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麻疹接種與自閉症的研究醜聞:不是糟糕的科學,是故意的欺詐行為

賴昭正_96
・2019/04/15 ・5543字 ・閱讀時間約 11 分鐘 ・SR值 585 ・九年級

這次關於生物醫學研究的可重複性和可靠性研討會觸及了當今科學中最敏感的問題之一:人類最偉大之創造性出現了的一個基本瑕疵。許多科學文獻──也許是一半──可能不真實,因此不信任科學的態度是明顯的。 受到小樣本、微小影響、不正確探索性分析、和公然利益衝突之研究的影響,以及對一昧地追求重要性之時尚趨勢的痴迷,科學已經轉向黑暗。 正如一位與會者所說的,差勁的方法可產生結果。

── 2015 年四月 Dr. Richard Horton,《刺胳針》(The Lancet)總編輯

就算是雙胞胎,參與臨床研究的結果不盡相同。圖/wikipedia

在「人體太複雜了」一文裡,筆者提到了因全世界從來沒有兩個人具有完全一樣的生理與心理構造,因此不能像物理一樣,隔絕不必要的各種外在因素,來單獨探討某一因素對身體影響的直接因果關係。基於此因,有關人體身體的研究幾乎都是使用統計方法的,但統計時常參雜著研究者不自覺或有意的偏見、 取樣與數據的操作、研究經費來源的回報等等因素,因此筆者建議不要盲目地相信使用統計的研究報告。

在該文及「統計的魔術」一文裡,筆者提到了一些研究者不自覺地取樣偏差所造成的錯誤結論。在這裡,讓我們來看看一篇有意誤導結論的研究論文,如何造成一系列健康與社會問題!

從高度傳染性的麻疹談起

麻疹是種高度傳染性疾病。圖/wikipedia

麻疹(measles)是由副粘病毒(paramyxovirus)引起的高度傳染性疾病。當感染者咳嗽、呼吸、或打噴嚏時,麻疹病毒會以微小的液滴在空氣中傳播達兩個小時之久。其造成的症狀可包括發高燒、咳嗽、流鼻水及眼睛紅腫流淚,然後可出現散佈到全身的紅疹。麻疹通常沒有併發症,但在某些情況下,可能會出現肺炎及肺部感染;在一千個病例中,大約有一人會大腦受損,導致腦炎;在非常罕見之少數患者中,病毒可以在大腦中永久休息,並在數年後被喚醒,導致稱為亞急性硬化性全腦炎(SSPE)的致命病症。

一位波斯醫生在 9 世紀出版了麻疹病的第一份書面記錄。蘇格蘭醫生弗朗西斯‧霍姆(Francis Home)於 1757 年證實麻疹是由患者血液中的傳染因子引起的。1912 年,麻疹在美國成為全國性的應通報疾病──美國醫療服務提供者和實驗室必須報告所有確診病例。 在報告的第一個十年中,每年平均報告的麻疹死亡人數為 6,000人(註1)。

麻疹疫苗誕生,傳染病終獲控制

1954 年,John F. Enders 和 Thomas C. Peebles 博士在波士頓的一次麻疹爆發期間收集了幾名生病學生的血液樣本:成功地在 13 歲的大衛·埃德蒙斯頓的血液中分離出麻疹病毒。1963 年,Enders及其同事將他們的埃德蒙斯頓-B麻疹病毒株轉變為疫苗,並在美國獲得許可上市。 1968 年,Maurice Hilleman 及其同事開發了一種更弱的麻疹疫苗,成為此後美國唯一使用的麻疹疫苗。麻疹疫苗通常與腮腺炎和風疹疫苗聯合使用(MMR),或與腮腺炎,風疹和水痘疫苗聯合使用(MMRV)。

美國在開始使用麻疹疫苗後,每年病例顯著下降,圖/wikipedia

在 1963 年接種疫苗之前的十年中,幾乎所有兒童在 15 歲時都會患上了麻疹。 據估計,美國每年有 300 萬至 400 萬人受到感染、48,000 人住院治療、1000 人患有麻疹的腦炎(腦腫脹)、及 400-500 人死亡。但在高效的疫苗接種計劃,以及美洲地區更好的麻疹控制下,美國政府於 2000 年宣布麻疹已不復存在(連續疾病傳播消失超過 12 個月)。

