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癌症化療研發的先驅者:李敏求──《科學月刊》

科學月刊_96
・2018/10/02 ・3031字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 576 ・九年級
  • 戴至平/現任職於美國國家癌症研究院,從事癌症動物模型建構。

癌症治療,在漫漫長夜中演進,至今已將近 2 個世紀。從一開始的手術切除、放射治療和化學療法等,直到近 20 年的標靶療法與免疫療法,終於露出曙光。與感染疾病相比,癌症療法的發展相當緩慢。一方面是因為癌症十分複雜,另一方面則是癌症易於演化、擴散與產生抗藥性所致。雖然癌症療法日新月異,機制也各有不同,但基本原理是一樣的:

除去癌細胞的速率必須超過癌細胞生長回復的速率,並壓制其至某個界限以下。

如此一來,連續治療的毒性可能過高,必須採用間歇治療,同時在過程中還需監控癌細胞數量,以免復發。這個原理看似簡單,但早期的研究者認為只要除去腫瘤即可,並沒有「殘留疾病(residual disease)」與「復發 (recurrence)」的觀念,以至於治療只有暫時作用,甚至完全無效。

圖/wikipedia

發現此原理的醫學界先驅,幾乎可謂是現代癌症療法的發明人。而他是誰呢?

他叫李敏求(Min Chu Li),人類歷史上第一個治癒腫瘤(solid tumor)的醫師。事實上,他是腫瘤化療的「真正」發明人。在他之前,惡性腫瘤是無藥可救的。這樣的先驅,大多數人卻不聞其名,為什麼呢?

我來說說他的故事。

起源自黑暗的化學治療

氨甲蝶呤(methotrexate)。圖/wikimedia

人們對化療有不好的印象是正常的,因為化療的發現不是來自於光明的醫學研究,而是極為黑暗的殺人工具──化學武器。一次大戰時,有艘載運芥子氣(最早的化武)的貨輪停靠義大利港口,卻意外洩漏,造成慘重死傷,病理檢驗發現死者體內的骨髓細胞全部死光。

當時白血病是絕症,因此便有人想到,白血病是生長不受控制的骨髓細胞,而芥子氣專滅骨髓細胞,也許可用於治療白血病?不過芥子氣太毒,於是化學家將之改造,成為芥氣類烷化劑(alkylating agents),其中一種化合物──環磷醯胺(cyclophosphamide)一直到現在仍在使用,並從那時候興起篩選化療藥物的熱潮。不久後,哈佛大學(Harvard University)的法柏(Sidney Farbe)醫師利用毒性較低的葉酸拮抗劑──氨甲蝶呤(methotrexate)治癒白血病童,因而聲名大噪。

但治癒的終究是少數,且因有劇烈副作用,多數專家仍不喜歡化療,更不用說一般人聽了就害怕。因此惡性腫瘤的治療,開刀還是優先選擇,但患者時有復發的現象。面對復發,醫師通常怪罪當初切除的「不夠乾淨」,以致切除範圍越來越大,病患聞之色變。

史上第一次以化療「治癒」惡性腫瘤

史隆.凱特林癌症中心今景。圖/wikipedia

1944 年,李敏求從瀋陽盛京醫科大學畢業之後,前往美國繼續深造。大概因國共內戰的慘烈,他沒有返鄉,而留在美國擔任住院醫師。1953 年,他前往紐約知名的史隆.凱特林癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)進行早期的化療研究,也使用氨甲蝶呤治療子宮毛膜癌(choriocarcinoma),腫瘤卻似乎沒有反應。

不過,他發現開始治療後,病患尿液中的人類絨毛膜促性腺激素(hCG)持續下降。他認為 hCG 是由腫瘤分泌的,因此當化療殺死癌細胞後,激素明顯降低。治療其實是有效的,只是因除掉的癌細胞不夠多,腫瘤又長回來,化療的結果才看似無效。李敏求不但構想出化療的正確方式,而且發現癌症治療史上第一個腫瘤標記(tumor marker),成為後來所有「癌症指數」的濫觴。

