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三地的狡兔如何各自在與病毒的戰爭中活下來?抵抗力的平行演化

寒波_96
・2019/02/26 ・2933字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 595 ・九年級

傳染病,是影響生物演化最強大的力量之一。你們想想,古時候常常有人帶著老婆,出了城,吃著火鍋還唱著歌,突然被不知道哪來的瘟疫感染,然後他就死掉了。

戰勝病毒的兔子

生物要是無法應付時常突如其來的傳染病,下場只有滅絕。

澳洲的兔子,是個撐過傳染病考驗的知名案例,牠們歷經致命病毒感染,全族差點死光光以後,少數存活下來的個體又再度壯大。

歐洲中世紀的兔子繪畫。圖/取自 medievalists

澳洲兔子是人為引進的外來種。公元 1859 年,英國人將原產歐洲的穴兔(Oryctolagus cuniculus)引進澳洲,不料逃逸的兔子非常適應澳洲的環境,不久後就發展為龐大的族群,造成生態浩劫。澳洲後來試了很多方法滅兔,1950 年的時候,澳洲以毒攻兔,對兔子施放黏液瘤病毒(myxoma virus)。

黏液瘤病毒本來感染對象是美洲的棉尾兔(cottontail rabbit),雖不會殺死宿主棉尾兔,但穴兔被感染卻會致死,因此科學家將它作為對付兔子的生物武器。

一開始使用時威力非常強大、效果顯著,造成澳洲穴兔族群大量死亡。而在地球遙遠的另一邊,法國 1952 年時也在當地使用病毒,接著 1953 年病毒傳入英國,前幾年都能殺死大批兔子。

兔子的歷史傳播,從法國到英格蘭再到澳洲。圖/取自 ref 1

然而就像許多「生物防治」的案例,三個地方的兔子在幾年以後,數量都有復甦的情況。現在回顧,病毒對兔子的傷殺力之所以不如以往,是由於兔子演化出對病毒的抵抗力;另一方面,感染兔子的病毒也變弱了,不再那麼容易殺死宿主,增加自己的繁衍機率。

面臨如此的滅團危機,兔子是如何演化出抵抗病毒的能力?

最近發表的論文,從澳洲、法國、英國取得許多陳年兔子樣本,比較被病毒感染以前與之後,兔子族群的遺傳差異,結果發現不少 DNA 變化是共通的,展示出演化的重複性![1]

爬梳兔子的歷史

和珍稀物種的標本相比,沒有太多人會特地收藏死掉的兔子,所幸研究團隊還是從各處搜集到一些,介於 1856 到 1956 年間的樣本。由法國獲得古兔 29 隻,現代兔 26 隻;英國取得古兔 29 隻(包括一件達爾文私藏的標本),現代兔 25 隻;澳洲則搜集到古兔 17 隻,現代兔 26 隻。總數還算豐富。[2]

兔子的遺骸。圖/取自 Trustees of the Natural History Museum

研究團隊沒有定序整個基因組,而是只鎖定外顯子(exon),也就是基因組上會轉錄為蛋白質的位置,合稱作「exome」,一共 19293 個基因,另外還有粒線體,以及 3 段免疫基因 MHC 的周圍。定序區域占整個基因組比例是 1.17%。

三地兔子的親戚關係,符合歷史記錄的預期。穴兔原產於西南歐,主要是法國、西班牙一帶,13 世紀引進英格蘭,1859 年之後又從英國被帶到澳洲。在老家法國,兔子的遺傳多樣性最高;源於英國的澳洲族群,兩者彼此關係又比法國更加接近,符合傳播歷史。

三地兔子族群的 PCA,法國族群遺傳多樣性最高,澳洲與英國族群彼此比較接近。圖/取自 ref 1

三地兔子面對一樣病毒,抵抗力平行演化

基因組上同一個位置,有 ATCG 不同的可能性,稱作 SNP(全名 single nucleotide polymorphism,中文翻譯是單核苷酸多態性);舉例來說,假如碰見病毒以前的兔子族群,某位置是 C 的比例很高,被病毒摧殘以後 T 的比例卻明顯變高,此一改變就有機會關乎傳染病適應。