台灣於 1978 年起針對出生滿 9 至 15 個月幼兒,全面推行接種一劑麻疹疫苗,有效地控制了麻疹流行。另為配合 1992 年開始實施之「根除三麻一風計畫」,滿 15 個月幼兒改為接種一劑麻疹、腮腺炎、及德國麻疹混合疫苗(MMR),並於三年內對國三以下學生全面施打一劑 MMR 疫苗。2003 年之後每年麻疹個案數均在 10 例以下(註2)。

就在這好不容易靜下來的湖面,忽然竟有人投下了一顆小石子……。

惹禍的小石子:研究竟表示麻疹疫苗會引發自閉症?

1998 年,倫敦皇家自由醫院醫學院實驗胃腸病學高級講師和榮譽顧問安德魯·韋克菲爾德(Andrew Wakefield)和 12 位同事在「刺胳針」雜誌(Lancet,註3)上發表了一研究論文謂:

在 12 個案例中,有 8 位小孩在接種 MMR 疫苗後,出現自閉症症狀。雖然他們在文章中表示,這並不證明 MMR 疫苗接種與自閉症之間存在因果關係;但韋克菲爾德在同時出現的廣播視頻中卻言「…這種特殊風險的發展與聯合疫苗 MMR 有關,而不是與單一疫苗有關。」 然後,他建議暫停使用 MMR 聯合疫苗,轉用分開單獨抗原疫苗。

儘管後來許多流行病學研究駁斥了 MMR 疫苗接種與自閉症之間的假設聯繫(註4),但隨著自閉症診斷率的不斷提高以及父母對親生小孩自閉症旳恐懼,加上報章雜誌三不五時地譁眾取寵,該論文卻得到了廣泛宣傳與注意;在寧可信其有的盲目觀念下,MMR 疫苗接種率開始逐年下降。

MMR疫苗的接種率不斷受到各種外在因素影響。圖/wikipedia

直到美國最近發生兩次疫情大爆發後(註5),才又再次引起社會以及政府的注意。例如加州,經過一陣激烈的政治爭論後,現在已要求所有的孩子,除了因為身體狀況外,在進入幼兒園之前均必須接種疫苗──加州幼兒接種率由 92.2%(某些縣市的接種率事實上只有 20% 而已)提升到 96.9%。

台灣似乎也不例外(註2):今年截至目前(3月14日)國內累計 32 麻疹病例,19 例為國內感染(其中 9 例為境外感染之接觸者),13 例為境外移入病例(其中 10 例為本國籍民眾)。國內麻疹疫情持續升溫;林口長庚醫院去年出現群聚感染,確診人數達到 9 年同期新高。衛生福利部疾病管制署呼籲,欲前往麻疹流行地區之民眾,應考量該地區可能感染之風險, 建議於出國前至衛生福利部疾病管制署旅遊醫學合約醫院評估接種需求。

違反道德規範、科學陳述失真,充滿污點的研究

2004 年 2 月 22 日,屢獲殊榮的調查記者迪爾(Brian Deer)首先在倫敦星期天時報(The Sunday Times)發表了兩篇題爲「Revealed: MMR research scandal」及「Focus: MMR⎯⎯the truth behind the crisis」的文章,揭露了韋克菲爾德的 MMR 研究醜聞(註6)。不久,12 位共同作者中的 10 位基於數據不足,暫時撤回對原始資料的解釋。隨後刺胳針雖然也承認韋克菲爾德等人沒有披露經濟利益衝突,但並未指控韋克菲爾德及其同事違反道德規範和犯了科學錯誤。

最後,韋克菲爾德等人的論文遭撤除。圖/擷取自論文。

與早期調查的結果相反,2010 年 2 月,刺胳針編輯們終於以匿名形式在期刊上刊登一小段撤回韋克菲爾德等人論文的「公告」,謂除了承認論文中的幾個要素是不正確外,韋克菲爾德等人也犯有道德違規行為,如未先獲得必要的道德審查,即對兒童進行了侵入性──如腰椎穿刺──的實驗調查;並且亦有科學失實陳述。報告說他們的抽樣是皇家自由醫院和醫學院兒科胃腸病科系依看診次序連續提供的,但實際上是韋克菲爾德去選擇病人的:12名兒童中有8名的父母均將小孩失能(包括語言)歸咎於 MMR 疫苗接種。還有,雖然研究報告中謂 12 名兒童「以前都很正常」,但事實上其中 5 名早就有「發育問题」的診斷記錄。