顯微鏡下的絨毛膜癌成像。圖/wikipedia

1955年,李敏求帶著滿腦子的構想,加入國立癌症研究院(National Cancer Institute, NCI)內分泌科主任赫茲(Roy Hertz)的團隊,擔任助理產科醫師,繼續研究以化療治療絨毛膜癌的方法。某天,一名海軍牙科技術員的妻子被緊急送往國家衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)的臨床研究中心。絨毛膜癌已擴散到她的肺部,像葡萄般一顆顆聚集,造成肺部破裂,血液滲滿胸腔。醫生們手忙腳亂地從她的肺部抽出血液,暫且穩定住病情。但哪怕是最樂觀的醫生,都認為她熬不了幾天。

與藥理學專家進行一番討論後,李敏求決定放手一搏,以氨甲喋呤治療。腫瘤迅速消退,她的狀況也穩定下來。 治療持續幾週後,患者狀況明顯改善。幾個月後,李敏求與赫茲驚訝地發現,X光片上已看不到腫瘤的蹤跡。他們重新檢查一次,確認這項結果。這是史上第一次以化療「治癒」轉移的惡性腫瘤。

赫茲的團隊很快地完成論文,投稿也迅速被接受。這是劃時代的成就,編輯迫不及待將其刊登。但李敏求發現許多病患尿液中的hCG量仍超過標準值甚高。他想,唯一的解釋是腫瘤細胞沒有消除殆盡,雖然肉眼看不見,但它們還躲在組織的角落裡。若殘留的腫瘤未完全清除,不久後便會捲土重來而「復發」。雖然沒有明確地寫進論文,但李敏求實際上發現「殘留疾病」的觀念、癌症復發的機制及第一個腫瘤標記,這也是現代癌症藥物治療的三大基礎。

他認為腫瘤雖然消失,但化療應持續到 hCG 回復標準值才停止,現在稱此方式為預防性輔助化療(adjuvant chemotherapy)。但在1955年,即使是專家也害怕化療的毒性,臨床委員會要求李敏求停止化療。不過他堅持繼續投藥,使委員會大怒,認為他不顧人命而將他開除。走投無路的李敏求回到史隆‧凱特林癌症中心,要求老友收留。

現代化療之父:發展出化療「比例消滅」模型

圖/pxhere

李敏求被迫離開後,那些腫瘤消失後就停止治療的患者全都復發,而在他離開前持續治療、直到 hCG 恢復正常標準的患者,腫瘤再也沒有回來。李敏求的同事弗雷瑞奇(Emil Freireich)寫文章為他翻案,表示他的三大觀念是「癌症治療中非常重要的新原理」。在李敏求試驗成功前,90%的子宮絨毛膜癌患者在 1 年內死亡。如今,任何狀況的子宮絨毛膜癌幾乎無需手術,都可以化療治癒。

回到癌症中心後,李敏求繼續研究化療。1960 年,他證明轉移性睾丸癌可以透過化療來治療。1970 年代,至紐約拿索醫院 (Nassau Hospital)擔任醫學研究主任,後來轉到洛瑪琳達大學醫學院(Loma Linda University School of Medicine)擔任醫學教授。1977年,他發表氟尿嘧啶(fluorouracil, 5-FU)可改善結腸癌患者的生存率,使氟尿嘧啶成為結腸癌化療的標準用藥,直到今天依然如此。

他的研究奠定現代癌症化療方法的基礎。1960年代,阿拉巴馬南方研究所(Southern Institute)的史基柏(Howard E. Skipper)利用小鼠模型試驗李敏求的觀念,發展出化療的「比例消滅(fraction kill)」數學模型,成為醫學教科書上化療的標準觀念。因此,稱李敏求為「現代化療之父」,一點不為過。

