼，其演化位置處於和豺分家之後，亞洲胡狼、郊狼、灰狼分家之前（約超過 200 萬年）。某個時刻未知古狼基因突變，誕生了 HCP1，又透過情慾交流使 HCP1 傳進其他狼群。

目前資訊不可能得知未知古狼是誰，遺傳交流發生在什麼時候，論文也沒有太多著墨。我們不要太在意細節！只能看出圖博狼似乎保留變化最少的 HCP1 型號，北極狼與狗的 HCP1 改變較多；而某些黑狗的祖先，又衍生出令毛色變深的 HCP3 和 HCP4。

毛色變淺，有助於適應雪地環境？

論文推論，情慾流動而來的 HCP1 能幫助適應雪地。因為住在北極區的灰狼，以及青藏高原與蒙古的圖博狼，兩地環境頗有相似，都配備會讓毛色變淺的 HCP1。

控制毛色的 2 個遺傳零件，最淺組合為 VP1 加 HCP1。現代各地的灰狼中，只有北美洲部分灰狼長這樣，主要住在北極區，歐亞大陸都沒有。

已知的古代樣本中， VP1 加 HCP1 組合最早見於距今 3.35 萬年的亞納古狼；可以推論人類尚未馴化狗以前，古代早有野生的淺毛狼存在。

不過他的近親兼鄰居，3.5 萬年前也住在西伯利亞東北部的泰梅爾古狼（Taimyr）毛色倒是比較深。不見得住在雪地，一定要長成淺毛。

• 延伸閱讀：西伯利亞古狼，冰河時期結束後滅團

你要淺色狗，還是深色狗？

狗最初馴化的狀況，可謂曖昧難解。狗源自某群灰狼，在距今 1.5 到 4 萬年前馴化（亞納古狼的分家時間更早，並非狗的直系祖先），但是具體的時間、地點，一次、兩次或更多次都不清楚。

綜合現有資訊推測，大部分毛色的可能組合，在一萬年前都已經存在；接下來的發展，應該同時受到環境適應與人為偏好影響。

論文分析中，最早的淺黃狗距今 4800 年，位於愛爾蘭；可是遺傳上分家很早的澳洲野犬（Dingo）、新幾內亞唱犬（New Guinea singing dog）也是黃狗，可見黃毛狗的基因歷史悠久。

出土於西伯利亞東北部的若霍夫島（Zhokhov Island，ZKV），距今 9500 年的古狗，遺傳是 VP2 加 HCP4，應當為毛色最深的黑狗。他可謂白雪中的黑色雪橇犬，這是人類為了方便識別，有意挑選的結果嗎？

令毛色變淺的遺傳零件 VP1 和 HCP1，在狗馴化之前已經存在。但是使得毛色變深的突變們，其實也一直誕生，而且是在狗馴化之後多次發生：HCP2 衍生出 HCP5、HCP1 變成 HCP3、HCP1 變成 HCP4。若霍夫古狗的 HCP4 便是早期案例。

最後歸納一下重點。新研究釐清了狗、狼毛色與遺傳的關係：Agouti 基因的兩個調控零件搭配組合，能形成由黑到黃的深淺毛色。毛色既有的可能性中，野生狼受到環境影響；馴化狗出現以後，除了環境適應，還取決於人為的偏好。

延伸閱讀

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參考資料

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2. Dog coat patterns have ancient origin
3. Genetic enigma solved
4. Bergström, A., Frantz, L., Schmidt, R., Ersmark, E., Lebrasseur, O., Girdland-Flink, L., … & Skoglund, P. (2020). Origins and genetic legacy of prehistoric dogs. Science, 370(6516), 557-564.
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6. Ramos-Madrigal, J., Sinding, M. H. S., Carøe, C., Mak, S. S., Niemann, J., Castruita, J. A. S., … & Gopalakrishnan, S. (2020). Genomes of Pleistocene Siberian wolves uncover multiple extinct wolf lineages. Current Biology.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

COVID-19（武漢肺炎、新冠肺炎）對於老年人的殺傷力比較大。除了感染病毒造成的直接危害之外，專家也觀察到不少重症患者出現「譫妄 (delirium) 」的症狀，令人憂心，是否幾年後「失智 (dementia) 」的風險將會增加？

什麼是「譫妄」？

譫妄是一類短期症狀，老年人出現的機率較高。患者往往會意識混亂、產生幻覺，例如看到魚在牆壁上用膝蓋走路之類的。

導致譫妄的原因仍有許多不解，不過並不罕見。2015 年的研究指出，住進加護病房的重症者約有 33% 發生譫妄。然而，一項研究調查武漢肺炎的重症者，發現 2000 人中高達 55% 出現譫妄，比例明顯高出許多。