其研究方法事實上還有兩個很大的問題,那就是:

  • (a)樣本量太小(n = 12)──尤其考慮到人體的複雜;
  • (b)沒有控制的設計與錯誤的邏輯推論──疫苗接種與自閉症被發現的時間都是在兒童早期,因此兩者之間的時間聯繫幾乎是注定的。

該研究也明顯涉及利益衝突:

  • (a)韋克菲爾德本人已早於 1997 年申請了單抗原麻疹疫苗的專利,因此反對聯合疫苗 MMR 的使用明顯地是在推銷他的專利;
  • (b)韋克菲爾德的研究經費是由父母在針對疫苗生產公司的訴訟中聘請的律師資助的;
  • (c)樣本兒童也是法律援助委員會資助;
  • (d)1998 年「刺胳針」論文中報導的結果早在出版之前就被傳遞給律師,用於法律訴訟。這些事實依照「刺胳針」規定都應該向編輯們透露,但韋克菲爾德卻緘口未提。

誰該負起揭發錯誤論文的責任?

想必記者迪爾一定很榮幸當初收集到的素材最終成為「驚爆焦點」。圖/imdb

基於記者迪爾在七年中的調查採訪、文件、和數據,英國醫學雜誌總編輯加里(Fiona Godlee)醫師等在 2011 年發表了一系列題為「 MMR 恐慌的背後欺詐(The fraud behind the MMR scare)」的文章, 指出 MMR的恐慌不是基於糟糕的科學,而是基於故意的欺詐行為;謂韋克菲爾德等人挑選並選擇了適合他們案件的數據,偽造了事實!這種明顯的數據偽造證據理應關閉了這破壞性疫苗恐慌的大門,但似乎沒有!

更令人擔憂的部分,則是像在「一手遮天的高科技大騙案:Theranos之興衰」的故事一樣,整起詐欺的曝光是來自於新聞調查的結果,而不是學術界保持警惕,自律地採取糾正措施。科學家的良知在哪裡?我們能相信社會地位極高的醫師與教授們嗎?

禍首遭吊銷執照、移民美國,但故事尚未完結……

迪爾的指控促使總醫學委員會撤銷韋克菲爾德的執業醫學執照。2010 年 5 月,韋克菲爾德被英國醫學總會(GMC)判定犯有三項罪名,包括不誠實和虐待兒童,並取消了醫療登記。韋克菲爾德是 13 名中唯一被禁止從事醫學工作的共同作者。 他雖然失去了他的國家、他的職業生涯、和醫療執照,但他認為這些損失是與受影響家庭合作的特權所必須支付的一小代價。

韋克菲爾付出了不少代價。圖/pixabay

自從 2004 年移民到美國,搬到德州奧斯汀後,他與人合創自閉症媒體頻道(Autism Media Channel),繼續用自己的媒體打擊製藥營銷和廣告業務,以及「有偏見」的企業媒體。由於川普與韋克菲爾德的反疫苗接種立場相同,因此川普當選為美國總統後,韋克菲爾德又成為眾人矚目的焦點。英國衛報(The Guardian)報導說:

2017 年 1 月,在川普總統的就職典禮中,韋克菲爾德曾言想「推翻(親疫苗的)美國醫療機構」,以幫助川普達成「我們現在需要的是疾病控制和預防中心(CDC)的大規模改組⎯⎯一次巨大的改組。」

要湖面再靜下來,似乎還得一番努力……

面對複雜事件,少點盲目相信多點邏輯分析

正如筆者在「愛因斯坦相信的上帝,是你以為的那位上帝嗎?」一文裡所說的:即使全世界幾十億的人、幾千年來都沒見過上帝,我們還是不能說祂不存在的;同樣地,因為人體的複雜,我們將永遠沒辦法像物理一樣地證明疫苗注射不會造成自閉症,所以韋克菲爾德比另一醫學醜聞主角伊麗莎白·福爾摩斯(Elizabeth Holmes)「幸運」多了:他不但將永遠不會被判刑,還可以繼續愚弄廣大的民眾!

