癌症化療研發的先驅者：李敏求──《科學月刊》

• 戴至平／現任職於美國國家癌症研究院，從事癌症動物模型建構。

癌症治療，在漫漫長夜中演進，至今已將近 2 個世紀。從一開始的手術切除、放射治療和化學療法等，直到近 20 年的標靶療法與免疫療法，終於露出曙光。與感染疾病相比，癌症療法的發展相當緩慢。一方面是因為癌症十分複雜，另一方面則是癌症易於演化、擴散與產生抗藥性所致。雖然癌症療法日新月異，機制也各有不同，但基本原理是一樣的：

除去癌細胞的速率必須超過癌細胞生長回復的速率，並壓制其至某個界限以下。

如此一來，連續治療的毒性可能過高，必須採用間歇治療，同時在過程中還需監控癌細胞數量，以免復發。這個原理看似簡單，但早期的研究者認為只要除去腫瘤即可，並沒有「殘留疾病（residual disease）」與「復發 （recurrence）」的觀念，以至於治療只有暫時作用，甚至完全無效。

圖／wikipedia

發現此原理的醫學界先驅，幾乎可謂是現代癌症療法的發明人。而他是誰呢？

他叫李敏求（Min Chu Li），人類歷史上第一個治癒腫瘤（solid tumor）的醫師。事實上，他是腫瘤化療的「真正」發明人。在他之前，惡性腫瘤是無藥可救的。這樣的先驅，大多數人卻不聞其名，為什麼呢？

我來說說他的故事。

起源自黑暗的化學治療

氨甲蝶呤（methotrexate）。圖／wikimedia

人們對化療有不好的印象是正常的，因為化療的發現不是來自於光明的醫學研究，而是極為黑暗的殺人工具──化學武器。一次大戰時，有艘載運芥子氣（最早的化武）的貨輪停靠義大利港口，卻意外洩漏，造成慘重死傷，病理檢驗發現死者體內的骨髓細胞全部死光。

當時白血病是絕症，因此便有人想到，白血病是生長不受控制的骨髓細胞，而芥子氣專滅骨髓細胞，也許可用於治療白血病？不過芥子氣太毒，於是化學家將之改造，成為芥氣類烷化劑（alkylating agents），其中一種化合物──環磷醯胺（cyclophosphamide）一直到現在仍在使用，並從那時候興起篩選化療藥物的熱潮。不久後，哈佛大學（Harvard University）的法柏（Sidney Farbe）醫師利用毒性較低的葉酸拮抗劑──氨甲蝶呤（methotrexate）治癒白血病童，因而聲名大噪。

但治癒的終究是少數，且因有劇烈副作用，多數專家仍不喜歡化療，更不用說一般人聽了就害怕。因此惡性腫瘤的治療，開刀還是優先選擇，但患者時有復發的現象。面對復發，醫師通常怪罪當初切除的「不夠乾淨」，以致切除範圍越來越大，病患聞之色變。

史上第一次以化療「治癒」惡性腫瘤

史隆．凱特林癌症中心今景。圖／wikipedia

1944 年，李敏求從瀋陽盛京醫科大學畢業之後，前往美國繼續深造。大概因國共內戰的慘烈，他沒有返鄉，而留在美國擔任住院醫師。1953 年，他前往紐約知名的史隆．凱特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）進行早期的化療研究，也使用氨甲蝶呤治療子宮毛膜癌（choriocarcinoma），腫瘤卻似乎沒有反應。

不過，他發現開始治療後，病患尿液中的人類絨毛膜促性腺激素（hCG）持續下降。他認為 hCG 是由腫瘤分泌的，因此當化療殺死癌細胞後，激素明顯降低。治療其實是有效的，只是因除掉的癌細胞不夠多，腫瘤又長回來，化療的結果才看似無效。李敏求不但構想出化療的正確方式，而且發現癌症治療史上第一個腫瘤標記（tumor marker），成為後來所有「癌症指數」的濫觴。