1972 年,他與當年 NCI 的 15 位同事一起獲得醫學界的最高榮譽──拉斯卡獎(Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award),表彰他們對開發癌症化療的貢獻,其中包括李敏求被開除時不置一詞的赫茲。如今,在 NIH 臨床中心的走廊,還能看到他們兩人的照片掛在相鄰的位置。李敏求比任何人有資格成為第一位獲諾貝爾生醫獎的華人,但他連中研院院士、中科院院士也沒選上過。不,是連提名都沒有,今天的醫學生更是沒聽過他的名字。

1980 年初,李敏求因心臟病併發腦血栓逝世,享壽 61 歲。

 

 

〈本文選自《科學月刊》2018年9月號〉

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如何幫畜牧業減排溫室氣體?——教會小奶牛上廁所,可有效降低「一氧化二氮」排放!

阿咏_96
・2021/10/17 ・2612字 ・閱讀時間約 5 分鐘

近年來,大眾對於「氣候變遷」這個詞越來越不陌生,國際間也會簽訂不同協議與政策,來減緩溫室氣體的排放,講到這邊,我們通常會想到化石燃料的使用,但較少被人們注意到的是,畜牧業也是排放甲烷、二氧化碳、一氧化二氮等溫室氣體的大宗,甚至會造成水污染及空氣污染。

最近由心理學家團隊發表的研究,提出一種可能的解決方案,以減少畜牧業對環境的影響,也就是——「教小奶牛上廁所」!

看到這邊一定頭上冒出好幾個問號,為什麼畜牧業會對氣候變遷造成影響?是哪方面的影響?為什麼教奶牛尿尿可能可以減緩對環境的衝擊呢?要怎麼教?

圖/Pixabay

畜牧業和氣候變遷到底有什麼關係?

首先,根據聯合國糧食與農業組織 (FAO) 的報告,全球畜牧業每年約排放 7.1 兆噸的二氧化碳,大約是人為排放溫室氣體的 14.5%,其中,牛是排放量最大的物種,佔畜牧業排放量的 65 %,而大約來自於腸道發酵、糞便儲存與加工、飼料生產過程、其他能源使用等活動,FAO 也提出了目前評估可實行的減緩方案,其中一項便是提高奶牛的飼料開發以及飼養技術,來減少消化過程中和分解糞便時產生的甲烷 (CH4) 與一氧化二氮 (N2O) 。

而這篇研究的主角之一就是一氧化二氮 (N2O) ,雖然它只佔全球溫室氣體總排放量的 5% ,但它把熱留在地球的能力卻將近是二氧化碳的 300 倍!除此之外,每次排放的一氧化二氮 (N2O) 都會停留在大氣中超過一世紀,可以說是一種「長壽」的溫室氣體。從 1990 年起,紐西蘭的一氧化二氮排放量增加了五成,主要是來自乳製品業擴展以及氮肥使用,因此紐西蘭政府制定了一個目標,要在 2050 年之前將一氧化二氮的排放減少到淨零。

但這和牛有什麼關係呢?

紐西蘭的一氧化二氮排放量增加與乳製品業擴展有關。 圖/Pixabay

從「牛尿尿」開始的氮旅程

原因是牛尿液中氮含量很高,而動物尿液中的氮來源主要是尿素  (CH₄N₂O),在紐西蘭和澳洲,通常將牛飼養在戶外,牠們排尿之後,就開始一趟名為「氮循環」的旅程,首先尿素會迅速在土壤裡被水解成銨鹽 (NH4+) ,再經過微生物「亞硝化菌」氧化成亞硝酸根 (No2),接著,另外一群微生物「硝化菌」,將亞硝酸鹽 (No2) 再氧化成硝酸根 (NO3),以上的過程稱為「硝化作用 (Nitrification) 」。

當然,旅程還沒有結束,另一群稱作「脱硝菌」或「脫氮菌」的微生物會將硝酸鹽還原成氮氣 (N2),叫做「去硝化作用」或「脫氮作用」,而一氧化二氮 (N2O) 是反應的中間產物,會直接被釋放到大氣中。

難道把牛飼養在牛舍裡就沒有問題了嗎?