在「從陳震遠事件看學術界」一文裡,筆者提到了現在期刊之多實在是難以想像的,因此只要論文不太離譜,一定可以找到「國際知名」之期刊來刊登的!在「一手遮天的高科技大騙案:Theranos之興衰」一文裡,我們談到了主角福爾摩斯花錢刊登論文,然後用它來「證明」其技術募款;但像韋克菲爾德這一篇充滿問題的論文,卻能出現在有同行評審、世界上最古老、最負盛名及知名的綜合醫學周刊「刺胳針」 上,那又是別有一番風味,值得深思!

讀者或許已從字裡行間裡意識到筆者不認同疫苗注射會造成自閉症的觀點,或許會問:「我又怎能相信你呢?」

筆者只能告訴你:我沒有任何經濟利益衝突,也不要你相信我!

筆者最近寫了一些不是物理的文章,就是因為現在太多濫竽充數的(醫學及健康)研究論文,希望讀者不要盲目地相信,多用點自己的邏輯分析(註7)!疫苗注射真的不會造成自閉症?如前所言,全世界從來沒有兩個人具有完全一樣的生理與心理構造,因此我們永遠不會有 100% 的肯定,可是因噎而廢食更是不對,其間的取捨只有靠自己來判斷(參見「人體太複雜了」)。

但這裡還涉及到一個「人人有責」的社會問題:如果 95% 以上人都打 MMR 預防針,那麼爆發麻疹傳染病的機率不大,但你不能以此為由而避之不打!更糟的是那些自以為是的 5% 家長,不但不知道感激那95%的人,還可能大言不愧地自吹曰:「你看,我們家的小孩從不接種疫苗,不也是好好的嗎?」

註釋

  1. 美國疾病控制和預防中心(CDC)
  2. 衛生福利部疾病管制署
  3. 刺胳針是一份每周有同行評審的綜合醫學期刊。 它是世界上最古老,最負盛名及知名的綜合醫學期刊之一。
  4. 最近、最大、且最徹底的研究是發表在今年3月「內科醫學年鑑(Annals of Internal Medicine)」上的一篇論文中。哥本哈根Statens Serum Institut的研究人員檢查了1999年至2010年底出生的丹麥兒童的數據,共計超過50萬人。然後,流行病學家和統計學家使用人口登記處將疫苗接種狀態信息與自閉症診斷以及兄弟姐妹自閉症和其他危險因素的歷史聯繫起來。研究結果表明,疫苗不會增加自閉症的風險,為已經達成醫學共識的內容提供新的統計學確定性。研究人員進一步得出結論,疫苗接種不太可能引發易感人群的發育障礙,並且與免疫接種後出現的病例聚集無關。
  5. 第一次發生在2015年,因一位帶菌小孩到迪斯尼樂園遊玩,引發了來自幾個州的146人生病。第二次發生於2018年,美國有將近400個案例,一直到現在還在燃燒:2018年美國有將近400個案例,2019年3月尚未結束前,美國13個州已經有至少244人患麻疹病的報告!
  6. 2005年,韋克菲爾德在倫敦高等法院起訴迪爾誹謗,但兩年後他自動取回這一控訴。
  7. 請參考「統計的魔術」(科學月刊,2018 年 9 月)、「日常生活中的邏輯」、「日常生活中的障眼法」等;今年3月5日,一名瞞過父母偷偷去接種的高中生在美國國會作證說:「當我接近高中並開始批判性地為自己思考時,我覺得接種疫苗的好處遠遠超過可能令人擔心的(副作用)。」

 參考資料

賴昭正:「我愛科學」,華騰文化有限公司2017年12月出版。該書收集筆者自1970年元月至2017年8月在科學月刊及少數其它雜誌所發表之文章編輯而成。本文章所涉及到之〈人體太複雜了〉、〈統計的魔術〉、〈從陳震遠事件看學術界〉均在裡面。

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賴昭正_96
28 篇文章 ・ 25 位粉絲
成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。


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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

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