顯微鏡下的絨毛膜癌成像。圖／wikipedia

1955年，李敏求帶著滿腦子的構想，加入國立癌症研究院（National Cancer Institute, NCI）內分泌科主任赫茲（Roy Hertz）的團隊，擔任助理產科醫師，繼續研究以化療治療絨毛膜癌的方法。某天，一名海軍牙科技術員的妻子被緊急送往國家衛生研究院（National Institutes of Health, NIH）的臨床研究中心。絨毛膜癌已擴散到她的肺部，像葡萄般一顆顆聚集，造成肺部破裂，血液滲滿胸腔。醫生們手忙腳亂地從她的肺部抽出血液，暫且穩定住病情。但哪怕是最樂觀的醫生，都認為她熬不了幾天。

與藥理學專家進行一番討論後，李敏求決定放手一搏，以氨甲喋呤治療。腫瘤迅速消退，她的狀況也穩定下來。 治療持續幾週後，患者狀況明顯改善。幾個月後，李敏求與赫茲驚訝地發現，X光片上已看不到腫瘤的蹤跡。他們重新檢查一次，確認這項結果。這是史上第一次以化療「治癒」轉移的惡性腫瘤。

赫茲的團隊很快地完成論文，投稿也迅速被接受。這是劃時代的成就，編輯迫不及待將其刊登。但李敏求發現許多病患尿液中的hCG量仍超過標準值甚高。他想，唯一的解釋是腫瘤細胞沒有消除殆盡，雖然肉眼看不見，但它們還躲在組織的角落裡。若殘留的腫瘤未完全清除，不久後便會捲土重來而「復發」。雖然沒有明確地寫進論文，但李敏求實際上發現「殘留疾病」的觀念、癌症復發的機制及第一個腫瘤標記，這也是現代癌症藥物治療的三大基礎。

他認為腫瘤雖然消失，但化療應持續到 hCG 回復標準值才停止，現在稱此方式為預防性輔助化療（adjuvant chemotherapy）。但在1955年，即使是專家也害怕化療的毒性，臨床委員會要求李敏求停止化療。不過他堅持繼續投藥，使委員會大怒，認為他不顧人命而將他開除。走投無路的李敏求回到史隆‧凱特林癌症中心，要求老友收留。

現代化療之父：發展出化療「比例消滅」模型

圖／pxhere

李敏求被迫離開後，那些腫瘤消失後就停止治療的患者全都復發，而在他離開前持續治療、直到 hCG 恢復正常標準的患者，腫瘤再也沒有回來。李敏求的同事弗雷瑞奇（Emil Freireich）寫文章為他翻案，表示他的三大觀念是「癌症治療中非常重要的新原理」。在李敏求試驗成功前，90％的子宮絨毛膜癌患者在 1 年內死亡。如今，任何狀況的子宮絨毛膜癌幾乎無需手術，都可以化療治癒。

回到癌症中心後，李敏求繼續研究化療。1960 年，他證明轉移性睾丸癌可以透過化療來治療。1970 年代，至紐約拿索醫院 （Nassau Hospital）擔任醫學研究主任，後來轉到洛瑪琳達大學醫學院（Loma Linda University School of Medicine）擔任醫學教授。1977年，他發表氟尿嘧啶（fluorouracil, 5-FU）可改善結腸癌患者的生存率，使氟尿嘧啶成為結腸癌化療的標準用藥，直到今天依然如此。

他的研究奠定現代癌症化療方法的基礎。1960年代，阿拉巴馬南方研究所（Southern Institute）的史基柏（Howard E. Skipper）利用小鼠模型試驗李敏求的觀念，發展出化療的「比例消滅（fraction kill）」數學模型，成為醫學教科書上化療的標準觀念。因此，稱李敏求為「現代化療之父」，一點不為過。

1972 年，他與當年 NCI 的 15 位同事一起獲得醫學界的最高榮譽──拉斯卡獎（Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award），表彰他們對開發癌症化療的貢獻，其中包括李敏求被開除時不置一詞的赫茲。如今，在 NIH 臨床中心的走廊，還能看到他們兩人的照片掛在相鄰的位置。李敏求比任何人有資格成為第一位獲諾貝爾生醫獎的華人，但他連中研院院士、中科院院士也沒選上過。不，是連提名都沒有，今天的醫學生更是沒聽過他的名字。

1980 年初，李敏求因心臟病併發腦血栓逝世，享壽 61 歲。

〈本文選自《科學月刊》2018年9月號〉

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