瘟疫初期的重災區，義大利的倫巴底，就有醫師觀察到有些病患沒什麼呼吸道症狀，但是明顯出現譫妄。由此推論，診斷武漢肺炎時，譫妄應該列入可能的症狀之一。

看似有道理的推論是，當壓力過大，超過腦部處理的能力，例如長期發炎，或是神經傳導物質失調，令腦內小劇場失去平衡，便會營造譫妄上演的舞台。

譫妄和失智有什麼關係？

另一值得重視的是，過去研究發現譫妄出現之後幾年，產生失智（也常被稱為老人癡呆）的機率也會增加。

失智是一類長期症狀的統稱，實際觀察指出譫妄與失智呈現正相關，發生過譫妄的人，失智的機率會增加。反過來一樣：失智的患者，譫妄機率也變高。

但是譫妄和失智，無法肯定是否有因果關係，或是譫妄如何促進失智。譫妄倘若真的會促進失智，目前有 3 種可能的解釋。

1. 譫妄發生時，腦袋受到急性傷害，例如有害物質一時堆積在腦部。這些令腦部短期損傷的效果，長期最終將發展為失智症。
2. 手術或感染造成腦部長期發炎。發炎可以增加血流，促進循環將廢棄物及有害物帶走；但是發炎太久的話，也可能損害細胞與組織，比方說讓神經細胞受傷，一段時間後導致認知失調的後遺症。
3. 失智患者（即使只處於初期）神經元的聯結比較稀疏，面對發炎等困境時，神經組織的防禦較糟，更容易受損。這使得他們發生譫妄的機率增加，失智症也容易變得更嚴重。此一論點也稱作「閾值假說 (threshold hypothesis) 」。

結論

總之觀察得到的關係是：武漢肺炎重症患者，發生譫妄的機率高，可能增加隨後出現失智症的風險。

因此在診斷與治療武漢肺炎時，也必需注意譫妄造成的影響；而患者「康復」一段時間之後，是否有失智的徵兆，也是需要長期追蹤關注的項目 。

• 本文轉載自新公民議會〈武漢肺炎會增加老人失智的風險嗎？ 〉

參考資料

• Could COVID delirium bring on dementia?

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本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

• 作者／艾德華．布爾摩 (Edward Bullmore)；譯者／高子梅
• 編按：本書不同於傳統生理、心理二元論觀點，而從免疫學的角度切入、結合神經科學，重新思考憂鬱症與身體發炎的關聯。文中的 P 太太為類風濕性關節炎患者，也被作者診斷有憂鬱症的症狀。

我曾經簡單地以為，心智在發炎可能類似身體的發炎。從羅馬時期以來，我們就知道身體發炎時會紅腫。所以，我以前把發炎的心智想像成腫脹、憤怒、滿溢、激切、不受控制、潛藏著危險。用精神醫學的用語來說，大概就是躁症。

不過我現在的想像完全相反：那不會是一個易怒和極具威脅的傢伙，而是一個陰鬱和沉悶的人。像 P 太太，她雙手因發炎的關節而腫脹變形，心裡暗自納悶自己的情緒怎麼這麼低落，精神不濟。現在，她在我眼中就是典型的心智在發炎，不是比喻，而是運作上就是如此。

發炎常出現在憂鬱之前？

把「心智在發炎」從隱喻轉化為實際狀況，首先我們要有十足的證據顯示發炎和憂鬱症的強烈關聯。承認兩者之間有關就是好的開始（這種關聯有時候就在眼前，卻被視而不見）。不過關鍵問題是因果。

一個後二元論的全新思維要能穩固扎根，就需要從科學上證明發炎不只跟憂鬱症有關，而是會直接造成憂鬱症。看看各事件發生時間的先後，可以幫助我們理出因果關係，前因一定先於後果。如果發炎是憂鬱症狀的前因，那麼我們希望有證據顯示發炎出現在憂鬱症之前。最近有研究提出了這方面的證據。

舉個例子，2014 年，一項研究發現，布里斯托（Bristol）和英格蘭西南部 15000 名孩童中，九歲時沒有憂鬱症但有輕微發炎的孩童，在十年後滿 18 歲時極有可能罹患憂鬱症。這只是其中一個例子。目前已有數十項人類研究和數百項動物研究顯示，發炎出現在憂鬱症或憂鬱行為之前。