代誌不是憨人想得這麼簡單!當牛尿液中的氮和地板上的糞便混在一起時,會產生另一種空氣污染物——氨 (NH4)。

File:Nitrogen Cycle 2.svg
生態環境中的氮循環系統。細菌在其中扮演了關鍵角色,將氮源轉換為各種化合物,能夠被生物利用。圖/WIKIPEDIA

所以,如果牛的尿液可以被收集處理,裡面所含的氮就可以被轉換,減緩對環境的衝擊,但是要怎麼收集牛的尿液呢?

最直接的方式就是,教小牛到「廁所」裡尿尿。

要怎麼教會小牛尿尿?獎勵和拆解步驟是關鍵

研究團隊利用行為心理學的原理,訓練小牛到特定的地方排尿,這個原理便稱為「操作制約 (Operant Conditioning)」,由美國哈佛大學心理學教授史金納 (B.F. Skinner) 於 1938 年提出,當時有個著名的動物實驗稱為「史金納箱 (Skinner Box)」,將飢餓的小白鼠放在箱子裡,內有電動裝置紀錄動物的正確反應次數和頻率,因飢餓不安而活動的小白鼠,偶然壓到槓桿就會得到少量食物,當以後小白鼠看到槓桿,再去壓桿的頻率就會比以前高。對小白鼠來說,因反應而出現的食物是「強化物」,對壓桿這個「操作性反應」產生了強化作用。

除此之外,他們還運用訓練小孩上廁所,一種叫做「反向鏈接技術 (Backward Chaining Technique) 」的方式,將目標拆解成小步驟,從最後一步開始訓練到第一步。

首先,小牛被限制在圍欄設置成的廁所區域裡,當小牛排尿後再給予牠們喜歡的食物進行強化。然後,把小牛帶到圍欄外的一條走廊上,並再次強化進去廁所裡尿尿的行為,如果小牛在走廊上就排尿,便會用讓牠稍微不開心的噴水阻止牠。

經過幾次強化訓練,他們訓練的八頭小牛中,有七隻學會了在廁所尿尿,而且學習的速度和人類小孩差不多快!牠們大約只受了 15 天的訓練,大部分的小牛在 20 至 25 次排尿後學會了整套,比三到四歲的人類小孩還快。

小奶牛在廁所尿尿的影片。資料來源/參考資料 1

由此,研究團隊得到了兩個結論,第一是牛能夠學會注意自己的排尿反射,在準備尿尿時會移動到廁所裡;第二,在可以得到獎勵的情況下,牠們學會先憋尿,除非到了正確的地方。

牛牛學會了,然後呢?

在知道可以訓練牛牛到廁所排尿後,下一步要怎麼做才能夠離減排溫室氣體的目標越來越近呢?

作者認為希望未來可以優化廁所裝置,自動檢測排尿以及給予獎勵,就像是放大版的史金納箱一樣。除技術層面外,像是紐西蘭、澳洲等地的畜牧業,大多將牛飼養在開放的圍場,應該要把廁所設在哪裡,或者牛願意走多遠過來上廁所,都是需要進一步了解的問題,也才能夠將這項技術真正運用在不同國家的畜牧業,實際做到減緩畜牧業對氣候變遷的影響。

參考資料

  1. Dirksen, N., Langbein, J., Schrader, L., Puppe, B., Elliffe, D., Siebert, K., … & Matthews, L. (2021). Learned control of urinary reflexes in cattle to help reduce greenhouse gas emissions. Current Biology, 31(17), R1033-R1034.
  2. Gerber, P. J., Steinfeld, H., Henderson, B., Mottet, A., Opio, C., Dijkman, J., … & Tempio, G. (2013). Tackling climate change through livestock: a global assessment of emissions and mitigation opportunities. Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO).
  3. 張春興(民80)。教育心理學:三化取向的理論與實踐。台灣東華書局。
  4. Backward Chaining Technique
  5. 全國法規資料庫:空氣污染防治法施行細則
  6. The science of nitrous oxide

阿咏_96
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