三處兔子族群中,一共有 193 個 SNP 可能與疾病適應有關,其中有些變異只在單一地區偵測到,值得注意的是,也有 94 個,將近一半 SNP 同時在兩地以上出現。它們絕大部分應該不是遇見病毒以後才誕生的新突變,而是原本就存在祖先族群中的遺傳多樣性(standing genetic variation),因為在病毒感染以前的族群,就能見到這些遺傳變異,以較低比例存在。

兔子是 13 世紀先從法國傳到英國,後來再引進澳洲。論文推論,三地兔子在 1950 年代獨立面對病毒挑戰時,有助於適應的遺傳變異,大概早在 800 年前已經存在歐洲的族群;這些遺傳潛力後來也被帶到英國,以及澳洲,等到同源的兔子們,在各地面臨相同的病毒威脅,類似的遺傳優勢各自迅速地脫穎而出,算是平行演化(parallel evolution)的結果。

用兩種分析方法,分別找到可能與適應病毒有關的基因們。圖/取自 ref 1

眾多基因一起對抗多種病毒

不過探討兔子與傳染病的關係,光是考慮黏液瘤病毒仍有缺漏。

黏液瘤病毒肆虐後約 30 年,1986 年時,又有另一種致命疾病「兔病毒性出血症(rabbits haemorrhagic disease)」在歐陸流行,後來也傳往英國與澳洲。

為了研究兔病毒性出血症的影響,研究團隊搜集了 1985 到 1996 年,感染之前與之後的樣本。比較發現,似乎有 4 個免疫相關基因,和這一波疾病適應較為有關:CD96、FCRL3、IFN-α21A、MHC Class I

有些與傳染病適應有關的基因,蛋白質序列有些改變。對於蛋白質產物或基因表現,差別明顯的一些基因:IFN-α21A、CD200-R、FCRL3、CD96、MFSD1,論文也用體外培養的細胞實際測試,發現這些遺傳差異,確實會影響病毒的感染能力,只是具體有什麼效果不太清楚。另外,病毒要靠宿主細胞製造的蛋白質才能複製繁衍,VPS4PSMG3 基因大概是藉由破壞病毒的繁衍能力,達到防禦的成效。

圖/取自 GK Hart/Vikki Hart/The Image Bank/Getty Images

維持遺傳多樣性,保持面對危機的彈性

現在澳洲、英國、法國的兔子,都是經歷兩次極端考驗後,存活下來的勝利組。根據遺傳分析,牠們戰勝病毒的方式並不一定,沒有演化出一個抵抗病毒的絕對無敵基因,而比較像是許多基因一起作用,達到加成效果。未來要研究傳染病與宿主,不論是保護宿主免於疾病威脅,或是用傳染病進行生物防治,這些訊息都值得參考。

這回研究也發現,有助於兔子對抗病毒感染的遺傳因子,大部分源自於祖傳的遺傳多樣性。它們原本也許只是族群中,不太影響生存的遺傳變異,但是病毒來襲時卻成為生存關鍵,而且獨立拯救了三地的兔子們。此一觀察的啓發是,讓生物族群的遺傳多樣性不要太單調,保持一定彈性,面對不同的危機,有助於長期的生存。

延伸閱讀

參考文獻

  1. Alves, J. M., Carneiro, M., Cheng, J. Y., de Matos, A. L., Rahman, M. M., Loog, L., … & Strive, T. (2019). Parallel adaptation of rabbit populations to myxoma virus. Science, eaau7285.
  2. Darwin’s rabbit helps to explain the fightback against myxomatosis

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
153 篇文章 ・ 374 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。


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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

更多內容,請見「科技魅癮」:https://charmingscitech.pse.is/3q66cw

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科技魅癮_96
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《科技魅癮》的前身為1973年初登場的《科學發展》月刊,每期都精選1個國際關注的科技議題,邀請1位國內資深學者擔任客座編輯,並訪談多位來自相關領域的科研菁英,探討該領域在臺灣及全球的研發現況及未來發展,盼可藉此增進國內研發能量。 擋不住的魅力,戒不了的讀癮,盡在《科技魅癮》