想確認發炎與憂鬱的關係，有先後順序還不夠。

但光是順序的先後，並不足以讓大家正視發炎是憂鬱症的前因。科學家和醫師會質疑發炎是如何引發憂鬱症的：究竟是什麼樣的生物機轉，一步一步從血液的細胞激素，到大腦出現變化，進而引發憂鬱的心情。

關於這些問題，最近的動物和人體實驗也提出了有力的證據。實驗結果顯示，如果一隻老鼠被注射致病菌，行為上就會變得有點像是我在看過牙醫後的樣子。牠會退縮，不願與其它動物互動，活動力降低，睡眠和進食周期受到干擾。簡而言之，在動物身上，感染確實會引發一種被稱為疾病行為（sickness behaviour）的症候群，有點類似人類的憂鬱症。

事實上，要觀察到這種疾病行為，你甚至不必先讓老鼠遭受感染，只要在牠身上注射細胞激素就可以，這也證明了並非是細菌本身造成疾病行為，而是對感染的免疫反應造成的。發炎會在動物身上直接引發類似憂鬱症的行為，這一點無庸置疑。

此外，我們現在也很清楚發炎會如何影響老鼠的大腦。我們知道神經細胞若是暴露在細胞激素下，死亡機率會升高，而且不太會再生。我們也知道神經細胞若是發炎，它們之間的連結（稱為突觸［synapses］）在資訊學習上就會比較無力。而且發炎會降低血清素的供給，而血清素是神經細胞之間的傳導物質。

所以至少從動物實驗中，我們可以直接連結發炎與大腦神經細胞運作方式的改變，來解釋看似憂鬱症的疾病行為。

發炎的生理機制真的會讓人產生憂鬱嗎？

但要在人體內複製類似的連結，就不太容易了。畢竟我們不能以實驗之名把危險的細菌注射進人體內，也不能把細胞激素（或任何其它物質）直接注射進健康人士的大腦裡，所以不可能觀察發炎會對活生生的人類神經細胞造成什麼影響。

另外，要一次觀察一個細胞很難。絕大部分的人類神經細胞（大概有一千億個）都緊密地集中在大腦裡，受到頭骨的嚴密保護，與外在世界完全隔離。要想「看到」一個活人頭殼裡的運作，唯一方法只能靠磁振造影這樣的大腦掃描技術。

最近的 fMRI 研究已經開始證明，人體發炎對大腦和心情有直接的因果關係。

舉例來說，健康的年輕人在接受傷寒疫苗的注射後，就會跟實驗室的老鼠被注射細菌後一樣，免疫系統出現反應，血液裡的細胞激素會倏地升高。這些受試者出現輕微憂鬱，他們大腦內某些區域活躍了起來，而這些區域就我們所知跟情感表現有關。

所以精神免疫學已經成熟到能以新的角度和合理的說法，來幫忙解答我為什麼看完牙醫後會變得憂鬱。我不需要搬出機器裡的鬼魂。我可以理所當然地主張，是我接受的根管手術造成細胞激素上升，穿透血腦屏障，傳遞發炎訊號，讓大腦神經細胞的情緒處理網絡起了變化，進而導致憂鬱症發作，害我老是揮之不去死亡的陰影。

發炎這種免疫反應，為何會引發憂鬱呢？

這套反二元論的說法，在每一個步驟上都有可靠的實驗證據，不過還是不夠完整。畢竟在現有的證據基礎上，仍有一些缺口和異常，雖然這種情況對任何一門發展迅速的科學領域來說都在所難免。然而，就算我們已經可以回答「如何引發」，我們還是很想問「為何引發」。

在科學上，唯一可以接受的答案就是演化。為什麼發炎會引發憂鬱症？只能說這是物競天擇的結果。一定是因為唯有對感染或任何發炎出現憂鬱反應，才有利於我們的生存（或者至少在以前是有利於我們的生存）。我們一定是繼承了這種自好幾代以前就物競天擇下來的基因，能讓我們在發炎的當下因憂鬱反應而受惠。

以我來說，我可以合理推測，我遺傳了曾經幫助先人熬過感染的基因，所以在看過牙醫後，短暫地感到憂鬱。這樣的基因遺傳很可能有助我從根管治療的輕微創傷復原，一方面積極地殺死任何致病菌，另一方面指揮我待在床上，保留體力。

當然，不管是神經免疫學還是精神免疫學這類 A 加 B 式的新領域，重點並不是要找到我不喜歡看牙醫的理由，而是說，一旦我們可以繪出一條從身體經由免疫系統通到大腦和心理的路徑，一旦我們以後二元論的概念來闡明發炎的心智，就能找到全新的方法來對付精神問題。

——本書摘自《終結憂鬱症：憂鬱症治療大突破》，2020 年 2 月，如果出版社。